Dadah memprogram semula makrofaj dan menyekat pertumbuhan tumor prostat dan pundi kencing

Terapi baharu yang memprogram semula sel imun untuk meningkatkan aktiviti antitumor telah membantu mengecutkan prostat dan tumor pundi kencing yang sukar dirawat. Gaya> pada tikus. Penemuan ini dibuat oleh saintis dari Pusat Onkologi. Kimmel Johns Hopkins dan Institut Bloomberg~Kimmel untuk Imunoterapi Kanser, serta Kumpulan Penyelidikan Pembangunan Dadah Johns Hopkins.

Imunoterapi, yang membantu sistem imun mengenali dan melawan tumor, telah merevolusikan rawatan pelbagai jenis kanser. Walau bagaimanapun, terapi ini, yang meningkatkan pengeluaran dan pengaktifan sel T yang membunuh sel tumor, tidak berkesan terhadap bentuk agresif kanser prostat dan pundi kencing.

Bidang onkologi telah lama bergelut untuk memahami mengapa imunoterapi tidak berkesan untuk kanser ini dan cara meningkatkan prestasinya. Pengarang kanan kajian itu, Jelani Zarif, Ph.D., seorang profesor onkologi di Johns Hopkins, dan rakan-rakannya mengesyaki bahawa sel imun yang dipanggil makrofaj harus dipersalahkan. Dalam sesetengah keadaan, makrofaj membantu tumor membesar dan menyekat aktiviti sel T, melemahkan tindak balas imun terhadap kanser.

“Tumpuan kerja kami ialah memprogram semula makrofaj berkaitan tumor yang menindas imun ke dalam sel imun yang merangsang tindak balas antitumor untuk meningkatkan tindak balas terapeutik terhadap imunoterapi dan rawatan kanser standard yang lain,” kata Zarif.

Makrofaj penindas imun bergantung pada glutamin asid amino. Zarif dan rakan sekerja sebelum ini menunjukkan bahawa prekursor makrofaj yang dipanggil monosit berkembang menjadi makrofaj pengaktif imun apabila ditanam secara in vitro tanpa glutamin. Sebaliknya, apabila monosit dibiakkan dengan glutamin, ia menjadi makrofaj yang menindas imun.

Zarif dan pasukannya membuat hipotesis bahawa ubat yang menyekat akses sel imun kepada glutamin akan mengalihkan keseimbangan makrofaj ke arah jenis menggalakkan imun dan membantu mengecutkan tumor. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa ubat yang dipanggil 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), yang menghalang tumor glutamin, mengecutkan tumor yang bergantung kepada glutamin untuk pertumbuhan. Walau bagaimanapun, pembangunan ubat ini sebagai terapi kanser telah ditinggalkan beberapa dekad yang lalu kerana ketoksikan gastrousus dan kesan sampingan yang berbahaya.

Sebaliknya, Zarif menggunakan ubat penyekat glutamin eksperimen yang dibangunkan oleh pengarang bersama kajian Barbara Slusher, Ph.D., pengarah Johns Hopkins Drug Development Research Group dan Jonathan Powell, M.D., Ph.D., bekas rakan sekutu pengarah Institut Bloomberg~Kimmel untuk Imunoterapi Kanser. Dadah, JHU083, ialah sejenis molekul yang dipanggil prodrag yang sel-sel di dalam badan bertukar menjadi ubat aktif.

Secara khusus, JHU083 hanya boleh menukar kepada bentuk penyekat glutamin aktifnya dalam tumor, menghalang kesan sampingan yang berbahaya di bahagian lain dalam badan. Kajian menunjukkan ubat itu mengecutkan tumor, mengurangkan penyebaran kanser dan meningkatkan kemandirian haiwan dengan kanser kulit, kolon, darah dan otak, serta beberapa bentuk kanser susu yang sukar dirawat.

"Barbara Slusher dan pasukannya mengubah kimia dadah supaya ia beredar secara tidak aktif ke seluruh badan dan diaktifkan hanya apabila ia memasuki sel kanser," jelas Zarif. "Oleh kerana bentuk aktif hanya dikeluarkan dalam sel kanser, dos yang lebih rendah boleh diberikan, seterusnya mengurangkan risiko kesan sampingan."

Zarif dan rakan sekerja menunjukkan bahawa JHU083 menyekat penggunaan glutamin dalam tumor prostat dan pundi kencing pada tikus, mengurangkan pertumbuhan tumor dan menyebabkan kematian sel tumor. Ia juga memprogram semula makrofaj penindas imun menjadi makrofaj merangsang imun. Makrofaj sendiri mula memusnahkan sel tumor. Mereka juga membantu menarik sel T dan sel pembunuh semulajadi kepada tumor.

Menambah imunoterapi yang dipanggil perencat pusat pemeriksaan, yang meningkatkan pengaktifan sel T dalam tumor, tidak meningkatkan kesan JHU083. Zarif menjelaskan bahawa ini berkemungkinan kerana terdapat banyak aktiviti imun antitumor dalam tumor yang dirawat JHU083.

"JHU083 mungkin merupakan terapi anti-kanser yang menjanjikan untuk tumor dengan makrofaj imunosupresif dan terlalu sedikit sel T," katanya. "Ia juga mungkin merupakan rawatan yang menjanjikan untuk tumor yang tidak bertindak balas terhadap perencat pusat pemeriksaan."

Zarif bercadang untuk bekerjasama dengan rakan sekerja di Johns Hopkins untuk melancarkan percubaan klinikal JHU083 pada pesakit dengan kanser prostat atau pundi kencing yang sukar dirawat untuk menguji sama ada ia mengecutkan tumor dan menghalang metastasis. Mereka juga ingin terus mengkaji sama ada menggabungkan JHU083 dengan rawatan lain meningkatkan keberkesanannya terhadap tumor.

Kajian itu diterbitkan dalam Penyelidikan Imunologi Kanser.