Sorotan kajian keperluan untuk terapi khusus jenis sel untuk HIV

Penyelidik dari Universiti Illinois telah menunjukkan kepentingan menyasarkan jenis sel tertentu dalam rawatan HIV. Kajian mereka, yang diterbitkan dalam Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, adalah salah satu yang pertama untuk mengkaji kesan pembezaan atau jenis sel khusus untuk memodulasi kependaman HIV pada sel mieloid.. Sel, sejenis sel imun yang dihasilkan dalam sumsum tulang.

Salah satu halangan utama untuk menghapuskan jangkitan HIV ialah mengurus kependaman, atau tempoh semasa sel yang dijangkiti tidak aktif dan tidak dapat menghasilkan virus. Sel HIV terpendam berkumpul di dalam badan di tempat yang dikenali sebagai takungan. Takungan terpendam bermasalah kerana ia boleh mula menghasilkan virus pada bila-bila masa.

Pembasmian sepenuhnya penyakit ini memerlukan penyingkiran semua sel terpendam daripada badan atau rintangan kekal terhadap rangsangan pengaktifan. Walau bagaimanapun, pengaktifan semula boleh disebabkan oleh pelbagai faktor, termasuk isyarat yang mengarahkan pembezaan sel myeloid.

Kawal selia kependaman HIV dalam makrofaj terbitan monosit (MDM) mungkin menimbulkan risiko penyebaran virus. Pembezaan monosit kepada makrofaj boleh menyebabkan pengaktifan semula HIV, yang berpotensi menggalakkan penyebaran virus ke dalam tisu (kiri atas). Calon klinikal, Auranofin, mengurangkan DNA virus dalam darah dan menggalakkan kependaman HIV dalam sel T dan monosit, tetapi menyebabkan pengaktifan semula HIV dalam MDM (kiri bawah). Dalam MDM, kami membuat hipotesis bahawa perencatan TrxR oleh Auranofin membawa kepada pengumpulan spesies oksigen reaktif (ROS), yang menyebabkan pengaktifan NF-κB dan pengaktifan promoter HIV LTR (kanan). Perencatan TrxR berpotensi mengurangkan pengurangan substrat dengan membenarkan protein Tat kekal teroksida, di mana ia boleh mengikat TAR dan memulakan transkripsi HIV. Sumber: Prosiding Akademi Sains Kebangsaan (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Selama bertahun-tahun, penyelidikan mengenai penawar HIV telah tertumpu kepada dua pendekatan yang dikenali sebagai "kejutan dan bunuh" dan "sekat dan kunci." Yang pertama berfungsi bersama-sama dengan terapi antiretroviral untuk mengaktifkan sel yang dijangkiti secara laten dan membunuhnya melalui apoptosis, atau kematian sel yang diprogramkan, manakala yang kedua menyebabkan sel yang dijangkiti memasuki keadaan terpendam dalam yang tidak dapat diaktifkan semula dengan sendirinya.

Penyelidikan sekitar teknik ini secara tradisinya tertumpu pada sejenis sel darah putih yang dipanggil sel T, yang merupakan sasaran utama jangkitan HIV. Walau bagaimanapun, takungan terpendam tidak hanya terdiri daripada sel T; sebenarnya, ia mengandungi berpuluh-puluh jenis sel yang berbeza, masing-masing mempunyai corak unik ekspresi gen HIV mereka sendiri.

"Terdapat kepelbagaian besar sel, walaupun dalam satu keturunan," kata Collin Kieffer, penolong profesor mikrobiologi dan pengarang kertas itu. "Kebolehubahan dalam tindak balas dalam takungan ini meningkat dengan setiap jenis sel baharu."

Alexandra Blanco, pelajar siswazah di makmal Kieffer, ingin mengkaji jenis sel yang telah terlepas dalam penyelidikan HIV tradisional. Memfokuskan pada sel myeloid, dia menghasilkan perpustakaan klon yang mengandungi 70 populasi monosit yang dijangkiti secara laten. Blanco kemudian menganalisis populasi klon dan tindak balas mereka terhadap pengaktifan. Respons berbeza dengan ketara, menyerlahkan kepelbagaian besar dalam satu jenis sel.

Pemerhatian ini menimbulkan persoalan baharu: Adakah jenis sel yang berbeza benar-benar menunjukkan tindak balas yang berbeza terhadap rawatan kependaman HIV? Malah, hasil kajian mereka menunjukkan bahawa beberapa terapeutik kependaman anti-HIV boleh menggalakkan kependaman dalam sel T dan monosit, manakala dalam makrofaj ia boleh membalikkan kependaman.

"Tidak semua sel dalam badan adalah sama," kata Kieffer. “Jadi, masuk akal bahawa tidak semua sel yang dijangkiti akan bertindak balas terhadap virus dengan cara yang sama.”

Kertas kerja mereka menyerlahkan keperluan untuk rawatan HIV masa hadapan untuk mempertimbangkan semua jenis sel dan cara setiap sel mungkin bertindak balas terhadap terapi yang berpotensi.

Penemuan mereka adalah berdasarkan penyelidikan oleh Roy Dar, bekas profesor biokejuruteraan Illinois yang makmalnya mengkaji heterogeniti dalam ekspresi gen HIV.

"Dia memulakannya dan kami mengambil alihnya dan membawanya ke tempat ia sekarang," kata Kieffer. "Jadi kerjasama itu benar-benar memulakan keputusan ini. Ia bertukar menjadi hala tuju baharu untuk makmal kami dan kami sangat teruja dengannya."

Penemuan tambahan dan tidak dijangka daripada analisis Blanco mendedahkan perubahan dalam saiz dan bentuk sel sebagai tindak balas kepada jangkitan, menunjukkan bahawa HIV boleh mengubah morfologi sel. Matlamat Blanco seterusnya adalah untuk menentukan mekanisme biologi yang mendasari perubahan fenotip ini.

Kieffer dan ahli makmalnya juga tidak sabar untuk mereplikasi keputusan mereka, yang sebahagian besarnya dilakukan pada baris sel, dalam sel primer. Meniru keputusan dalam model yang lebih seperti manusia akan meningkatkan perkaitan klinikal kajian, jelas Kieffer.

"Kami ingin melakukan skrin yang lebih besar dalam sel T, monosit dan makrofaj untuk mengenal pasti ubat berpotensi yang boleh berfungsi dalam semua jenis sel ini," kata Blanco. "Kami boleh menemui lebih banyak molekul yang tidak berkelakuan dalam cara khusus jenis sel."