Kesan dadah pada janin

Masalah menilai kemungkinan kesan negatif ubat-ubatan pada janin adalah salah satu yang paling sukar ketika berurusan dengan pharmacotherapy yang selamat, sebelum dan semasa kehamilan. Menurut kesusasteraan, kini 10 hingga 18% kanak-kanak yang dilahirkan mempunyai beberapa penyimpangan dalam pembangunan. Dalam 2/3 kes anomali kongenital, faktor etiologi yang mendasari, sebagai peraturan, tidak dapat diwujudkan. Adalah dipercayai bahawa ini adalah gabungan (termasuk ubat) kesan dan, terutamanya, gangguan genetik dan kecacatan lain alat keturunan. Walau bagaimanapun, tidak kurang daripada 5% anomali didirikan oleh hubungan kausal langsung mereka dengan penggunaan dadah semasa kehamilan.

[1]

Sejarah mengkaji kesan ubat-ubatan pada janin

Pada awal 60-ies abad XX, apabila Eropah dilahirkan hampir 10 000 kanak-kanak dengan phocomelia telah membuktikan bahawa kecacatan hubungan penerimaan semasa mengandung penenang Thalidomide, iaitu ia telah ditubuhkan bahawa teratogenesis dadah. Bersifat, kajian pra-klinikal dadah, dibuat atas beberapa spesies tikus tidak mendedahkan teratogen beliau. Oleh itu, pada masa ini, kebanyakan pemaju ubat-ubatan baru jika tiada bahan embriotoksik, teratogenik dan embrio dalam eksperimen masih memilih untuk tidak mengesyorkan penggunaan semasa mengandung untuk mengesahkan keselamatan lengkap dadah selepas analisis statistik penggunaannya oleh mengandung,

Pada akhir 60-an, fakta teratogenesis ubat telah ditubuhkan, yang mempunyai sifat yang berbeza. Ia telah ditentukan bahawa banyak kes sel skuamus kanser faraj dalam remaja dan usia muda berdaftar dalam kanak-kanak perempuan yang ibunya semasa mengandung mengambil diethylstilbestrol - dadah sintetik struktur bukan steroid dengan kesan estrogen ketara. Dalam juga mendedahkan bahawa selain tumor gadis itu sering mengesan pelbagai keabnormalan organ genital (berbentuk pelana atau rahim berbentuk T, rahim hypoplasia, stenosis serviks), manakala ubat janin lelaki disebabkan pembangunan sista epididimis, hypoplasia dan cryptorchidism mereka dalam tempoh selepas bersalin. Dalam erti kata lain, ia telah terbukti bahawa kesan sampingan penggunaan ubat semasa hamil boleh didaftarkan tidak hanya pada janin dan bayi yang baru lahir, tetapi juga membangunkan selepas tempoh yang cukup lama.

Pada lewat 80-an - awal 90-ies dalam kajian eksperimen ciri-ciri kesan pada janin beberapa hormon (pertama - progestins sintetik, dan kemudian beberapa glucocorticoids), yang dilantik oleh wanita hamil, Telah ditetapkan bahawa teratogenesis yang dipanggil tingkah laku. Asasnya terletak pada hakikat bahawa sehingga 13-14 minggu kehamilan ada perbezaan jantina dalam struktur, metabolik dan petunjuk fisiologi otak janin. Hanya selepas kehidupan etoyu mula muncul khusus untuk individu, ciri-ciri lelaki atau perempuan, yang menentukan perbezaan lagi antara tingkah laku, agresif, berbasikal (untuk wanita) atau acyclicity (untuk lelaki), pengeluaran hormon seks, yang jelas berhubung dengan sambungan siri daripada keturunan mekanisme deterministik yang menentukan seksual, termasuk psikologi, pembezaan organisma lelaki atau perempuan yang terbentuk pada masa akan datang.

Jadi, jika pada teratogenesis dadah pertama difahami secara literal (teratos - lain daripada yang lain, genesis - pembangunan) dan dikaitkan dengan keupayaan ubat yang digunakan semasa mengandung, menyebabkan keabnormalan anatomi kasar pembangunan, pada tahun-tahun kebelakangan ini, dengan pengumpulan bahan fakta, maksud istilah secara ketara berkembang dan pada masa kini teratogens adalah bahan-bahan yang digunakan sebelum atau semasa kehamilan menyebabkan perkembangan gangguan struktur, disfungsi metabolik atau fisiologi, tindak balas psikologi atau tingkah laku pada bayi baru lahir pada masa kelahirannya atau dalam tempoh selepas bersalin.

Penyebab teratogenesis dalam beberapa kes boleh menjadi mutasi di sel-sel ibu bapa ibu bapa. Dalam erti kata lain, kesan teratogenik dalam kes ini secara tidak langsung (melalui mutasi) dan tertunda (kesan kepada ibu bapa dijalankan lama sebelum bermulanya kehamilan). Dalam kes sedemikian, telur disenyawakan mungkin tidak mencukupi, yang secara automatik membawa sama ada kepada kemustahilan konsep atau mana-pembangunan yang tidak normal selepas persenyawaan, yang, seterusnya, boleh mengakibatkan penamatan spontan atau pembangunan embrio, atau pembentukan anomali tertentu pada janin. Contohnya adalah penggunaan methotrexate pada wanita dengan tujuan untuk rawatan konservatif kehamilan ektopik. Seperti ubat sitotoksik lain, ubat yang menyekat mitosis dan menghalang pertumbuhan sel-sel aktif membiak, termasuk seks. Kehamilan di kalangan wanita sedemikian berlaku dengan risiko keabnormalan perkembangan janin yang tinggi. Kerana farmakodinamik agen anti-kanser selepas menggunakan mereka di kalangan wanita umur pembiakan akan kekal risiko mempunyai bayi dengan kecacatan yang perlu dipertimbangkan apabila merancang kehamilan dalam pesakit-pesakit ini. Selepas terapi antineoplastic, wanita melahirkan anak umur perlu dirujuk kepada sekumpulan risiko kecacatan janin, yang selanjutnya memerlukan diagnosis pranatal, bermula dari awal kehamilan.

Mereka mewakili bahaya tertentu dan persiapan dengan tindakan yang berpanjangan, yang, apabila diperkenalkan menjadi seorang wanita yang tidak hamil, lama dalam darah dan boleh mempunyai kesan negatif ke atas janin dalam kes kehamilan dalam tempoh ini. Sebagai contoh, etretinate - salah metabolit acitretin, yang analog sintetik asid retinoic, yang digunakan secara meluas dalam tahun-tahun kebelakangan untuk rawatan psoriasis dan Ichthyosis kongenital, - mempunyai separuh hayat 120 hari dalam eksperimen mempunyai kesan teratogenik. Seperti retinoids sintetik lain, beliau tergolong dalam kelas bahan-bahan, ia adalah benar-benar contraindicated untuk digunakan semasa hamil kerana ia menyebabkan keabnormalan anggota badan, tulang muka dan tengkorak, jantung, saraf, kencing dan pembiakan sistem pusat, hypoplasia telinga.

Progestin sintetik medroxyprogesterone dalam bentuk depot digunakan untuk kontrasepsi. Suntikan tunggal memberikan kesan kontraseptif selama 3 bulan, tetapi kemudian, apabila ubat tidak lagi mempunyai kesan ini, kesannya dijumpai dalam darah selama 9-12 bulan. Progestin sintetik juga tergolong dalam kumpulan ubat-ubatan yang benar-benar kontraindikasi semasa kehamilan. Dalam kes keengganan untuk menggunakan ubat sebelum masa mengandung yang selamat, pesakit selama 2 tahun harus menggunakan kaedah kontrasepsi lain.

Bagaimana ubat menjejaskan janin?

Selalunya, keabnormalan perkembangan janin adalah akibat daripada perkembangan telur yang disenyawakan disebabkan oleh faktor-faktor yang tidak baik, terutamanya dadah. Dalam kes ini, tempoh pengaruh faktor ini sangat penting. Berkenaan dengan seseorang membezakan tiga tempoh tersebut:

1. sehingga 3 minggu. Kehamilan (tempoh blastogenesis). Ia dicirikan oleh segmentasi pesat zigot, pembentukan blastomer dan blastocyst. Disebabkan fakta bahawa dalam tempoh ini tidak ada pembezaan organ-organ dan sistem embrio yang terpisah, untuk jangka masa yang lama dipercayai bahawa pada masa ini embrio tidak sensitif terhadap ubat-ubatan. Kemudian ia telah membuktikan bahawa tindakan dadah di peringkat awal kehamilan, walaupun ia tidak diiringi oleh pembangunan anomali kasar dalam pembangunan embrio, tetapi sebagai peraturan, membawa kepada kematiannya (kesan embrioletalny) dan pengguguran spontan. Oleh kerana kesan ubat-ubatan dalam kes-kes seperti itu dijalankan walaupun sebelum fakta kehamilan ditubuhkan, seringkali fakta penamatan kehamilan masih tidak disedari oleh wanita atau dianggap sebagai kelewatan pada permulaan haid yang lain. Analisis histologi dan embriologi terperinci mengenai pengguguran menunjukkan bahawa kesan ubat sepanjang tempoh ini dicirikan terutamanya oleh ketoksikan umum. Ia juga membuktikan bahawa beberapa bahan teratogens aktif dalam tempoh ini (cyclophosphamide, estrogen);
2. Kehamilan minggu ke 4-9 (tempoh organogenesis) dianggap sebagai masa yang paling kritikal untuk induksi kecacatan kelahiran pada manusia. Dalam tempoh ini terdapat penghancuran intensif sel-sel kuman, penghijrahan mereka dan pembezaan ke dalam pelbagai organ. Pada hari ke-56 (10 minggu) kehamilan, organ dan sistem utama terbentuk, kecuali organ-organ genital, organ genital dan organ deria, histogenesis yang berlangsung sehingga 150 hari. Dalam tempoh ini, hampir semua ubat dipindahkan dari darah ibu ke embrio dan kepekatan mereka dalam darah ibu dan janin hampir sama. Pada masa yang sama, struktur selular janin lebih sensitif terhadap tindakan ubat-ubatan daripada sel-sel organisma ibu, akibatnya morfogenesis normal dapat diganggu dan malformasi kongenital dapat dibentuk;
3. tempoh janin, hingga permulaannya pembezaan organ-organ asas telah berlaku, dicirikan oleh histogenesis dan pertumbuhan janin. Semasa tempoh ini biotransformasi persediaan perubatan dalam sistem ibu-plasenta-janin sudah dijalankan. Plasenta yang terbentuk bermula untuk memenuhi fungsi penghalang, dan oleh itu kepekatan dadah pada janin biasanya lebih rendah daripada pada tubuh ibu. Kesan negatif dadah dalam tempoh ini biasanya tidak menyebabkan anomali perkembangan struktur atau spesifik kasar dan dicirikan oleh pertumbuhan janin yang perlahan. Pada masa yang sama, kesannya terhadap perkembangan sistem saraf, pendengaran, penglihatan, sistem seksual, terutama wanita, dan juga sistem metabolik dan fungsus yang berfungsi dalam janin dipelihara. Jadi, atrofi optik, pekak, hydrocephalus dan terencat mental yang telah dilaporkan dalam neonat yang ibunya menggunakan coumarin terbitan warfarin II dan juga III trimester kehamilan. Pada masa yang sama membentuk fenomena tersebut di atas diterangkan teratogenesis "tingkah laku" yang berkaitan, jelas, ia adalah melanggar proses pembezaan denda proses metabolik dalam tisu otak dan sambungan fungsi neuron di bawah pengaruh hormon seks steroid.

Tambahan pula pendedahan jangka penting untuk mempunyai teratogenesis dos ubatan, spesies sensitiviti kepada tindakan dadah dan sensitiviti individu secara genetik berketentuan untuk tindakan ubat tertentu. Jadi, tragedi talidomidovaya berlaku sebahagian besarnya kerana tindakan dadah dikaji dalam eksperimen pada tikus, hamster dan anjing, yang ditemui pada masa akan datang, berbanding dengan manusia yang tidak sensitif kepada tindakan Thalidomide. Pada masa yang sama, buah tikus terbukti sensitif terhadap tindakan asid acetylsalicylic dan sangat sensitif terhadap glucocorticosteroids. Yang kedua apabila digunakan pada peringkat awal kehamilan pada manusia menyebabkan pembekuan lelangit tidak lebih dari 1% dari kes. Adalah penting untuk menilai tahap risiko kegunaan semasa mengandung kelas ubat tertentu. Mengikut kualiti cadangan untuk mengawal Pejabat Makanan dan Ubat-Ubatan, dana Amerika Syarikat (FDA), semua ubat, bergantung kepada tahap risiko dan tahap buruk, kesan terutamanya teratogenik pada janin, dibahagikan kepada lima kumpulan.

1. Kategori X - persediaan, kesan teratogen yang terbukti dalam eksperimen dan klinik. Risiko penggunaannya semasa kehamilan melebihi manfaat yang mungkin, yang berkaitan dengannya secara kategori adalah kontraindikasi kepada wanita hamil.
2. Kategori D - persiapan, teratogenik atau kesan buruk yang lain yang berlaku pada janin. Penggunaannya semasa kehamilan adalah berisiko, tetapi ia lebih rendah daripada faedah yang diharapkan.
3. Kategori C - persediaan yang teratogenik atau kesan embriotik didirikan dalam eksperimen, tetapi tiada ujian klinikal telah dijalankan. Penggunaan aplikasi melebihi risiko.
4. Kategori B - persediaan yang kesan teratogeniknya tidak dikesan dalam eksperimen, dan kesan embriotoksik tidak dijumpai pada kanak-kanak yang ibunya menggunakan ubat ini.
5. Kategori A: tiada kesan buruk dadah pada janin dikesan dalam eksperimen dan dalam ujian klinikal yang terkawal.

Ubat yang benar-benar kontraindikasi semasa kehamilan (kategori X)

Ubat-ubatan	Kesan pada janin
Aminoothulin	Anomali berbilang, kemerosotan postnatal perkembangan janin, keabnormalan bahagian muka tengkorak, kematian janin
Androgeny	Masculinisasi janin wanita, pemendekan anggota badan, anomali trakea, esophagus, kecacatan sistem kardiovaskular
Diethylstilbestrol	Adenocarcinoma vagina, patologi serviks, patologi zakar dan buah zakar
Streptomycin	Pekak
Diéulfiram	Pengguguran spontan, belahan kaki, kaki kelab
Ergotamine	Pengguguran spontan, gejala kerengsaan sistem saraf pusat
Estrogen	Kecacatan jantung kongenital, feminisasi janin lelaki, anomali vaskular
Anestetik penyedutan	Pengguguran spontan, kecacatan
Iodida, iodin 131	Goiter, hypothyroidism, cretinism
Hinin	Kerentanan mental, ototoksis, glaukoma kongenital, keabnormalan sistem kencing dan pembiakan, kematian janin
Thalidomide	Kecacatan anggota, anomali jantung, buah pinggang dan saluran penghadaman
Trimethadione	Muka ciri (kening Y berbentuk, epikant, kemunduran dan kedudukan rendah telinga, gigi jarang, lelangit rekah, mata rendah-set), anomali jantung, kerongkong, trakea, terencat mental
Retinoid sintetik (isotretinoin, etretinate)	Anomali pada kaki, bahagian muka tengkorak, kecacatan jantung, sistem saraf pusat (hidrosefalus, pekak), sistem kencing dan pembiakan, kemunduran gegelang. Kemerosotan mental (> 50%)
Raloxifene	Pelanggaran terhadap pembangunan sistem pembiakan
Progestin (19-norsteroids)	Masculinisasi janin wanita, peningkatan klitoris, gabungan lumbosakral

Ubat-ubatan, penggunaannya semasa kehamilan dikaitkan dengan risiko tinggi (Kategori B)

Ubat-ubatan	Akibat untuk janin bayi yang baru lahir
Antibiotik Tetratsiklinы (doxycycline, demeklopiklin, minocycline) Aminoglikozidы (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetin)	Selamat untuk 18 minggu kehamilan yang pertama. Pada satu masa kemudian menyebabkan diskoloratsiyu gigi (warna coklat), hypoplasia enamel gigi, displasia tulang Congenital Deafness, kesan nephrotoxic Bertindak atas tulang rawan (hondrotoksichnost) agranulocytosis, anemia aplastik, sindrom kelabu neonatal
Nitrofurintoin	Hemolisis, warna kuning gigi, hiperbilirubinemia dalam tempoh neonatal
Ubat-ubatan antivirus Ganciclovir Ribavirin Zalcitabine	Dalam eksperimen ini, ia mempunyai kesan teratogenik dan embriotoksik. Ia mempunyai kesan teratogenik dan / atau embrio-maut dalam hampir semua spesies haiwan. Kesan teratogenik digambarkan dalam dua spesies haiwan
Antifungal bermakna Griseofulvin Fluconazole	Arthropathy Satu dos 150 mg tidak membawa kepada kesan negatif semasa hamil. Pengambilan biasa 400-800 mg / hari menyebabkan malformasi intrauterin
Produk antiparasitik Albendazole	Dalam percubaan pada beberapa spesies haiwan, kesan teratogenik telah didaftarkan
Antidepressan Litium karbonat Tricyclic MAO inhibitors	Kecacatan jantung kongenital (1: 150), yang paling sering anomali Ebstein ini, aritmia jantung, goiter, CNS kemurungan, tekanan darah rendah, sianosis neonatal Gangguan sistem pernafasan, tachycardia, pengekalan kencing, sindrom kesusahan yang baru lahir pembangunan perlahan janin dan bayi yang baru lahir, terjejas tingkah laku reaksi
Derivatif Coumarin	Warfarin (coumaric) embryopathy sebagai hypoplasia hidung, atresia choanal, chondrodysplasia, buta, pekak, hydrocephalus, macrocephaly, terencat mental
Indometasin	Penutupan awal ductus arteriosus, hipertensi pulmonari, dengan penggunaan yang berpanjangan - keterlambatan pertumbuhan, penyesuaian kardiopulmonari terjejas (lebih berbahaya pada trimester kehamilan III)
Ubat anticonvulsant Phenytoin (diphenin) Asid Valproic Phenobarbital	Hydantoin sindrom janin (dilanjutkan rata dan rendah yang terletak bore, hidung pendek, ptosis, hypertelorism, hypoplasia rahang atas, mulut besar, menonjol bibir, bibir dan sebagainya.) Spina bifida, lelangit rekah, sering anomali lebih kecil - hemangioma, hernia inguinal, percanggahan recti, telangiectasias, hypertelorism, ubah bentuk telinga, pembangunan perlahan. Kemurungan SSP, kehilangan pendengaran, anemia, gegaran, sindrom penarikan, hipertensi
ACE Inhibitors	Malignan, hipotrofi, kontraksi anggota badan, ubah bentuk bahagian muka tengkorak, hipoplasia paru-paru, kadang-kadang kematian antenatal (lebih berbahaya pada separuh kedua kehamilan)
Pelbagai	Hyperemia mukosa hidung, hipotermia, bradikardia, kemurungan SSP, keletihan
Chlorhorin	Gangguan saraf, pendengaran, keseimbangan, penglihatan
Ejen antineoplastik	Berbagai kecacatan, kehamilan beku, keterlambatan pertumbuhan intrauterin janin
Ubat antithyroid (thiamazole)	Goiter, ulser bahagian tengah kulit kepala
Inhibitor hormon pituitari Danazol Gesterinon	Pada resepsi selepas 8 bulan, dari saat konsepsi dapat menyebabkan virilisasi janin wanita. Boleh menyebabkan maskulinisasi janin wanita
Derivatif benzodiazepine (diazepam, hlozepid)	Kemurungan, mengantuk dalam tempoh neonatal (kerana penghapusan yang perlahan), jarang - kecacatan menyerupai sindrom alkohol janin, penyakit jantung kongenital dan saluran darah (tidak ditunjukkan)
Vitamin D dalam dos yang besar	Pengkelasan organ
Penicillamine	Kemungkinan kecacatan dalam perkembangan tisu penghubung - kelewatan perkembangan, patologi kulit, urat varikos, kerapuhan venous vessels, hernia

Kesimpulannya, saya ingin ambil perhatian bahawa walaupun 40 tahun sejak huraian pertama kes teratogenesis dadah, kajian masalah ini masih sebahagian besarnya masih di peringkat pengumpulan rendah dan kefahaman bahan, yang adalah disebabkan oleh beberapa sebab. Hanya senarai yang agak kecil dadah secara sistematik digunakan, dan tidak boleh selalu dibatalkan pada pesakit disebabkan mengandung (protivoepileticheskie, TB, penenang untuk penyakit mental, agen hipoglisemik oral dalam penyakit kencing manis, anticoagulants selepas injap jantung palsu, dll). Ia adalah kesan sampingan pada janin ubat-ubatan tersebut yang telah dikaji sepenuhnya. Setiap tahun dalam amalan perubatan melaksanakan beberapa ubat-ubatan baru, sering dengan struktur kimia dasar baru, dan walaupun, mengikut peraturan antarabangsa disiasat kesan teratogenik mungkin mereka, terdapat perbezaan spesies, yang tidak membenarkan di peringkat kajian pra-klinikal atau ujian klinikal untuk menilai sepenuhnya keselamatan dadah di rancangan untuk mempunyai kesan teratogenik. Data-data ini boleh diperolehi hanya dengan mahal berbilang pharmaco-analisis kajian epidemiologi dengan penggunaan pelbagai besar ubat-ubatan pesakit. Masalah besar diwakili anggaran kesan jangka panjang penggunaan ubat-ubatan semasa mengandung, terutama apabila ia datang kepada kesannya mungkin status mental atau tindak balas tingkah laku orang itu, mengikut ciri-ciri mereka bukan sahaja boleh menjadi akibat daripada penggunaan dadah, tetapi juga ditentukan faktor ditentukan secara genetik, keadaan sosial dan pendidikan orang itu, serta tindakan buruk yang lain (termasuk bahan kimia) faktor, mendaftar keabnormalan janin tertentu Adakah kanak-kanak itu selepas menggunakan ubat hamil, ia adalah sukar untuk membezakan sama ada ini adalah hasil daripada dadah atau akibat daripada kesan ke atas patogen janin yang menyebabkan keperluan untuk dadah.

Pertimbangan oleh pakar perubatan pelbagai kepakaran dalam aktiviti harian mereka yang terkumpul untuk masa kini akan membolehkan untuk mengoptimumkan farmacotherapy penyakit sebelum dan semasa kehamilan dan untuk mengelakkan risiko kesan sampingan dadah pada janin.