Sistem penyampaian ubat gelung tertutup boleh meningkatkan kemoterapi

Apabila pesakit kanser menjalani kemoterapi, dos kebanyakan ubat dikira berdasarkan luas permukaan badan pesakit. Penunjuk ini dianggarkan menggunakan persamaan di mana ketinggian dan berat pesakit digantikan. Persamaan ini telah dirumuskan pada tahun 1916 berdasarkan data daripada hanya sembilan pesakit.

Pendekatan dos yang ringkas ini tidak mengambil kira faktor lain dan mungkin menyebabkan pesakit diberi terlalu banyak atau terlalu sedikit ubat. Akibatnya, sesetengah pesakit mungkin mengalami ketoksikan yang berlebihan atau kurang keberkesanan daripada kemoterapi mereka.

Untuk meningkatkan ketepatan dos kemoterapi, jurutera MIT telah membangunkan pendekatan alternatif yang membolehkan dos diperibadikan untuk setiap pesakit. Sistem mereka mengukur jumlah ubat dalam badan pesakit, dan data ini dimasukkan ke dalam pengawal, yang boleh melaraskan kadar infusi dengan sewajarnya.

Pendekatan ini boleh membantu mengimbangi perbezaan dalam farmakokinetik ubat yang disebabkan oleh komposisi badan, kecenderungan genetik, ketoksikan organ yang disebabkan oleh kemoterapi, interaksi dengan ubat dan makanan lain serta turun naik sirkadian dalam enzim yang bertanggungjawab untuk memecahkan ubat kemoterapi, kata para penyelidik. p>

"Dengan mengiktiraf kemajuan dalam memahami cara ubat dimetabolismekan dan menggunakan alat kejuruteraan untuk memudahkan dos diperibadikan, kami percaya kami boleh membantu mengubah keselamatan dan keberkesanan banyak ubat," kata Giovanni Traverso, penolong profesor kejuruteraan mekanikal di MIT dan pakar gastroenterologi di hospital. Brigham and Women's Hospital dan pengarang kanan kajian.

Louis DeRidder, pelajar siswazah MIT, ialah pengarang utama kertas kerja yang diterbitkan dalam Med.

Pemantauan berterusan

Dalam kajian ini, penyelidik menumpukan pada ubat yang dipanggil 5-fluorouracil, yang digunakan untuk merawat kanser kolorektal dan jenis kanser lain. Ubat ini biasanya diberikan dalam tempoh 46 jam dan dos ditentukan menggunakan formula berdasarkan ketinggian dan berat pesakit, yang memberikan anggaran luas permukaan badan.

Walau bagaimanapun, pendekatan ini tidak mengambil kira perbezaan dalam komposisi badan, yang mungkin menjejaskan pengedaran dadah dalam badan, atau variasi genetik yang mempengaruhi metabolismenya. Perbezaan ini boleh membawa kepada kesan sampingan yang berbahaya jika terdapat terlalu banyak ubat. Jika ubat tidak mencukupi, ia mungkin tidak membunuh tumor seperti yang dijangkakan.

"Orang yang mempunyai luas permukaan badan yang sama mungkin mempunyai ketinggian dan berat yang sangat berbeza, jisim otot atau genetik yang berbeza, tetapi selagi ketinggian dan berat yang dimasukkan ke dalam persamaan ini memberikan luas permukaan badan yang sama, dos mereka adalah sama," kata DeRidder, calon PhD dalam program kejuruteraan perubatan dan fizik perubatan di Program Sains dan Teknologi Kesihatan Harvard-MIT.

Faktor lain yang boleh mengubah jumlah ubat dalam darah pada bila-bila masa ialah turun naik sirkadian enzim yang dipanggil dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), yang memecah 5-fluorouracil. Ekspresi DPD, seperti banyak enzim lain dalam badan, dikawal oleh irama sirkadian. Oleh itu, degradasi 5-FU DPD tidak tetap, tetapi berbeza-beza bergantung pada masa hari. Irama sirkadian ini boleh mengakibatkan turun naik sepuluh kali ganda dalam jumlah 5-fluorourasil dalam darah pesakit sepanjang tempoh infusi.

"Menggunakan luas permukaan badan untuk mengira dos kemoterapi, kami tahu bahawa dua orang boleh mempunyai ketoksikan yang sama sekali berbeza daripada 5-fluorourasil. Seorang pesakit boleh menjalani kitaran rawatan dengan ketoksikan yang minimum dan kemudian kitaran dengan ketoksikan yang teruk. Sesuatu telah berubah dalam cara ini kemoterapi yang dimetabolismekan oleh pesakit dari satu kitaran ke yang seterusnya Kaedah dos lapuk kami tidak menangkap perubahan ini, dan pesakit menderita akibatnya,” kata Douglas Rubinson, pakar onkologi klinikal di Institut Kanser Dana-Farber dan pengarang kertas itu.

Satu cara untuk cuba mengimbangi kebolehubahan dalam farmakokinetik kemoterapi ialah strategi yang dipanggil pemantauan ubat terapeutik, di mana pesakit memberikan sampel darah pada penghujung satu kitaran rawatan. Selepas sampel ini dianalisis untuk kepekatan ubat, dos boleh diselaraskan, jika perlu, pada permulaan kitaran seterusnya (biasanya selepas dua minggu untuk 5-fluorouracil).

Pendekatan ini telah terbukti membawa kepada hasil yang lebih baik untuk pesakit, tetapi tidak digunakan secara meluas untuk kemoterapi seperti 5-fluorouracil.

Penyelidik MIT ingin membangunkan jenis pemantauan yang serupa, tetapi dengan cara automatik yang boleh memperibadikan dos ubat dalam masa nyata, yang boleh membawa kepada hasil yang lebih baik untuk pesakit.

Dalam sistem gelung tertutup mereka, kepekatan ubat boleh dipantau secara berterusan dan maklumat ini digunakan untuk melaraskan secara automatik kadar infusi ubat kemoterapi untuk mengekalkan dos dalam julat sasaran.

Sistem gelung tertutup ini membolehkan dos ubat diperibadikan untuk mengambil kira irama sirkadian perubahan tahap enzim metabolisme dadah, serta sebarang perubahan dalam farmakokinetik pesakit sejak rawatan terakhir, seperti ketoksikan organ yang disebabkan oleh kemoterapi.

Untuk menjadikan dos kemoterapi lebih tepat, jurutera MIT telah membangunkan cara untuk terus mengukur jumlah ubat dalam badan pesakit semasa infusi selama berjam-jam. Ini akan membantu mengimbangi perbezaan yang disebabkan oleh komposisi badan, genetik, ketoksikan dadah dan turun naik sirkadian. Sumber: Disediakan oleh penyelidik.

Sistem baharu yang dibangunkan oleh penyelidik, dikenali sebagai CLAUDIA (RegulAtor Infus Dadah Automatik Gelung Tertutup), menggunakan peralatan yang tersedia secara komersial untuk setiap langkah. Sampel darah diambil setiap lima minit dan cepat disediakan untuk analisis. Kepekatan 5-fluorourasil dalam darah diukur dan dibandingkan dengan julat sasaran.

Perbezaan antara sasaran dan kepekatan yang diukur dimasukkan ke dalam algoritma kawalan, yang kemudiannya melaraskan kadar infusi jika perlu untuk mengekalkan dos dalam julat kepekatan di mana ubat itu berkesan dan tidak toksik.

“Kami telah membangunkan sistem di mana kami boleh mengukur kepekatan ubat secara berterusan dan melaraskan kadar infusi dengan sewajarnya untuk mengekalkan kepekatan ubat dalam tetingkap terapeutik,” kata DeRidder.

Pelarasan pantas

Dalam ujian haiwan, penyelidik mendapati bahawa menggunakan CLAUDIA, mereka dapat mengekalkan jumlah ubat yang beredar dalam badan dalam julat sasaran kira-kira 45 peratus daripada masa itu.

Tahap dadah dalam haiwan yang menerima kemoterapi tanpa CLAUDIA kekal dalam julat sasaran hanya 13 peratus daripada masa secara purata. Dalam kajian ini, penyelidik tidak menguji keberkesanan tahap ubat, tetapi mengekalkan kepekatan dalam tetingkap sasaran dipercayai akan menghasilkan keputusan yang lebih baik dan kurang ketoksikan.

CLAUDIA juga dapat mengekalkan dos 5-fluorourasil dalam julat sasaran walaupun apabila diberikan ubat yang menghalang enzim DPD. Pada haiwan yang dirawat dengan perencat ini tanpa pemantauan dan pelarasan berterusan, paras 5-fluorourasil meningkat sehingga lapan kali ganda.

Untuk demonstrasi ini, penyelidik melakukan setiap langkah proses secara manual menggunakan peralatan luar biasa, tetapi kini merancang untuk mengautomasikan setiap langkah supaya pemantauan dan pelarasan dos boleh dilakukan tanpa campur tangan manusia.

Untuk mengukur kepekatan ubat, penyelidik menggunakan spektrometri jisim kromatografi cecair berprestasi tinggi (HPLC-MS), teknik yang boleh disesuaikan untuk mengesan hampir semua jenis ubat.

“Kami membayangkan masa depan di mana kami boleh menggunakan CLAUDIA untuk sebarang ubat yang mempunyai sifat farmakokinetik yang sesuai dan boleh dikesan oleh HPLC-MS, membenarkan dos yang diperibadikan untuk banyak ubat yang berbeza,” kata DeRidder.