Dadah memprogram semula makrofaj dan menghalang pertumbuhan tumor prostat dan pundi kencing

Terapi baharu yang memprogram semula sel-sel imun untuk meningkatkan aktiviti anti-tumor telah membantu mengecutkan tumor prostat dan pundi kencing yang sukar dirawat pada tikus, menurut penemuan saintis di Pusat Kanser Johns Hopkins Kimmel dan Institut Bloomberg Kimmel untuk Imunoterapi Kanser, serta Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Imunoterapi, yang membantu sistem imun mengenali dan melawan tumor, telah merevolusikan rawatan pelbagai jenis kanser. Walau bagaimanapun, terapi ini, yang meningkatkan pengeluaran dan pengaktifan sel T pembunuh tumor, tidak berkesan terhadap bentuk agresif prostat dan kanser pundi kencing.

Bidang onkologi telah lama bergelut untuk memahami mengapa imunoterapi tidak berkesan terhadap kanser ini dan cara meningkatkan prestasinya. Pengarang kanan kajian itu, Jelani Zarif, PhD, seorang profesor onkologi di Johns Hopkins, dan rakan-rakannya mengesyaki bahawa sel imun yang dipanggil makrofaj harus dipersalahkan. Dalam sesetengah keadaan, makrofaj membantu tumor membesar dan menyekat aktiviti sel T, melemahkan tindak balas imun terhadap kanser.

"Tumpuan kerja kami adalah untuk memprogram semula makrofaj yang berkaitan dengan tumor yang menindas imun ke dalam sel imun yang merangsang tindak balas anti-tumor untuk meningkatkan tindak balas terapeutik terhadap imunoterapi dan rawatan kanser standard yang lain," kata Zarif.

Makrofaj penindas imun bergantung kepada glutamin asid amino. Zarif dan rakan-rakannya sebelum ini menunjukkan bahawa prekursor makrofaj yang dipanggil monosit berkembang menjadi makrofaj pengaktif imun apabila ia ditanam di makmal tanpa glutamin. Sebaliknya, apabila monosit ditanam dengan glutamin, mereka menjadi makrofaj yang menindas imun.

Zarif dan pasukannya membuat hipotesis bahawa ubat yang menyekat akses sel imun kepada glutamin akan mengalihkan keseimbangan makrofaj ke arah jenis rangsangan imun dan membantu mengecutkan tumor. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa ubat yang dipanggil 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), yang menghilangkan tumor glutamin, mengecutkan tumor yang bergantung kepada glutamin untuk berkembang. Walau bagaimanapun, pembangunan ubat sebagai terapi kanser telah dihentikan beberapa dekad yang lalu kerana ketoksikan gastrousus dan kesan sampingan yang berbahaya.

Sebaliknya, Zarif menggunakan ubat penyekat glutamin eksperimen yang dibangunkan oleh pengarang bersama kajian Barbara Slusher, PhD, pengarah Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, dan Jonathan Powell, MD, bekas pengarah bersekutu Institut Bloomberg-Kimmel untuk Imunoterapi Kanser. Ubat, JHU083, adalah sejenis molekul yang dipanggil prodrug yang sel-sel di dalam badan bertukar menjadi ubat aktif.

Khususnya, JHU083 boleh bertukar kepada bentuk penyekat glutamin yang aktif hanya di dalam tumor, menghalang kesan sampingan yang berbahaya di tempat lain dalam badan. Kajian menunjukkan ubat itu mengecutkan tumor, mengurangkan penyebaran kanser, dan meningkatkan kemandirian haiwan dengan kanser kulit, kolon, darah, dan otak, serta beberapa bentuk kanser payudara yang sukar dirawat.

"Barbara Slusher dan pasukannya telah mengubah kimia dadah supaya ia beredar secara tidak aktif ke seluruh badan dan diaktifkan hanya apabila ia terkena sel-sel kanser," jelas Zarif. "Oleh kerana bentuk aktif dikeluarkan hanya dalam sel kanser, dos yang lebih rendah boleh diberikan, seterusnya mengurangkan risiko kesan sampingan."

Zarif dan rakan-rakannya menunjukkan bahawa JHU083 menyekat penggunaan glutamin dalam tumor prostat dan pundi kencing pada tikus, mengurangkan pertumbuhan tumor dan menyebabkan kematian sel tumor. Ia juga memprogram semula makrofaj yang menindas imun menjadi makrofaj yang merangsang imun. Makrofaj sendiri mula memusnahkan sel tumor. Mereka juga membantu merekrut sel T dan sel pembunuh semulajadi kepada tumor.

Menambah imunoterapi yang dipanggil perencat pusat pemeriksaan, yang meningkatkan pengaktifan sel T dalam tumor, tidak meningkatkan kesan JHU083. Zarif menjelaskan bahawa ini berkemungkinan kerana tumor yang dirawat dengan JHU083 sudah mempunyai banyak aktiviti imun anti-tumor.

"JHU083 mungkin merupakan terapi antikanser yang menjanjikan untuk tumor dengan makrofaj yang menindas imun dan terlalu sedikit sel T, " katanya. "Ia juga mungkin agen yang menjanjikan untuk tumor yang tidak bertindak balas terhadap perencat pusat pemeriksaan."

Zarif bercadang untuk bekerjasama dengan rakan sekerja di Johns Hopkins untuk memulakan percubaan klinikal JHU083 pada pesakit dengan bentuk kanser prostat atau pundi kencing yang sukar dirawat untuk menguji sama ada ia mengecutkan tumor dan menghalang metastasis. Mereka juga ingin terus mengkaji sama ada menggabungkan JHU083 dengan rawatan lain meningkatkan keberkesanannya terhadap tumor.

Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Cancer Immunology Research.