"Satu Molekul Daripada Dua": Tongkat Ali Menghasilkan Prototaip Ubat Gout Bertindak Berganda

Para saintis telah menghasilkan satu perkara yang jarang berlaku untuk terapi gout: molekul tunggal yang kedua-duanya mengurangkan tahap asid urik dan melembapkan keradangan sendi. Para penyelidik tidak bermula dari awal — titik permulaan adalah komponen semula jadi daripada tumbuhan Eurycoma longifolia (juga dikenali sebagai “tongkat ali”). Selepas pemeriksaan fenotip dan pengoptimuman struktur berbilang pusingan, pasukan itu mensintesis 64 derivatif dan memperoleh nombor calon 32, yang menunjukkan keberkesanan dalam model praklinikal pada tahap ubat terbaik, tetapi dengan profil keselamatan yang lebih baik. Artikel itu diterbitkan dalam Nature Communications pada 12 Ogos 2025.

Latar belakang kajian

Di peringkat global, gout dianggarkan menjejaskan ~56 juta orang pada 2020; kelaziman dan insiden telah meningkat dalam beberapa dekad kebelakangan ini. Penyakit ini lebih biasa pada lelaki dan orang tua dan berkait rapat dengan komorbiditi metabolik.

• Biologi utama: NLRP3 → IL-1β. Serangan itu dicetuskan oleh kristal monosodium urat dalam sendi: ia mengaktifkan inflammasom NLRP3, yang membawa kepada pembebasan IL-1β dan keradangan neutrofilik yang kuat. Oleh itu, NLRP3 adalah salah satu sasaran anti-radang utama dalam gout.
• Dua baris terapi hari ini. (1) Pengurangan jangka panjang asid urik: perencat xanthine oxidase (allopurinol, febuxostat) dan urikosurik (inhibitor URAT1, dsb.). (2) Melegakan serangan: NSAID, colchicine, GCS; ACR-2020 mengesyorkan "rawatan kepada sasaran" <6 mg/dL. Tetapi selalunya beberapa ubat diperlukan sekaligus.
• Mengapa urikosurik penting. Kebanyakan urat selepas penapisan glomerular diserap semula dalam tubul proksimal - terutamanya melalui pengangkut URAT1 dan GLUT9; OAT4, ABCG2, dan lain-lain turut terlibat. Sekatan laluan ini meningkatkan perkumuhan urat.
• Had ejen sedia ada. Lesinurad urikosurik mempunyai AE buah pinggang yang bergantung kepada dos; dadah itu akhirnya ditarik balik dari pasaran AS (2019) dan EU (2020). Untuk febuxostat, selepas tanda amaran dalam kajian lama, percubaan FAST yang lebih baharu tidak menunjukkan peningkatan dalam mortaliti keseluruhan berbanding allopurinol - perdebatan tentang profil keselamatan berterusan.
• Logik "dua sasaran dalam satu molekul." Yang ideal ialah agen yang merendahkan urat secara serentak (melalui URAT1/GLUT9/OAT4) dan melembapkan keradangan (melalui NLRP3). Ini boleh mengurangkan polifarmasi dan interaksi ubat. Sehingga kini, calon "polifarmakologi" seperti itu jarang berlaku.
• Mengapa Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Tumbuhan ini terkenal dengan aktiviti farmakologi yang pelbagai; untuk gout, ia telah digambarkan sebagai mempunyai kesan penurun urat pada haiwan dan menghalang pengangkutan urat (URAT1) oleh komponen individu - sumber "rangka semula jadi" yang baik untuk reka bentuk.
• Apa yang ditambah oleh kerja semasa. Pengarang dalam Nature Communications (12 Ogos 2025) mengambil asid β-carboline-1-propionic daripada E. longifolia dan mencipta 64 derivatif melalui penapisan fenotip/pengoptimuman struktur. Calon utama, kompaun 32, menunjukkan pengurangan asid urik dalam tikus (serupa dengan febuxostat, lebih baik daripada lesinurad/benzbromarone) dan penindasan keradangan yang bergantung kepada NLRP3 dalam model arthritis akut — iaitu, betul-betul "mekanisme dwi" yang dikehendaki.

Apa yang mereka lakukan?

Penulis mengambil asid β-carboline-1-propionic dari E. longifolia dan mereka bentuk satu siri derivatif dengan farmakofor "dwi": serentak memukul pengangkut asid urik dalam buah pinggang (untuk mempercepatkan perkumuhannya) dan inflammasom NLRP3 (pencetus utama keradangan dalam gout). Akibatnya, kompaun 32 menjadi peneraju: ia menyekat penyerapan semula urat melalui URAT1, GLUT9 dan OAT4 (iaitu, ia berfungsi sebagai urikosurik yang kuat) dan pada masa yang sama menghalang pengaktifan NLRP3, mengurangkan pembebasan IL-1β, "pengantara" utama serangan yang menyakitkan.

Keputusan dalam model

• Dalam model tetikus hiperurisemia, calon mengurangkan asid urik setanding dengan febuxostat dan jauh lebih baik daripada lesinurad dan benzbromarone; walau bagaimanapun, dalam ujian ke atas sasaran individu, IC₅₀ untuk URAT1 untuk “32” adalah separuh daripada lesinurad (3.81 berbanding 6.88 μM).
• Dalam model tikus arthritis gouty akut, ubat itu mengurangkan keradangan pengantara NLRP3.
• Keselamatan: ujian kardiotoksisiti hERG negatif, bioavailabiliti oral pada tikus ~53%, toleransi dos melebihi 1000 mg/kg pada tikus, dan tiada kerosakan organ dengan pentadbiran dos tinggi jangka panjang. Ini lebih baik daripada ubat kawalan yang diketahui mempunyai profil bermasalah.

Mengapa ini penting?

Terapi gout hari ini biasanya dibahagikan kepada dua arah:

1. Pengurangan jangka panjang asid urik (inhibitor xanthine oxidase seperti allopurinol atau febuxostat, dan urikosurik seperti perencat URAT1).
2. Melegakan serangan (NSAIDs, colchicine, steroid).

Tetapi ubat klasik mempunyai kelemahannya: febuxostat dan allopurinol mempunyai kesan sampingan dan lemah dalam serangan akut; lesinurad mempunyai amaran tentang nefrotoksisiti, itulah sebabnya ia akhirnya ditarik balik dari beberapa pasaran. Jadi, satu molekul yang membuang urat secara serentak dan menyekat lata keradangan NLRP3 adalah cara yang berpotensi untuk mengurangkan polifarmasi, interaksi ubat dan ketoksikan.

Sedikit konteks: apakah sasaran ini?

• URAT1/GLUT9/OAT4 ialah protein pengangkutan utama yang bertanggungjawab untuk penyerapan semula asid urik dalam buah pinggang; sekatan mereka meningkatkan perkumuhan urat.
• Inflammasom NLRP3 ialah "nod isyarat" intrasel yang, apabila terdedah kepada kristal monosodium urat, mencetuskan lata keradangan dan pembebasan IL-1β; inilah yang menyebabkan serangan gout begitu ganas.

Had dan apa yang seterusnya

Adalah penting untuk ditekankan bahawa semua keputusan masih praklinikal (tikus dan tikus). Toleransi dan keberkesanan pada manusia masih belum diuji dalam ujian klinikal fasa I-III, termasuk penilaian kesan pada buah pinggang dan risiko kardiovaskular pada pesakit dengan komorbiditi, yang biasa berlaku dalam gout. Namun begitu, kerja ini menetapkan strategi baharu - polifarmakologi yang direka secara rasional berdasarkan rangka semula jadi - dan menambah calon yang menjanjikan untuk pembangunan selanjutnya kepada "portfolio".

Sumber: Nature Communications, 12 Ogos 2025: Penemuan ejen anti-gout berbilang sasaran daripada Eurycoma longifolia Jack melalui saringan fenotip dan pengoptimuman struktur.