Selepas Pembuangan Pundi Hempedu: Bagaimana Mikrob dan Asid Hempedu Menolak Usus Ke Arah Kanser

Pembuangan pundi hempedu (cholecystectomy) telah lama dianggap sebagai "rutin selamat." Tetapi kajian baru dalam Nature Communications mendedahkan laluan biologi yang membantu menjelaskan mengapa sesetengah pesakit mempunyai peningkatan risiko kanser kolorektal (CRC) selepas pembedahan. Kisah utama: selepas kolesistektomi, mikrobiota dan profil asid hempedu berubah; ini menyekat laluan isyarat FXR, "mengikat tangan" β-catenin - dan mempercepatkan tumorigenesis dalam kolon. Selain itu, asid obetikolik (OCA) agonis FXR "memecahkan" lata ini dalam model tetikus.

Latar belakang kajian

Cholecystectomy adalah salah satu pembedahan perut yang paling biasa di dunia, dan untuk masa yang lama ia dianggap "neutral metabolik": keluarkan "takungan" hempedu - dan kita terus hidup. Tetapi pemerhatian epidemiologi membayangkan sesuatu yang lain: pada sesetengah orang, risiko kanser kolorektal (CRC) meningkat bertahun-tahun selepas pembedahan. Mengapa ini berlaku masih tidak jelas. Calon yang munasabah secara biologi untuk peranan "pengantara" nampaknya adalah asid hempedu dan mikrobiota usus: penyingkiran pundi hempedu mengubah irama dan komposisi hempedu yang memasuki usus, dan oleh itu ekologi komuniti mikrob, di mana keradangan, penghalang dan laluan isyarat tempatan dalam epitelium bergantung.

Asid hempedu bukan sekadar "pengemulsi" lemak, tetapi molekul seperti hormon yang berinteraksi dengan reseptor nuklear FXR dan melaluinya mengawal selia percambahan, tindak balas imun dan protein penghalang. Peralihan dalam kumpulan mereka selepas kolesistektomi secara teori boleh "membisukan" FXR dan dengan itu mengosongkan laluan untuk lata proliferatif - terutamanya transkripsi yang bergantung kepada β-catenin. Secara selari, perubahan dalam hempedu memilih spesies yang tahan terhadap garam hempedu (contohnya, Ruminococcus gnavus ) dan menekan lebih banyak komen "lembut" (seperti Bifidobacterium breve ), yang seterusnya menarik profil metabolit ke arah asid hempedu terkonjugasi (GUDCA/TUDCA) dengan kesan isyarat yang berbeza.

Sehingga kertas ini, teka-teki itu tidak sesuai bersama: terdapat persatuan dan kepingan mekanistik yang berbeza, tetapi "jambatan" langsung dari pembedahan-melalui mikrobiota dan asid hempedu-kepada karsinogenesis kolon yang dipercepatkan telah hilang. Penulis Nature Communications menyambungkan titik: mereka menunjukkan bahawa kolesistektomi meningkatkan tumorigenesis pada tikus, bahawa mikrobiota dan kolam asid hempedu yang diubah pada pesakit selepas pembedahan menghasilkan semula kesan ini apabila dipindahkan ke model, dan pautan utama adalah penindasan isyarat FXR dengan pecahan kompleksnya dengan β-catenin. Selain itu, pengaktifan farmakologi FXR dengan asid obeticholic agonis mengganggu lata dan melemahkan pertumbuhan tumor dalam model.

Konteks praktikal kekal diredam: kohort manusia adalah kecil dan model tetikus tidak meniru sepenuhnya CRC manusia. Tetapi laluan kolesistektomi → dysbiosis/asid hempedu → ↓FXR → ↑β-catenin memberikan penjelasan untuk isyarat epidemiologi yang telah lama wujud dan menggariskan sasaran yang boleh diuji, daripada pemeriksaan dan campur tangan mikrobiom kepada kemoprevensi sasaran FXR dalam ujian klinikal.

Perkara yang paling penting secara ringkas

• Dalam dua onkomodel tetikus (AOM/DSS dan APC^min/+), kolesistektomi meningkatkan tumorigenesis: lebih fokus, kadar displasia gred tinggi dan adenokarsinoma yang lebih tinggi. Fungsi penghalang telah terjejas (↓ZO-1, Occludin), keradangan meningkat (↑IL-1β, TNF-α).
• Pada manusia selepas pembedahan (n=52) dan dalam model tetikus selari, Bifidobacterium breve menurun dan Ruminococcus gnavus meningkat - dua strain dengan kesan bertentangan pada tumorigenesis.
• Kumpulan asid hempedu berubah: pada pesakit ↑bentuk konjugasi; GUDCA (pada manusia) dan TUDCA (pada tikus) amat menonjol.
• Pemindahan najis daripada pesakit cholecystectomized ke dalam tikus meningkatkan bilangan dan "keganasan" tumor; perumahan bersama dan penjajahan bersendirian mengesahkan peranan mikrobiota.
• Mekanisme: Pengumpulan GUDCA/TUDCA → Perencatan FXR → Pecahan kompleks FXR/β-catenin → regulasi β-catenin/TCF4 → MYC → pecutan CRC. Agonis FXR (OCA) "mengeluarkan" kesannya.

Selepas penyingkiran pundi hempedu, hempedu memasuki usus secara berbeza - secara pecahan dan lebih kerap. Ini memberi makan mikrob tahan hempedu (seperti R. gnavus ) dan menyekat mikrob "lembut" (seperti B. breve ). Sesetengah bakteria menggunakan 7β-HSDH untuk menghasilkan TUDCA/GUDCA, manakala yang lain, seperti B. breve, menyahkonjugatkan asid hempedu melalui BSH. Hasilnya ialah "koktel" asid hempedu yang beralih menekan FXR (reseptor nuklear untuk asid hempedu dalam usus/hati), dan laluan β-catenin mendapat kelebihan.

Cara ia diuji (langkah demi langkah)

• AOM/DSS dan APC^min/+: lebih banyak tumor/lesi teruk selepas pembedahan; disahkan oleh kolonoskopi, histologi, Ki-67, protein penghalang dan penanda CEA/CA19-9.
• Antibiotik → FMT: Selepas flora "sifar", pemindahan najis daripada pesakit kolesistektomi menyebabkan karsinogenesis yang lebih teruk daripada daripada penderma yang sihat.
• Penjajahan tunggal: B. breve dikurangkan dan R. gnavus meningkatkan tumorigenesis; rintangan R. gnavus terhadap garam hempedu telah disahkan secara in vitro.
• Metagenomik dan metabolomik: pada manusia ↓α-kepelbagaian; spesies isyarat - B. breve (turun) dan R. gnavus (atas). Dalam najis/serum - beralih kepada GUDCA/TUDCA dan ↑kadaran asid terkonjugasi.
• Biokimia enzim: BSH ( B. breve ) dan aktiviti 7β-HSDH ( R. gnavus ) dikaitkan dengan tahap GUDCA/TUDCA; perencat farmakologi dan penambahan asid itu sendiri mengubah keterukan model.
• Molekul: RNA-seq dan co-IP menunjukkan bahawa GUDCA/TUDCA mengganggu kompleks FXR/β-catenin, meningkatkan transkripsi sasaran β-catenin; OCA menentang ini.

Nota klinikal adalah berhati-hati. Dalam kohort manusia yang kecil (52 kawalan selepas pembedahan vs 45), terdapat 2 kes CRC semasa susulan pada 4 dan 6 tahun selepas kolesistektomi - perbezaannya tidak ketara secara statistik, tetapi "peta jalan" mekanistik mikrob dan asid hempedu menerangkan mengapa risiko CRC selepas pembedahan kelihatan lebih tinggi dalam analisis meta yang lebih besar.

Apakah maksud ini untuk amalan (tanpa "ubat sendiri" buat masa ini):

• Bagi pesakit selepas kolesistektomi, ikut garis panduan pemeriksaan CRC standard (kolonoskopi yang sesuai dengan umur/risiko) dan bincangkan faktor individu dengan doktor anda.
• Penyelidik dan doktor harus mempertimbangkan paksi mikrobiota-asid hempedu-FXR sebagai sasaran untuk pencegahan/terapi; Agonis FXR (cth, OCA) telah menunjukkan kesan perlindungan pada tikus, tetapi RCT diperlukan pada manusia.
• Pendekatan pemakanan/mikrobiom (probiotik khusus terikan seperti B. breve ) kelihatan logik, tetapi belum ada bukti untuk mengesyorkannya.

Batasan yang penulis perkatakan secara jujur

• Bahagian manusia adalah kecil; perbezaan dalam CRR tidak mencapai kepentingan.
• Model tetikus (AOM/DSS, APC^min/+) tidak mereplikasi sepenuhnya CRC manusia.
• Perbezaan spesies dalam asid hempedu (pada manusia, bentuk glisin lebih biasa, pada tikus, bentuk taurine) merumitkan pemindahan kesimpulan.
• Titik intervensi (probiotik, perencat enzim, agonis FXR) memerlukan ujian klinikal untuk keselamatan dan keberkesanan.

Ringkasan

Kerja itu menyusun teka-teki dengan kemas: selepas pembuangan pundi hempedu, dysbiosis + anjakan asid hempedu → penindasan FXR → pertumbuhan tumor usus yang dipercepatkan. Ini bukan sebab panik, tetapi sebab untuk pemeriksaan yang betul dan kajian klinikal baharu tentang modulasi paksi "asid hempedu mikrobiota-FXR".

Sumber: Tang B. et al. Dysbiosis mikrobiota usus yang berkaitan dengan kolesistektomi memburukkan lagi tumorigenesis kolorektal. Nature Communications (diterbitkan 16 Ogos 2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8