Kaedah penyelidikan untuk keguguran: diagnosis punca

Kehilangan kehamilan berulang adalah masalah perubatan dan psikologi yang serius. Untuk membezakan episod rawak daripada patologi, pemeriksaan sistematik pasangan dan proses kehamilan adalah perlu. Matlamat penyelidikan adalah untuk mengenal pasti punca boleh balik (genetik, anatomi, endokrin, imun, trombotik, dan berjangkit), menilai prognosis, dan mencadangkan pendekatan rawatan berasaskan bukti. [1]

Garis panduan profesional semasa mengesyorkan memulakan saringan selepas dua kehilangan kehamilan yang disahkan secara klinikal, dengan mengambil kira umur wanita dan konteks klinikal. Walau bagaimanapun, sesetengah organisasi masih menggunakan ambang tiga kerugian; keputusan klinikal bergantung kepada situasi individu dan dibincangkan dengan pasangan. [2]

Adalah penting untuk memahami bahawa kebanyakan pengguguran spontan disebabkan oleh keabnormalan kromosom dalam embrio dan tidak berulang dalam kehamilan berikutnya. Oleh itu, matlamat utama adalah untuk menolak atau mengesahkan punca yang boleh dirawat untuk meningkatkan peluang kehamilan yang berjaya. Matlamat serentak adalah untuk mengurangkan ujian yang tidak perlu dan mahal yang tidak memberi kesan kepada pengurusan. [3]

Teks di bawah meringkaskan cadangan semasa untuk pemeriksaan dan tafsiran keputusan, serta algoritma praktikal. Pengesyoran adalah berdasarkan kemas kini ESHRE terkini, kedudukan RCOG dan ASRM, garis panduan klinikal serantau dan semakan sistematik. [4]

Definisi dan Epidemiologi

"Keguguran berulang" paling kerap ditakrifkan sebagai dua atau lebih kehamilan klinikal berturut-turut dengan kehilangan; beberapa garis panduan mengekalkan definisi tiga kerugian tetapi menekankan keperluan untuk budi bicara klinikal. Kadar pengulangan adalah kira-kira 1-3% dalam populasi reproduktif, dengan risiko meningkat dengan usia pasangan. [5]

Majoriti kehilangan individu adalah disebabkan oleh keabnormalan kromosom dalam embrio; dalam kerugian berulang, bahagian kes sebegini kekal ketara, tetapi peranan faktor ibu—anatomi, endokrin, imun, dan trombotik—meningkat dengan ketara. Oleh itu, algoritma peperiksaan mestilah komprehensif dan berperingkat. [6]

Memandangkan pemuliharaan sumber dan meminimumkan bahaya, banyak garis panduan mengesyorkan untuk memulakan pemeriksaan selepas dua kehilangan kehamilan pada wanita berumur lebih 35 tahun atau lebih awal, berdasarkan petunjuk individu, manakala pada pasangan yang lebih muda, pemeriksaan boleh menunggu sehingga selepas kehilangan kehamilan ketiga tanpa kehadiran faktor membimbangkan tambahan. Ini membolehkan keseimbangan antara diagnosis awal dan campur tangan yang tidak perlu. [7]

Mesej utama untuk doktor dan pasangan ialah pendekatan yang cepat dan berdisiplin untuk pemeriksaan meningkatkan kemungkinan mengenal pasti punca yang boleh diurus dan meningkatkan prognosis dalam kehamilan berikutnya. Ini memerlukan kerjasama antara disiplin di kalangan pakar obstetrik, pakar genetik, ahli endokrinologi, dan, jika perlu, pakar imunologi dan hematologi. [8]

Pemeriksaan klinikal dan anamnesis

Langkah pertama ialah sejarah perubatan yang menyeluruh: masa dan bilangan kehilangan, perjalanan kehamilan semasa dan sebelumnya, kehadiran kehamilan ektopik, sejarah trombosis dalam pasangan atau saudara-mara, penyakit kronik, pembedahan rahim, dan terapi ubat. Maklumat ini membantu mengarahkan siasatan lanjut. [9]

Perhatian khusus diberikan kepada sejarah obstetrik: sama ada terdapat kehilangan lewat, sekatan pertumbuhan intrauterin, preeklampsia, atau gangguan plasenta-semua kejadian ini meningkatkan kemungkinan sindrom antifosfolipid atau komplikasi trombotik plasenta. Ia juga penting untuk menilai faktor umur dan gaya hidup ibu yang mempengaruhi risiko keabnormalan kromosom. [10]

Semasa peperiksaan, perhatian diberikan kepada tanda-tanda penyakit kronik: keadaan autoimun, disfungsi tiroid, diabetes, atau perubahan anatomi alat kelamin luar, yang mungkin menunjukkan keperluan untuk rujukan awal kepada pakar. Pembetulan komorbiditi meningkatkan peluang kejayaan. [11]

Akhir sekali, membincangkan rancangan pasangan dan matlamat pembiakan membantu menentukan ujian mana yang harus diutamakan. Jika pasangan ingin mencuba lagi dengan segera, ujian dipilih supaya tidak melambatkan percubaan sambil masih tidak terlepas isu kritikal yang memerlukan pembetulan. [12]

Kit penyelidikan asas - apa yang perlu dilakukan terlebih dahulu

Di bawah ialah senarai ringkasan ujian asas yang disyorkan oleh kebanyakan garis panduan moden sebagai kit permulaan untuk dua atau lebih kerugian. Jadual memudahkan aplikasi praktikal. [13]

Jadual 1. Set asas tinjauan untuk kerugian berulang

Belajar	Petunjuk	Nota
Pemeriksaan ultrabunyi rahim dan tiub (termasuk sonografi 3D jika perlu)	Semua pasangan	Kecualikan anomali bentuk rahim dan polip. [14]
Karyotip kedua-dua pasangan jika ditunjukkan	Sekiranya berlaku kerugian berulang	Terutama dalam kes kelainan kromosom dalam keguguran. [15]
Ujian makmal untuk antibodi antiphospholipid	Semua pasangan yang kambuh	Mengandungi antikoagulan lupus, anti-cardiolipin dan anti-β2-glikoprotein I. [16]
Hormon perangsang tiroid dan antibodi kepada peroksidase tiroid	Semua pasangan	Pemeriksaan fungsi tiroid sebelum atau semasa merancang kehamilan. [17]
Panel endokrin: glukosa, prolaktin, hormon perangsang folikel jika ditunjukkan	Ditunjuk secara klinikal apabila disyaki	Menilai latar belakang endokrin. [18]

Setiap ujian yang disenaraikan mempengaruhi pengurusan pesakit; sebagai contoh, sindrom antiphospholipid yang disahkan membawa kepada terapi khusus semasa kehamilan, dan patologi endometrium yang dikenal pasti memerlukan rawatan sebelum percubaan pada pembuahan. [19]

Kajian genetik embrio dan ibu bapa

Penyebab genetik kekal sebagai punca utama kehilangan kehamilan tunggal; dalam kes kehilangan berulang, masuk akal untuk menganalisis status kromosom bahan keguguran. Jika ini tidak mungkin, adalah dinasihatkan untuk menilai karyotype kedua-dua pasangan-ini mengenal pasti penyusunan semula seimbang yang meningkatkan risiko keabnormalan kromosom dalam embrio. [20]

Dengan adanya faktor lain dalam sejarah pembiakan, adalah dinasihatkan untuk membincangkan diagnosis genetik praimplantasi dengan pasangan merancang teknologi pembiakan berbantu. Walau bagaimanapun, keputusan harus berdasarkan kaunseling genetik dan mengambil kira umur dan kemampuan kewangan pasangan. [21]

Kaedah diagnostik molekul untuk bahan jalur dan produk keguguran termasuk saringan jisim mikroarray untuk aneuploidi dan penjujukan selari secara besar-besaran; kaedah ini membolehkan kita membezakan anomali struktur daripada kecacatan kromosom berangka. Keputusan mereka adalah penting untuk prognosis dan merancang penyiasatan lanjut. [22]

Peraturan praktikal: jika pasangan didiagnosis dengan penyusunan semula kromosom seimbang yang jelas, bincangkan pilihan seperti diagnosis genetik praimplantasi atau telur penderma. Jika penyebabnya adalah bersifat kromosom, ujian invasif berulang mungkin tidak diperlukan. [23]

Faktor trombotik dan sindrom antiphospholipid

Sindrom antiphospholipid adalah salah satu daripada beberapa gangguan imun-trombotik yang mana manfaat terapeutik telah ditunjukkan semasa kehamilan. Diagnosis memerlukan kriteria klinikal dan ujian makmal positif yang berterusan, diulang selepas sekurang-kurangnya 12 minggu. [24]

Penanda makmal standard termasuk antikoagulan lupus, antibodi anti-kardiolipin dan anti-β2-glikoprotein I. Dalam kes yang disahkan, terapi gabungan dengan asid asetilsalisilik dos rendah dan heparin berat molekul rendah digunakan secara meluas dalam amalan obstetrik, yang meningkatkan hasil kehamilan mengikut kajian klinikal. [25]

Ujian untuk trombofilia yang diwarisi (cth, faktor V Leiden, prothrombin G20210A) tidak disyorkan sebagai komponen rutin pemeriksaan dalam RPL kerana bukti untuk peranannya adalah terhad dan ujian tidak mengubah pengurusan dalam kebanyakan kes. Garis panduan mengesyorkan penggunaan terpilih ujian sedemikian. [26]

Jadual 2. Algoritma untuk ujian antibodi antifosfolipid

Ujian	Tafsiran	Langkah seterusnya
Antikoagulan lupus	Ujian pembekuan dengan pengesahan	Ulang selepas ≥12 minggu jika positif. [27]
IgG/IgM anti-cardiolipin	Titer tinggi adalah kritikal	Pengulangan dan penilaian kriteria klinikal. [28]
Anti-β2-glikoprotein I IgG/IgM	Seperti di atas	Seperti di atas. [29]

Penyelidikan endometrium, endometritis kronik dan mikrobiom

Endometritis kronik dikaitkan dengan kehilangan dan kegagalan implantasi berulang. Biopsi endometrium dengan imunohistokimia untuk CD138 untuk mengesan sel plasma lebih disukai untuk diagnosis. Rawatan bertujuan untuk membasmi patogen dan membetulkan keradangan tempatan. [30]

Kaedah diagnostik juga termasuk kultur bakteria, diagnostik molekul menggunakan 16S rRNA, dan penilaian mikrobiom endometrium. Peranan mikrobiom dalam amalan klinikal masih disiasat; bagaimanapun, data mencadangkan hubungan antara dysbiosis dan keradangan endometrium. Kawasan ini sedang dalam penyelidikan aktif. [31]

Jika hasilnya positif untuk endometritis kronik, rawatan antibakteria yang disasarkan ditunjukkan, diikuti dengan penilaian semula untuk mengesahkan pembasmian. Tinjauan sistematik menunjukkan hasil implantasi yang lebih baik dan mengurangkan kadar kehilangan dalam kohort individu, tetapi protokol standard masih dibangunkan. [32]

Cadangan untuk amalan: gunakan biopsi endometrium dan imunohistokimia CD138 dengan adanya syak wasangka klinikal atau selepas percubaan yang tidak berjaya pada pembiakan yang dibantu, dan bukannya secara beramai-ramai pada semua pesakit dengan dua kehilangan. Keputusan dibuat oleh pasukan pelbagai disiplin. [33]

Jadual 3. Kaedah untuk menilai endometrium

Kaedah	Apa yang didedahkan?	Untuk siapa ia ditunjukkan?
Biopsi endometrium + CD138	Sel plasma, endometritis kronik	Pesakit dengan kambuh dan kegagalan implantasi. [34]
Kaedah molekul (16S)	Mikrobiom endometrium	Penyelidikan saintifik dan syak wasangka klinikal. [35]
Ultrasound dan histeroskopi	Polip, synechiae, kecacatan sudut	Jika punca anatomi disyaki. [36]

Ujian imunologi: apa yang disyorkan dan apa yang eksperimen

Antara ujian imunologi, antibodi yang termasuk dalam kriteria untuk sindrom antifosfolipid disyorkan dengan pasti untuk amalan klinikal, begitu juga penilaian penanda autoimun sistemik dalam kes syak wasangka klinikal. Ujian imunologi lain, termasuk pengukuran sel pembunuh semulajadi periferi atau rahim, profil sitokin serum am dan penaipan HLA pasangan untuk keserasian dengan janin, kekal dalam kebanyakan garis panduan pada tahap "tidak disyorkan untuk kegunaan rutin" kerana asas bukti yang tidak mencukupi. [37]

Kajian aktiviti sel pembunuh semulajadi rahim telah menunjukkan persatuan dalam kajian individu, tetapi heterogeniti metodologi dan kekurangan data rawak pada terapi yang disasarkan menjadikan kajian ini kontroversi. Oleh itu, terapi yang bertujuan untuk mengubah suai aktiviti sel NK tidak disyorkan di luar ujian klinikal. [38]

Analisis panel sitokin luas dan "keseimbangan Th1/Th2" dalam darah periferi mempunyai nilai klinikal yang terhad: keputusan sangat bergantung pada kaedah dan masa pengumpulan darah dan berkorelasi buruk dengan status imun endometrium setempat. Oleh itu, ujian sedemikian tidak sepatutnya menentukan standard rawatan. [39]

Mengenai campur tangan imunomodulator (imunoglobulin intravena, kortikosteroid, plasmapheresis), asas bukti adalah terhad. Penggunaannya adalah mungkin dalam kes individu, dipilih dengan teliti dan, sebagai peraturan, dalam rangka kerja ujian klinikal atau untuk petunjuk yang jelas selepas perbincangan pelbagai disiplin tentang risiko dan faedah. [40]

Kaedah visual dan berfungsi: ultrasound, histeroskopi, histologi

Penilaian ultrabunyi terhadap bentuk dan kontur dalaman rahim adalah kaedah yang mudah dan bermaklumat untuk mengecualikan polip, fibroid, dan anomali kongenital. Apabila ragu-ragu, sonografi 3D atau pengimejan resonans magnetik ditunjukkan. Histeroskopi kekal sebagai "standard emas" untuk polip dan lekatan yang disyaki. [41]

Penilaian histologi produk keguguran membolehkan pengesanan keabnormalan kromosom, jangkitan, dan tanda-tanda lain yang menentukan penilaian lanjut pasangan. Pemeliharaan bahan dan diagnostik genetik molekulnya meningkatkan kandungan maklumat. [42]

Ujian fungsional, seperti penilaian patensi tiub, kekal penting dalam ketidaksuburan dan beberapa kes RPL. Walau bagaimanapun, keperluan untuk prosedur invasif harus dinilai secara individu untuk setiap pasangan. [43]

Jadual 4. Kaedah visual dan peranannya

Kaedah	Apa yang ditunjukkan?	Syor
Sonografi transvaginal 2D/3D	Bentuk rahim, polip, beberapa fibroid	Kaedah asas untuk semua pesakit. [44]
Histeroskopi	Polip, lekatan, kecacatan intrauterin	Jika terdapat syak wasangka anatomi, sebelum kehamilan yang dirancang. [45]
MRI	Anomali kompleks rahim	Dalam kes data sonografi yang samar-samar. [46]

Algoritma klinikal

1. Peringkat awal: pengesahan kehilangan dan pengumpulan anamnesis dengan pemeriksaan fizikal. Untuk dua atau lebih kerugian klinikal atau tiga kerugian, mulakan pemeriksaan asas. Adalah penting untuk menilai umur dan kehendak pasangan sebelum memilih strategi peperiksaan. [47]
2. Penilaian awal: sonografi transvaginal, ujian untuk antibodi antifosfolipid, antibodi TSH dan TPO, pemeriksaan endokrin am jika ditunjukkan, dan perbincangan ujian genetik jika ditunjukkan. Ujian ini mempunyai kesan klinikal yang paling besar terhadap pengurusan. [48]
3. Peringkat kedua: jika ditunjukkan - biopsi endometrium dengan CD138, histeroskopi, karyotip pasangan, dan, jika perlu, pemeriksaan trombofilik/hematologi yang disasarkan. Ujian untuk trombofilia keturunan dilakukan secara selektif. [49]
4. Tafsiran dan rawatan: dalam kes sindrom antiphospholipid yang disahkan - pentadbiran asid acetylsalicylic dos rendah dan heparin berat molekul rendah mengikut protokol; dalam kes endometritis kronik - terapi antibiotik berdasarkan hasil kultur dan kawalan pembasmian; dalam kes disfungsi tiroid - pembetulan status hormon; dalam kes kecacatan anatomi yang dikenal pasti - pembetulan pembedahan jika perlu. Keputusan dibuat dalam pelbagai disiplin. [50]

Jadual 5. Algoritma klinikal tindakan ringkas

Langkah	Tindakan	berdasarkan
1	Sahkan kerugian, anamnesis	Penilaian klinikal. [51]
2	Ujian asas: ultrasound, aPL, TSH/TPO	ESHRE, cadangan ASRM. [52]
3	Peringkat kedua: CD138, karyotypes, histeroskopi	Berdasarkan keputusan peringkat pertama. [53]
4	Rawatan untuk punca yang dikenal pasti	APS, endometritis, disfungsi tiroid, dsb. [54]

Aspek terapeutik dan kaunseling

Semasa membuat diagnosis, adalah penting untuk membincangkan peluang kejayaan yang realistik, risiko campur tangan dan garis masa rawatan dengan pasangan. Sokongan psikologi dan pengurangan ujian yang tidak perlu juga merupakan sebahagian daripada penjagaan yang berkualiti. Lebih baik bekerja sebagai satu pasukan: pakar obstetrik, pakar genetik, ahli endokrinologi, dan, jika perlu, pakar hematologi atau imunologi. [55]

Sindrom antifosfolipid yang disahkan memerlukan pengurusan dan pemantauan yang diselaraskan: gabungan aspirin dos rendah dan heparin berat molekul rendah mengurangkan risiko komplikasi obstetrik. Keputusan rawatan hendaklah berdasarkan protokol sedia ada dan risiko individu. [56]

Rawatan endometritis kronik biasanya melibatkan terapi antibiotik yang disasarkan, diikuti dengan biopsi kawalan untuk mengesahkan pembasmian. Jika endometritis dikaitkan dengan patologi anatomi, gabungan rawatan konservatif dan pembedahan dibincangkan sebelum mencuba kehamilan baru. [57]

Imunomodulator eksperimen dan campur tangan mahal tanpa faedah terbukti harus digunakan hanya dalam rangka ujian klinikal. Keputusan untuk mengambil bahagian dalam protokol tersebut harus dimaklumkan sepenuhnya. Pesakit harus dimaklumkan tentang ketidakpastian dan potensi risiko. [58]

Prospek dan hala tuju penyelidikan

Bidang yang menjanjikan termasuk menyepadukan data mikrobiom endometrium dengan profil imun tempatan dan menyeragamkan ujian imuniti rahim tempatan. Pembangunan dan pengesahan biomarker prognostik akan meningkatkan terapi yang disasarkan dan meminimumkan campur tangan yang tidak perlu. [59]

Ujian klinikal rawak imunoterapi dalam subkumpulan pesakit yang disahkan ketat juga relevan untuk membezakan kaedah yang benar-benar berkesan daripada campur tangan eksperimen. Penyeragaman kaedah untuk mengukur aktiviti sel NK dan sitokin adalah perlu sebelum pelaksanaan klinikal. [60]

Pendekatan yang diperibadikan adalah sangat penting: gabungan data klinikal, genetik embrio dan status endometrium tempatan akan mengurangkan bahagian kehilangan "tidak dapat dijelaskan" dan mempercepatkan tindak balas untuk pasangan. [61]

Akhir sekali, penilaian ekonomi algoritma ujian adalah penting: ujian mana yang menghasilkan hasil klinikal terbaik pada kos sumber yang berpatutan. Ini akan membolehkan pembangunan cadangan yang disesuaikan secara serantau. [62]

Kesimpulan

1. Penyelesaian kehilangan berulang haruslah secara berperingkat dan berasaskan bukti: ujian asas termasuk ultrasound, ujian antibodi antifosfolipid, pemeriksaan fungsi tiroid dan ujian genetik yang disasarkan. [63]
2. Endometritis kronik dikesan melalui biopsi endometrium dengan CD138 dan dirawat dengan antibiotik apabila disahkan; mikrobiom dan profil imun tempatan adalah alat yang menjanjikan tetapi belum lagi rutin. [64]
3. Kebanyakan ujian imunologi selain daripada aPL (antibodi antifosfolipid) kekal eksperimen dan tidak boleh digunakan secara besar-besaran tanpa tanda klinikal atau dalam tetapan penyelidikan. [65]
4. Penyelarasan antara pakar dan persetujuan termaklum pasangan adalah kunci kejayaan diagnosis dan pengurusan. [66]