Sasaran telah ditemui untuk meneutralkan protein toksik dalam penyakit Parkinson
Ulasan terakhir: 14.06.2024
Semua kandungan iLive disemak secara perubatan atau fakta diperiksa untuk memastikan ketepatan faktual sebanyak mungkin.
Kami mempunyai garis panduan sumber yang ketat dan hanya memautkan ke tapak media yang bereputasi, institusi penyelidikan akademik dan, apabila mungkin, dikaji semula kajian secara medis. Perhatikan bahawa nombor dalam kurungan ([1], [2], dan lain-lain) boleh diklik pautan ke kajian ini.
Jika anda merasakan bahawa mana-mana kandungan kami tidak tepat, ketinggalan zaman, atau tidak dipersoalkan, sila pilih dan tekan Ctrl + Enter.
Penyelidik dari UAB (Universiti Autonomi Barcelona) telah mengenal pasti tapak dalam agregat awal protein alpha-synuclein yang boleh disasarkan untuk menghalangnya daripada menjadi fibril amiloid toksik yang terkumpul di dalam otak orang yang menghidap penyakit Parkinson gaya>.
Penemuan itu baru-baru ini diterbitkan dalam Journal of the American Chemical Society dalam kajian yang mendalami pemahaman tentang sifat struktur agregat awal ini, atau oligomer, dan membuka pintu kepada pembangunan strategi terapeutik baharu untuk menyahaktifkannya.
Kajian itu dijalankan oleh saintis Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols dan Irantzu Palhares dari Institut Bioteknologi dan Bioperubatan (IBB) dan Jabatan Biokimia dan Biologi Molekul.
Penggabungan alpha-synuclein ialah ciri ciri penyakit Parkinson dan synucleinopaties lain. Ini adalah proses dinamik di mana protein berkumpul sendiri untuk membentuk oligomer yang akhirnya berkembang menjadi fibril amiloid toksik yang terkumpul di dalam otak pesakit.
Oligomer alpha-synuclein memainkan peranan penting dalam perkembangan dan perkembangan penyakit dan oleh itu menjanjikan sasaran terapeutik dan diagnostik, terutamanya pada peringkat awal penyakit. Walau bagaimanapun, sifat sementara dan sangat dinamik mengehadkan kajian strukturnya dan menyukarkan untuk membangunkan terapi yang bertujuan menghalangnya.
Dalam kajian terdahulu, saintis mendapati bahawa molekul kecil, peptida bakteria PSMα3, menghalang pengagregatan alpha-synuclein dengan mengikat kepada oligomer, menyekat peralihan fibril dan menghalang neurotoksisiti. Dalam kajian ini, mereka menentukan di mana, bagaimana dan bila pengikatan ini berlaku dalam oligomer, mengenal pasti kawasan utama untuk proses penukaran struktur yang dikaitkan dengan patogenesis penyakit Parkinson.
"Kami telah mengenal pasti struktur jujukan yang diperlukan untuk menukar oligomer kepada fibril, dengan itu membuka medan baharu untuk pembangunan molekul yang menyasarkan oligomer. Menggunakan kawasan ini, kami boleh membangunkan molekul baharu yang meniru sifat PSMα3 dengan banyak pertalian dan potensi yang lebih besar "jelas Ventura, pengarah Kumpulan Penyelidikan Penyakit Lipatan dan Konformasi Protein di IBB dan penyelaras kajian.
Menggabungkan analisis struktur, biofizikal dan biokimia, penyelidik mendapati bahawa PSMα3 bertindak dengan mengikat satu hujung alpha-synuclein (N-terminus), yang mengawal proses menukar oligomer kepada fibril. Apabila diikat, peptida meliputi dua kawasan kecil bersebelahan protein, P1 dan P2, yang telah ditunjukkan sebagai kritikal untuk peralihan patologi ini.
"Rantau ini ialah sasaran terapeutik yang ideal kerana ia diiktiraf oleh peptida hanya dalam oligomer; ini membolehkan kami menyasarkan agregat tanpa menjejaskan bentuk monomer alfa-synuclein yang berfungsi, yang penting untuk fungsi otak normal," kata Ventura.
p>Kajian ini juga mempunyai implikasi untuk memajukan pemahaman kita tentang mekanisme molekul bentuk penyakit Parkinson yang diwarisi. Bentuk ini, yang biasanya memberi kesan kepada orang pada usia yang lebih muda, sering dikaitkan dengan mutasi yang terletak di kawasan P2 alpha-synuclein, seperti mutasi G51D, yang menyebabkan salah satu bentuk penyakit yang paling agresif.
Penyelidik telah menunjukkan bahawa mutasi G51D di kawasan kritikal yang dikenal pasti menyebabkan turun naik konformasi yang memperlahankan transformasi oligomer kepada fibril. Kelembapan ini mengakibatkan pengumpulan toksik, oligomer tahan lama, yang tidak diproses secara berkesan oleh pendamping molekul yang cuba mengasingkannya.
"Penemuan kami boleh membawa kepada pembangunan peptida khusus yang boleh menyasarkan bentuk alfa-synuclein yang bermutasi ini, dan oleh itu pendekatan yang diperibadikan untuk terapi bagi mereka yang mengalami bentuk penyakit Parkinson yang diwarisi. Kami sedang berusaha untuk membangunkan molekul-molekul ini " kata Ventura.