Mutasi Gen ARID1A Menjadikan Tumor Sensitif kepada Imunoterapi

Imunoterapi telah merevolusikan rawatan kanser dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Daripada menyasarkan tumor secara langsung, imunoterapi mengarahkan sistem imun pesakit untuk menyerang tumor dengan lebih berkesan. Ini amat berkesan untuk sesetengah kanser yang sukar dirawat. Walau bagaimanapun, kurang daripada separuh daripada semua pesakit kanser bertindak balas terhadap imunoterapi semasa, mewujudkan keperluan mendesak untuk mengenal pasti biomarker yang boleh meramalkan pesakit yang paling mungkin mendapat manfaat daripada rawatan.

Baru-baru ini, saintis mendapati bahawa pesakit yang tumornya mempunyai mutasi gen ARID1A lebih berkemungkinan bertindak balas secara positif terhadap sekatan pusat pemeriksaan imun, sejenis imunoterapi yang berkesan. Memastikan sel imun yang melawan kanser diaktifkan.

Oleh kerana mutasi gen ARID1A terdapat dalam banyak kanser, termasuk kanser endometrium, ovari, kolorektal, gastrik, hati dan pankreas, penyelidik Institut Salk tertanya-tanya bagaimana ia boleh menyumbang kepada sensitiviti rawatan dan cara doktor boleh menggunakan maklumat ini untuk memperibadikan kanser rawatan untuk setiap pesakit.

Kajian baharu mereka, yang diterbitkan dalam jurnal Cell menunjukkan bahawa mutasi ARID1A menjadikan tumor sensitif kepada imunoterapi dengan merekrut sel imun yang melawan kanser kepada tumor melalui tindak balas imun.. Serupa dengan antivirus.

Para penyelidik mencadangkan bahawa mutasi dan tindak balas imun antivirus ini boleh digunakan sebagai biomarker untuk memilih pesakit dengan lebih baik untuk imunoterapi tertentu, seperti sekatan pusat pemeriksaan imun. Keputusan ini juga menggalakkan pembangunan ubat yang menyasarkan ARID1A dan protein yang berkaitan untuk menjadikan tumor lain lebih sensitif kepada imunoterapi.

"Ini benar-benar boleh mengubah hasil rawatan kanser untuk pesakit," kata Profesor Madya Diana Hargreaves, pengarang kanan kajian itu. "Pesakit dengan mutasi ARID1A sudah mempunyai tindak balas imun, jadi apa yang perlu kita lakukan ialah meningkatkan tindak balas itu dengan sekatan pusat pemeriksaan imun untuk membantu mereka memusnahkan tumor mereka dari dalam."

Walaupun orang yang mengalami mutasi ARID1A diketahui bertindak balas dengan baik terhadap sekatan pusat pemeriksaan imun, hubungan yang tepat antara kedua-duanya masih tidak jelas. Untuk menjelaskan mekanisme proses ini, saintis dari Institut Salk menggunakan model tikus melanoma dan kanser kolorektal dengan mutasi ARID1A dan ARID1A yang berfungsi.

Sumber: Sel (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Pasukan memerhatikan tindak balas imun yang kuat dalam semua model dengan mutasi ARID1A, tetapi tidak pada model yang ARID1A berfungsi, menyokong idea bahawa mutasi ARID1A sememangnya mendorong tindak balas ini. Tetapi bagaimanakah ia berfungsi pada peringkat molekul?

"Kami mendapati ARID1A memainkan peranan penting dalam nukleus dengan mengekalkan organisasi DNA yang betul," kata Matthew Maxwell, pengarang pertama kajian dan pelajar siswazah di makmal Hargreaves. "Tanpa ARID1A yang berfungsi, DNA bebas boleh dikeluarkan dan dilepaskan ke dalam sitosol, yang mengaktifkan tindak balas imun antivirus yang dikehendaki, yang boleh dipertingkatkan dengan sekatan pusat pemeriksaan imun."

Gen ARID1A mengekod protein yang membantu mengawal bentuk DNA kita dan mengekalkan kestabilan genom. Apabila ARID1A bermutasi, rangkaian peristiwa yang serupa dengan mesin Rube Goldberg dicetuskan dalam sel kanser.

Pada mulanya, ketiadaan ARID1A berfungsi mengakibatkan pembebasan DNA ke dalam sitosol. DNA sitosol kemudian mengaktifkan sistem penggera antivirus, laluan cGAS-STING, kerana sel kita disesuaikan untuk menandakan mana-mana DNA dalam sitosol sebagai asing untuk melindungi daripada jangkitan virus. Akhirnya, laluan cGAS-STING merekrut sistem imun untuk merekrut sel T ke tumor dan mengaktifkannya menjadi sel T pembunuh kanser khusus.

Pada setiap langkah, bergantung pada yang sebelumnya, rantaian peristiwa ini—mutasi ARID1A, pelarian DNA, amaran cGAS-STING, pengambilan sel T—menghasilkan peningkatan dalam bilangan sel T yang melawan kanser dalam tumor. Sekatan pusat pemeriksaan imun kemudiannya boleh digunakan untuk memastikan sel T ini kekal diaktifkan, meningkatkan keupayaan mereka untuk mengalahkan kanser.

"Penemuan kami menyediakan mekanisme molekul baharu yang mana mutasi ARID1A boleh menyumbang kepada tindak balas imun antitumor," kata Hargreaves. "Perkara yang paling menarik tentang keputusan ini ialah potensi translasinya. Kami boleh menggunakan mutasi ARID1A untuk memilih pesakit untuk sekatan pusat pemeriksaan imun, dan kami kini melihat mekanisme di mana ubat-ubatan yang menghalang ARID1A atau kompleks proteinnya boleh digunakan untuk meningkatkan lagi imunoterapi. Pada pesakit lain."

Dengan menerangkan mekanisme sekatan pusat pemeriksaan imun lebih berkesan untuk kanser dengan mutasi ARID1A, penyelidik memberikan rasional untuk doktor mengutamakan imunoterapi ini untuk pesakit yang mengalami mutasi ARID1A. Keputusan ini mewakili langkah penting dalam memperibadikan rawatan kanser dan memberi inspirasi kepada pembangunan terapi baharu yang bertujuan untuk menghalang ARID1A dan kompleks proteinnya.

Pada masa hadapan, pasukan Institut Salk berharap penemuan mereka akan meningkatkan hasil untuk pesakit dengan pelbagai jenis kanser yang dikaitkan dengan mutasi ARID1A dan berhasrat untuk meneroka terjemahan klinikal ini dengan kerjasama Universiti California, San Diego. p>