Protein virus Epstein-Barr meningkatkan aktiviti gen kanser dalam sel serviks positif HPV

Para saintis telah menunjukkan bahawa antigen nuklear virus Epstein-Barr EBNA1 mampu meningkatkan ekspresi dua gen selular yang dikaitkan dengan perkembangan tumor sekaligus - Derlin1 (DERL1) dan PSMD10 ( gankyrin ) - dalam barisan kanser serviks model HeLa. Dalam eksperimen, tiga kumpulan sel telah dibandingkan: dengan ekspresi EBNA1, dengan plasmid kawalan "kosong" dan tanpa pemindahan. Selepas mengasingkan RNA, tahap mRNA diukur oleh RT-qPCR dan perbezaannya dinilai (Mann-Whitney, p <0.05). Keputusan: dengan latar belakang EBNA1, DERL1 meningkat kira-kira 3 kali ganda (p ≈ 0.028), PSMD10 - kira-kira 2 kali ganda (p ≈ 0.02-0.03); perubahan dalam ZEB1 dan CNN3 secara statistik tidak signifikan. Penulis mencadangkan bahawa 'berputar' transkrip seperti itu boleh menyokong kelangsungan hidup sel tumor dan mempercepatkan perkembangan kanser serviks, terutamanya dalam konteks kemungkinan jangkitan bersama HPV + EBV.

Latar belakang kajian

Kanser serviks hampir selalu dikaitkan dengan kegigihan jenis HPV onkogenik tinggi, tetapi bukti yang semakin meningkat menunjukkan peranan jangkitan bersama dalam mempercepatkan keganasan dan perkembangan. Virus Epstein-Barr (EBV) sering ditemui dalam tisu serviks yang dikaitkan dengan HPV; meta-review dan siri kes telah mengaitkan "duet" ini kepada gred displasia yang lebih tinggi dan ciri molekul yang buruk. Adalah dicadangkan bahawa EBV boleh meningkatkan isyarat transformasi HPV, meningkatkan rintangan selular terhadap apoptosis, dan mengubahsuai persekitaran mikro tumor.

Protein kependaman EBV utama, EBNA1, terdapat dalam hampir semua tumor yang berkaitan dengan EBV. Ia mengekalkan nombor salinan episom, mengawal selia penganjur virus, dan mampu mempengaruhi transkripsi gen selular, dengan itu memperhalusi rangkaian ekspresi hos. Ciri-ciri ini menjadikan EBNA1 kemungkinan kofaktor dalam karsinogenesis dan sasaran calon untuk campur tangan dalam tumor epitelium positif EBV.

Gen yang dikaitkan dengan kawalan kualiti protein dan degradasi dianggap sebagai "nod" yang berpotensi untuk kesan sedemikian. Derlin1 (DERL1) ialah komponen laluan ERAD (ER penyingkiran protein salah lipatan), yang, apabila hiperaktif, menyokong kemandirian sel kanser yang tertekan; PSMD10 (gankyrin) ialah subunit pengawalseliaan proteasome, yang dikenali untuk menyekat laluan p53/RB dan meningkatkan percambahan. Kedua-dua gen telah berulang kali digambarkan sebagai pro-onkogenik dalam pelbagai model dan oleh itu menarik sebagai pembaca kesan EBV pada persekitaran selular.

Dengan latar belakang ini, satu kajian baharu dalam Gen & Kanser menguji sama ada EBNA1 boleh "menala" secara langsung ekspresi DERL1 dan PSMD10 dalam sel-sel kanser serviks (model HeLa) dan dengan itu menyumbang kepada fenotip kelangsungan hidup/rintangan. Penulis menilai tahap mRNA gen sasaran berbanding dengan kawalan dan membincangkan corak isyarat yang terhasil sebagai tandatangan molekul EBV yang mungkin semasa jangkitan bersama dengan HPV.

Mengapa ini penting?

HPV adalah faktor etiologi utama kanser serviks, tetapi "kofaktor" tambahan sering diperlukan untuk transformasi malignan. EBV dikenali sebagai oncovirus dalam tumor epitelium dan limfoid dan sering ditemui dalam tisu serviks bersama-sama dengan HPV. Dengan menunjukkan bahawa salah satu protein terpendam utama EBV secara langsung mengalihkan ekspresi gen yang terlibat dalam tekanan ER (DERL1) dan peraturan laluan proteasome/p53-RB (gankyrin, PSMD10), kerja kami menimbulkan persoalan praktikal: bolehkah EBV meningkatkan daya tahan sel serviks kepada apoptosis dan rawatan, menjadikan tumor lebih "berdaya maju"?

Siapa sebenarnya yang "menyentuh" EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) ialah protein membran retikulum endoplasma, peserta dalam penyingkiran sistem protein tersalah lipat (ERAD); ekspresi berlebihannya dikaitkan dengan pertumbuhan/penghijrahan sel dan rintangan kepada apoptosis.
• PSMD10 (gankyrin) ialah subunit pengawalseliaan proteasom 26S; ia memberi kesan negatif kepada p53 dan RB1 melalui paksi MDM2/CDK4, menyokong percambahan tumor dan kelangsungan hidup.
• ZEB1 ialah pengawal selia transkrip bagi peralihan epitelium-mesenchymal (EMT); peningkatan ekspresi sering mengiringi pencerobohan dan rintangan dadah.
• CNN3 - calponin-3 berkaitan aktin; dikaitkan dengan penghijrahan/metastasis dalam beberapa tumor pepejal.

Cara membaca data ini tanpa gembar-gembur yang tidak perlu

Ini adalah model in vitro pada satu garisan sel (HeLa), pengukuran hanya pada tahap mRNA tanpa pengesahan oleh ujian protein (Barat, imunohistokimia), akibat fungsi (percambahan, pencerobohan, apoptosis) tidak diuji. Tiada perbandingan dengan epitelium serviks biasa dan dengan status HPV lain, yang bermaksud bahawa kebolehpindahan keputusan ke klinik adalah terhad. Ini menjadikan "isyarat" yang jelas untuk dua gen lebih berharga: ia menggariskan jejak molekul EBNA1, yang patut diperiksa dalam model jangkitan bersama HPV/EBV, pada bahan utama dan dalam eksperimen haiwan.

Apakah maksud ini seterusnya - implikasi dan hipotesis praktikal

• Biomarker jangkitan bersama: Gabungan profil HPV dengan ekspresi DERL1/PSMD10 dan penanda EBV boleh membantu mengenal pasti subkumpulan risiko dan meramalkan rintangan terhadap terapi.
• Titik kemasukan terapeutik: Jika EBNA1 secara konsisten mengimbangi DERL1/PSMD10, adalah logik untuk menguji perencat bagi tekanan ER/laluan ERAD dan pengubah suai paksi proteasome/p53-MDM2 dalam konteks positif EBV.
• Stratifikasi diagnostik. Dalam siri klinikal kanser serviks, adalah berfaedah untuk mengaitkan status EBV dengan hasil rawatan dan ekspresi DERL1/PSMD10 untuk memahami siapa yang mempunyai "sumbangan virus" tambahan kepada keagresifan.

Keterbatasan itu diakui oleh pengarang - dan itu adalah satu kelebihan

• Satu baris HeLa; tiada panel garisan positif/negatif HPV.
• Tiada protein dan pengesahan fungsi (RT-qPCR sahaja).
• Kajian ini adalah persatuan: mekanisme pengawalan langsung promoter EBNA1 untuk gen ini tidak ditunjukkan, serta pergantungan kesan pada dos/masa.
• Pengesahan pada sampel serviks klinikal belum dilakukan.

Kesimpulan

Kerja ini dengan kemas menambah blok bangunan baharu kepada pemahaman kita tentang kemungkinan kerjasama HPV-EBV dalam kanser serviks: protein terpendam EBNA1 mampu mengalihkan ekspresi gen yang menyokong kelangsungan hidup dan percambahan sel tumor. Implikasi klinikal masih jauh, tetapi DERL1 dan PSMD10 kelihatan seperti calon yang munasabah untuk penunjuk dan sasaran dalam konteks positif EBV - dengan syarat keputusan disahkan pada tahap protein, fungsi dan dalam tisu tumor sebenar.

Sumber: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barr virus nuklear antigen 1 mengimbangi Derlin1 dan ekspresi PSMD10 dalam sel HeLa. Gen & Kanser (diterima 24 Julai 2025; diterbitkan 6 Ogos 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242