Pembawa E. coli yang menghasilkan colibactin mempunyai risiko peningkatan tiga kali ganda untuk mendapat kanser kolorektal

Satu kajian oleh pakar onkologi dan pakar gastroenterologi Jepun telah diterbitkan dalam eGastroenterology: pada orang dengan poliposis adenomatous keluarga (FAP), E. coli yang membawa pulau kecil pks dan menghasilkan genotoxin colibactin telah dicari dalam sampel polip. Ternyata pada pesakit yang telah didiagnosis dengan kanser kolorektal, kehadiran bakteria sedemikian dalam polip adalah tiga kali lebih biasa daripada pesakit tanpa sejarah kanser. Ini menyokong idea bahawa mikroorganisma individu mikrobiom boleh mempercepatkan karsinogenesis dalam kolon yang terdedah secara genetik.

Latar belakang kajian

Familial adenomatous polyposis (FAP) ialah sindrom keturunan akibat mutasi APC, di mana kolon dipenuhi adenoma dan risiko kanser kolorektal (CRC) sangat tinggi pada usia muda. Walaupun dengan pemantauan endoskopik aktif dan pencegahan dadah, sesetengah pesakit berkembang pesat, yang mendorong pencarian untuk tambahan "pemecut" karsinogenesis, termasuk antara komponen mikrobiom usus.

Seorang calon sedemikian telah lama dianggap sebagai colibactin, genotoksin strain Escherichia coli yang membawa pulau kecil pks. Dalam model dan siri klinikal, ia menyebabkan kerosakan DNA, kelewatan kitaran sel ciri, dan membentuk tandatangan mutasi yang boleh dikenali SBS88/ID18 dalam epitelium kolon; dalam sesetengah pesakit dengan CRC sporadis, kehadiran tandatangan ini membezakan subtipe molekul tertentu tumor. Ini menjadikan pks+ E. coli sebagai pengubah risiko yang berpotensi, terutamanya di mana latar belakang genetik sudah "bersedia" untuk pertumbuhan tumor.

Walau bagaimanapun, data mengenai sindrom keturunan adalah berpecah-belah: kebanyakan kajian telah mengkaji CRC sporadis dan bukannya keadaan prakanser seperti FAP; mereka sering menggunakan sampel najis atau tisu "bercampur", menjadikannya sukar untuk menghubungkan bakteria secara khusus kepada polip; dan penanda tisu kerosakan DNA (cth, γ-H2AX) dan keradangan jarang dinilai secara selari untuk mendekati mekanisme. Oleh itu, persoalan kekal sama ada pks+ E. coli lebih biasa dalam polip daripada pesakit dengan FAP dan sama ada ia dikaitkan dengan ciri klinikal risiko onkologi yang lebih tinggi.

Satu kajian baru dalam eGastroenterology menangani jurang ini: dalam kohort pesakit dengan FAP, kebanyakannya tanpa pembedahan kolorektal sebelumnya, para penyelidik mencari pks+ E. coli dalam polip dan mengaitkan kehadirannya dengan sejarah CRC dan penanda tisu kerosakan/keradangan DNA. Reka bentuk ini membolehkan kita menilai bukan sahaja kelaziman faktor risiko yang diduga, tetapi juga jejak biologinya dalam sasaran karsinogenesis-adenoma kolon dalam FAP.

Konteks: Mengapa colibactin dan FAP

E. coli yang menghasilkan colibactin (pks+ E. coli ) telah ditemui dalam ~ 67% pesakit dengan kanser kolorektal sporadis dan kira-kira 21% orang yang sihat; dalam eksperimen, toksin menyebabkan kerosakan DNA (γ-H2AX), penangkapan kitaran sel, dan mempercepatkan tumorigenesis. Dalam FAP, keadaan keturunan yang dikaitkan dengan mutasi APC, usus dipenuhi dengan adenoma, dan sebarang "tambahan" kepada risiko adalah sangat kritikal. Kajian kerja baru bukan selepas pembuangan usus, tetapi pada pesakit dengan kolon yang terpelihara - iaitu, dalam persekitaran yang paling "semula jadi" untuk mikrobiota.

Bagaimana ia dilakukan

Dari Januari 2018 hingga Ogos 2019, sampel polip dan mukosa telah dikumpulkan daripada 75 pesakit dengan FAP semasa endoskopi dan diuji untuk pks+ E. coli. Secara selari, faktor klinikal dinilai dan imunohistokimia dilakukan untuk kerosakan DNA (γ-H2AX) dan penanda keradangan (IL-6, IL-1β). Pesakit yang tidak menjalani pembedahan kolorektal dibandingkan secara berasingan untuk mengecualikan kesan pembedahan pada mikrobiota.

Keputusan utama

Dalam pesakit yang tidak dikendalikan dengan FAP, pengangkutan pks+ E. coli dalam polip adalah lebih biasa pada mereka yang pernah menghidap kanser kolon: nisbah odds 3.25 (95% CI 1.34-7.91). Dalam polip dengan bakteria pks+, γ-H2AX (tanda kerosakan DNA) lebih ternoda, dan IL-6 cenderung meningkat; IL-1β tidak berubah dengan ketara. Dalam perokok, pks+ E. coli lebih biasa, manakala jantina, umur dan alkohol tidak menunjukkan perkaitan yang ketara. Perlu diperhatikan bahawa pada pesakit selepas pembedahan kolon, bakteria pks+ tidak dikesan dalam polip - petunjuk tidak langsung tentang berapa banyak operasi mengubah "medan" mikrob.

Perkara yang penting untuk diingati (dalam dua langkah)

• Terdapat pautan, tetapi kausalitas tidak terbukti: kajian itu bersekutu dan direka bentuk untuk menjana hipotesis. Kohort berbilang pusat yang besar dan pemerhatian membujur diperlukan.
• Penanda bio "jejak" colibactin adalah jelas: γ-H2AX dan isyarat keradangan (IL-6) telah meningkat dalam pks+ polip - secara mekanikal, ini sesuai dengan gambaran ketidakstabilan genomik yang disebabkan oleh colibactin.

Mengapa ini penting untuk pesakit yang mempunyai risiko keturunan

FAP adalah keadaan yang jarang berlaku tetapi serius: adenoma muncul dalam berpuluh-puluh dan beratus-ratus, dan risiko kanser sudah tinggi pada usia muda. Jika sebahagian daripada risiko ini "didorong" oleh bakteria tertentu, tuas pencegahan baharu muncul. Dalam kajian itu, penulis menekankan bahawa pks+ E. coli tidak dikaitkan dengan "ketumpatan" polip (keterukan FAP) - iaitu, kemungkinan besar kita bercakap tentang pemecut kualitatif karsinogenesis, dan bukan hanya "satelit" pelbagai adenoma.

Apakah maksud ini dalam amalan (secara hipotesis buat masa ini)

• Pemeriksaan risiko mikrob: mencari pks+ E. coli dalam biopsi/najis sebagai sebahagian daripada pengawasan pesakit dengan FAP.
• Pencegahan bintik mikrobiota: menyasarkan kolibactin (bakteriofaj, antibiotik terpilih, probiotik/postbiotik) - hanya selepas ujian klinikal.
• Penanda tindak balas: memantau γ-H2AX, IL-6 sebagai penunjuk tekanan yang disebabkan oleh mikrob semasa campur tangan.
• Faktor tingkah laku: Berhenti merokok kelihatan sangat relevan memandangkan insiden pks+ yang lebih tinggi dalam perokok.

Batasan yang penulis sendiri nyatakan secara jujur

Sampel kecil dan kuasa statistik had pusat tunggal; tidak semua faktor gaya hidup (cth diet) diambil kira; pemilihan polip yang berat sebelah adalah mungkin; sesetengah pesakit tidak mempunyai pengesahan genetik kerana sekatan undang-undang. Penulis secara berasingan menyatakan bahawa pengesahan diperlukan pada kohort luaran dan carian untuk "tandatangan" colibactin dalam profil mutasi (SBS88) - ini akan membantu beralih dari persatuan kepada kesimpulan yang lebih yakin tentang sumbangan toksin.

Apa seterusnya?

Langkah seterusnya yang logik ialah kajian berbilang pusat sebelum/selepas campur tangan (polipektomi, sanitasi mikrobiota), penyepaduan ujian mikrobiom dengan penanda klinikal dan molekul, dan ujian sama ada pembasmian pks+ E. coli mengurangkan risiko sebenar kanser pada penghidap FAP. Jika hipotesis disahkan, kami akan mempunyai contoh yang jarang berlaku tentang bagaimana faktor mikrob tertentu boleh disasarkan untuk pencegahan kanser dalam sindrom keturunan.

Sumber: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Sumbangan Escherichia coli yang menghasilkan colibactin kepada karsinogenesis kolon. eGastroenterologi. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177