Reseptor Rasa Pahit (TAS2R): Sasaran Baharu untuk Merawat Asma, Kelahiran Pramatang dan Kanser

Reseptor rasa pahit bukan sahaja mengenai lidah dan "uh, tidak sedap." Ternyata penderia ini (keluarga TAS2R) terletak di seluruh badan - dari usus dan saluran pernafasan ke otot licin saluran darah - dan mengambil bahagian dalam pengawalan tindak balas imun, metabolisme, dan juga pembahagian sel. Itulah sebabnya hari ini mereka dianggap serius sebagai sasaran baru untuk rawatan penyakit neurodegeneratif, asma, onkologi, dan banyak lagi. Ini adalah kesimpulan ulasan besar dalam jurnal Theranostics.

Mengapa ini penting?

"Penderia bahaya" molekul yang sama tertanam dalam organ penghalang utama. Ini bermakna ia boleh dimanipulasi secara farmakologi - kedua-duanya oleh agonis TAS2R langsung dan oleh pembawa ubat "pintar" yang menyasarkan reseptor ini. Pendekatan ini secara serentak membuka strategi anti-radang, bronkodilator, tokolitik dan antitumor baharu – dengan peluang untuk disasarkan dan dengan ketoksikan sistemik yang rendah.

Apakah reseptor ini dan di mana untuk mencarinya?

TAS2R ialah reseptor kelas GPCR (tujuh heliks transmembran); kira-kira 25 gen keluarga ini telah diterangkan pada manusia. Sebahagian daripada mereka adalah "poligami" dan mengenali berpuluh-puluh molekul pahit, yang lain sangat selektif. Dan, yang paling penting, mereka dinyatakan jauh di luar selera: dalam epitelium usus, saluran pernafasan, gusi, dll.

Membran mukus mengandungi sel kemosensitif khas (SCC) dan "sel tuft" yang membawa protein isyarat rasa: mereka mengenali alergen dan mikrob, mencetuskan tindak balas imun semula jadi, dan membantu mengawal mikrobiom dan tindak balas imun jenis II dalam usus. Secara ringkas, ini adalah penderia "kotoran dan ancaman" yang tertanam dalam halangan badan.

Apa yang sudah diketahui?

• Di saluran pernafasan, pengaktifan TAS2R pada otot licin menghasilkan isyarat Ca²⁺ yang cepat, pembukaan saluran K⁺ dan kelonggaran bronkial, dan pada epitelium bersilia, peningkatan pelepasan ciliary dan kesan antimikrob.
• Dalam mukosa usus dan pernafasan, sel tuft/sel chemosensory yang menggunakan isyarat rasa mencetuskan tindak balas imun semula jadi dan mengawal interaksi dengan mikrobiota.
• Dalam otot licin rahim, pengaktifan TAS2R individu menyekat kemasukan Ca²⁺ dan menghalang pengecutan.
• Dalam beberapa tumor, ekspresi tinggi TAS2R tertentu dikaitkan dengan kemandirian yang lebih baik, dan rangsangannya dalam model sel/haiwan mencetuskan apoptosis dan mengurangkan penghijrahan, pencerobohan, stemness (ciri CSC) dan rintangan dadah.
• Polimorfisme (cth, TAS2R38) dikaitkan dengan kebolehubahan dalam imuniti semula jadi saluran pernafasan atas dan mudah terdedah kepada jangkitan, membayangkan pemperibadian.

Apa yang masih tidak jelas?

Gambar itu masih berpecah-belah: subtipe TAS2R yang berbeza, tisu dan model yang berbeza menunjukkan kesan heterogen. Apa yang diperlukan ialah semakan yang:

1. akan menghubungkan mekanisme (latar isyarat biasa, cross-talk dengan MAPK/ERK, Akt, laluan apoptosis mitokondria, NO/cGMP),
2. bandingkan fungsi khusus tisu (bronkospasme, tokolisis, imunomodulasi, kesan penghalang),
3. akan menyatukan di satu tempat kawasan terapeutik praklinikal (asma/COPD, kelahiran pramatang, onkologi, neurodegenerasi) dan teknologi penghantaran yang disasarkan (penyasaran nano subjenis TAS2R).

Mengapa klinik memerlukan ini: beberapa arah

Neurodegenerasi. Dalam CNS, keradangan kronik dan tekanan oksidatif mendorong kematian neuron dalam penyakit Alzheimer dan Parkinson. Kajian semula menunjukkan bahawa pengaktifan TAS2R mungkin mengganggu laluan isyarat ini; strategi untuk penghantaran ubat yang disasarkan "melalui" TAS2R juga dipertimbangkan. Ini masih menjadi agenda penyelidikan, tetapi ia mendapat momentum.

Kelahiran pramatang. Garis yang sangat luar biasa: menghidupkan reseptor pahit dalam miometrium (otot rahim) secara mendadak melegakan rahim yang sudah mengecut, menyekat isyarat kalsium - dalam eksperimen pada tikus, kesannya lebih kuat daripada tokolitik semasa. Ideanya adalah untuk mencipta kelas ubat baharu untuk pencegahan kelahiran pramatang, menyasarkan TAS2R.

Onkologi.

• Dalam karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, agonis pahit melalui TAS2R meningkatkan kalsium intraselular, membawa kepada depolarisasi mitokondria, pengaktifan caspase dan apoptosis. Ekspresi TAS2R yang lebih tinggi dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih baik-penanda prognostik yang berpotensi dan sasaran terapeutik.
• Dalam adenokarsinoma pankreas, TAS2R10 "memaniskan pil" kemoterapi: kafein (ligannya) meningkatkan sensitiviti sel kepada gemcitabine dan 5-FU; secara mekanikal, melalui penindasan fosforilasi Akt dan ekspresi pam rintangan dadah ABCG2. Terdapat juga prototaip penghantaran yang disasarkan: liposom yang menyasarkan TAS2R9 dengan lebih tepat terkumpul dalam tumor dan menghalang pertumbuhannya pada tikus.
• Dalam neuroblastoma, overexpression TAS2R8/10 mengurangkan stemness (ciri CSC), penghijrahan dan pencerobohan, dan merendahkan HIF-1α dan sasaran metastatiknya.
• Dalam leukemia myeloid akut, pengaktifan TAS2R menghalang percambahan (penangkapan G0/G1), menghidupkan caspases dan mengurangkan penghijrahan—petunjuk lanjut untuk strategi ubat.
• Dalam kanser payudara, rangsangan TAS2R4/14 menekan penghijrahan dan percambahan melalui lata protein MAPK/ERK dan G, calon sasaran ketoksikan rendah.

Mengapa ini menjanjikan?

Ideanya mudah: memandangkan TAS2R "tahu cara" mengawal keradangan, metabolisme, nada otot licin dan program survival sel, ia boleh dikawal oleh ligan pahit atau pembawa ubat yang menyasarkan subjenis reseptor tertentu. Ini membuka jalan kepada strategi anti-radang/bronkodilator, strategi antitumor dan penghantaran yang disasarkan.

Keyakinan yang berhati-hati

Kebanyakan data adalah daripada model selular dan praklinikal; ujian klinikal masih sedikit dan jauh antara. Tetapi keluasan "lokasi" dan fungsi TAS2R menjadikannya contoh yang jarang berlaku bagi sistem deria yang boleh menjadi alat farmakologi yang lengkap, daripada obstetrik kepada onkologi. Ia berbaloi untuk diperhatikan.