Tanpa pil dan penindasan imun: pemindahan sel β pertama di dunia untuk diabetes

Dalam kes yang unik, seorang lelaki berumur 42 tahun dengan sejarah diabetes jenis 1 yang teruk selama 37 tahun menerima pemindahan sel β pulau kecil yang diubah suai secara genetik daripada penderma tanpa mengambil setitik imunosupresan. Penyelidik dari Sweden dan Norway menggunakan CRISPR–Cas12b untuk mengalih keluar penanda utama HLA I dan II dan kemudian meningkatkan ekspresi CD47 "bukan diri" supaya sel-sel akan "bercantum" dengan tisu penerima dan mengelakkan kedua-dua penolakan adaptif dan semula jadi. Kajian itu diterbitkan dalam NEJM.

Bagaimana ia disusun?

1. Pengasingan dan penyuntingan

• Sel pulau kecil penderma "dihancurkan" menjadi sel β tunggal.
• CRISPR-Cas12b "menghilangkan" gen B2M dan CIITA (asas HLA-I dan HLA-II).
• Transduksi lentiviral memasukkan gen CD47 ke dalam sel, menyekat serangan oleh makrofaj dan sel NK.
• Produk akhir UP421 mengandungi ~86% HLA I–negatif, 100% HLA II–negatif, dan hampir 50% sel dipertingkatkan CD47.

2. Pemindahan

• 79.6 juta sel β yang diedit telah disuntik secara intramuskular ke dalam otot lengan bawah - 17 suntikan "manik" kecil di sepanjang gentian.
• Pesakit tidak menerima steroid, anti-CD3, atau siklosporin.

3. Kawalan imuniti

• Sel pulau kecil konvensional (tidak diedit) dan kalah mati berganda menimbulkan sel T yang kuat dan tindak balas semula jadi: aktiviti puncak pada hari 7–21, suis IgM→IgG yang jelas, dan sitotoksisiti dalam koktel serum PBMC+.
• Sel hipoimun (HIP) bertahan selama 12 minggu tanpa bukti penolakan, antibodi atau sitotoksisiti.

4. Pemulihan fungsi pankreas

• Pada 0 minggu, C-peptida tidak hadir, tetapi 4-12 minggu selepas pemindahan, pesakit mengalami peningkatan yang bergantung kepada glukosa dalam C-peptida dengan pengambilan makanan.
• Pada masa yang sama, EHD berkurangan sebanyak 42%, dan dos harian insulin eksogen telah dilaraskan ke atas untuk mengelakkan "hiperspike" untuk melindungi pemindahan baharu.
• PET-MRI mengesahkan kemandirian dan vaskularisasi "pulau" dalam otot.

Keselamatan dan kesan sampingan

Lebih 12 minggu, hanya 4 kejadian buruk yang direkodkan (trombophlebitis ringan dan paresthesia tangan), tidak ada yang serius atau berkaitan dengan sel yang diubah suai secara genetik.

Kepentingan kajian

• Orang pertama di dunia yang menerima pemindahan pulau kecil alogenik hipoimun tanpa imunosupresi.
• Ekspresi berlebihan CRISPR–Cas12b + CD47 telah ditunjukkan untuk melindungi daripada sel T, sel NK, makrofaj dan antibodi.
• Kebolehlaksanaan klinikal telah disahkan: rembesan insulin yang stabil dan fisiologi daripada sel yang dipindahkan.

"Ini adalah bukti konsep bahawa sel β 'tidak kelihatan' yang diubah suai secara genetik boleh menyelamatkan pesakit daripada pil seumur hidup dan imunosupresan," komen Dr. Johan Schön.

Langkah seterusnya

Dengan meningkatkan dos sel ke tahap yang memberikan kebebasan insulin yang lengkap dan memanjangkan pemerhatian, satu siri pemindahan sedemikian boleh menawarkan peluang sebenar "penawar" untuk berjuta-juta orang yang menghidap diabetes jenis 1 pada masa hadapan.