Percubaan rawatan Alzheimer: lebih banyak pelaburan diperlukan

Dua analisis baharu ujian klinikal menunjukkan keperluan untuk meningkatkan pelaburan dalam rawatan penyakit Alzheimer.

Pada Mesyuarat Saintifik Persatuan Geriatrik Amerika (AGS) 2024, penyelidik menilai ujian klinikal penyakit Alzheimer yang dibiayai oleh Institut Penuaan Kebangsaan (NIA) dalam tempoh 20 tahun. Analisis lain, yang diterbitkan dalam jurnal Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, memberikan gambaran menyeluruh tentang ujian aktif dalam pembangunan ubat Alzheimer.

Ujian Klinikal NIA Alzheimer

Walaupun $3.5 bilion dibelanjakan setiap tahun untuk penyelidikan Alzheimer yang ditaja oleh persekutuan di Amerika Syarikat, hanya dua ubat pengubahsuai penyakit telah mencapai pasaran: leqembi dan aducanumab (Aduhelm, kini ditarik balik), Kavya Shah, calon MPhil di Universiti Cambridge di England, memberitahu mesyuarat AGS.

Shah membentangkan hasil semakan penyelidikan Alzheimer yang dibiayai NIA di ClinicalTrials.gov sepanjang dua dekad yang lalu. Dalam tempoh itu, 21st Century Cures Act of 2016 memperluaskan pembiayaan NIA, yang meningkatkan penyelidikan akademik ke dalam rawatan bukan dadah dan seterusnya meningkatkan bilangan ujian dadah baharu.

"Kami menjalankan kajian ini untuk mengetahui lebih lanjut tentang ujian klinikal yang dibiayai oleh NIA, sumber utama pembiayaan untuk penyelidikan penyakit Alzheimer di AS, dengan matlamat untuk mendapatkan pandangan tentang bagaimana pembiayaan persekutuan boleh diperuntukkan dengan lebih berkesan untuk mempercepatkan penemuan rawatan berkesan untuk penyakit Alzheimer," katanya.

Shah dan rakan sekerja mengenal pasti 292 percubaan intervensi yang disokong oleh NIA dari 2002 hingga 2023. Kebanyakan intervensi tingkah laku (41.8%) atau dadah (31.5%) dipelajari.

Antara ujian dadah yang ditaja NIA, sasaran yang paling biasa ialah amiloid (34.8%), neurotransmiter selain daripada asetilkolin (16.3%), dan sistem kolinergik (8.7%). Kira-kira satu pertiga (37%) daripada sebatian ubat yang diuji adalah baharu.

"Kurang daripada satu pertiga daripada ujian Alzheimer NIA sepanjang dua dekad yang lalu adalah kajian farmakologi, dan kebanyakannya juga merupakan ujian awal," kata Shah.

"Walaupun pembiayaan NIA telah meningkat melalui inisiatif persekutuan seperti 21st Century Cures Act, kami tidak melihat peningkatan yang sepadan dalam bilangan ujian NIA yang menyiasat sebatian ubat baharu untuk penyakit Alzheimer," tambahnya. "Melangkah ke hadapan, adalah penting untuk menilai strategi pelaburan NIA supaya ia dapat memacu penemuan rawatan yang selamat dan berkesan untuk penyakit Alzheimer dengan lebih berkesan."

Portfolio Ubat Penyakit Alzheimer

Kajian tahunan melaporkan penurunan dalam bilangan percubaan, ubat-ubatan dan entiti kimia baharu dalam portfolio terapeutik penyakit Alzheimer pada 2024, tetapi bilangan ejen yang digunakan semula yang serupa.

Dalam kajian penilaian mereka yang diterbitkan dalam jurnal Alzheimer's and Dementia: Translational Research and Clinical Interventions, Jeffrey Cummings, MD, ScD, dari University of Nevada, Las Vegas, dan pengarang bersama melaporkan bahawa pada tahun 2024, terdapat 164 percubaan aktif dan 127 rawatan unik dalam saluran paip rawatan, penurunan kira-kira 2023 berbanding dengan 2023.

Pada 2024, saluran paip itu mengandungi 88 entiti kimia baharu, penurunan 13% daripada tahun sebelumnya, lapor penyelidik. Secara keseluruhan, 39 rawatan dalam saluran paip 2024 adalah ejen yang digunakan semula yang diluluskan untuk penyakit lain, sama seperti 2023.

Cummings mengaitkan penurunan itu disebabkan kekurangan pembiayaan persekutuan dan kemerosotan dalam pelaburan swasta daripada industri biofarmaseutikal. “Ringkasnya, kami memerlukan lebih banyak pelaburan daripada syarikat kerajaan dan farmaseutikal untuk memerangi trend ujian klinikal yang merosot ini,” katanya.

Para penyelidik memperoleh data mengenai kajian yang didaftarkan di ClinicalTrials.gov melalui Portfolio Penyelidikan Alzheimer dan Demensia Berkaitan Antarabangsa (IADRP) dan sistem kategorinya, Common Alzheimer's and Related Dementias Research Ontology (CADRO).

Pada tahun 2024, sasaran amiloid dan tau mewakili 24% daripada semua ejen terapeutik dalam portfolio—16% untuk amiloid dan 8% untuk tau. Secara keseluruhan, 19% ejen dalam portfolio menyasarkan neuroinflammation.

Terapi gabungan, termasuk gabungan farmakodinamik, gabungan farmakokinetik, dan kombinasi yang bertujuan untuk meningkatkan penembusan penghalang darah-otak, terdapat dalam portfolio 2024, kata para penyelidik.

"Terdapat sejumlah besar ubat dalam portfolio yang mempunyai kesan yang sangat berbeza pada otak, " kata Cummings.

"Adalah selamat untuk mengandaikan bahawa kita akan melihat terapi biologi yang lebih kompleks yang memerlukan pentadbiran intravena dan pemantauan berhati-hati untuk kesan sampingan, sama seperti terapi kanser," tambahnya.

Pada tahun 2024, terdapat 48 kajian yang menilai 32 ubat dalam ujian Fasa III untuk penyakit Alzheimer. Daripada jumlah ini, 37% adalah agen pengubah penyakit molekul kecil, 28% adalah biologi pengubahsuai penyakit, 22% adalah agen neuropsikiatri, dan 12% adalah penambah kognitif.

Daripada rawatan dalam ujian fasa III, 34% menyasarkan sistem neurotransmitter, 22% menyasarkan proses berkaitan amiloid, dan 12% menilai keplastikan sinaptik atau perlindungan saraf. Kajian mengenai sasaran metabolik dan bioenergetik, keradangan, atau proteostasis masing-masing menyumbang 6% daripada ujian. Lebih sedikit kajian fasa III menangani tau, neurogenesis, faktor pertumbuhan dan hormon, atau proses berkaitan irama sirkadian.

Portfolio 2024 juga termasuk 90 kajian Fasa II yang menilai 81 ubat dan 26 kajian Fasa I menguji 25 ejen.

"Lapan ubat yang melaporkan data fasa II tahun ini adalah semua ubat anti-radang, dan biomarker yang termasuk dalam kajian akan membolehkan kami mengkaji secara terperinci kepentingan aspek keradangan individu, " kata Cummings.

Ia mengambil masa sedekad untuk memajukan ubat eksperimen dari fasa I ke fasa II, dan hampir dua tahun lagi untuk semakan FDA, kata Cummings. "Kami tahu bahawa kebanyakan ubat gagal, tetapi tidak semuanya," katanya, sambil menambah bahawa walaupun ubat yang gagal ujian klinikal "boleh memberitahu kami banyak."