Mutasi gen ARID1A menjadikan tumor sensitif kepada imunoterapi

Imunoterapi telah merevolusikan rawatan kanser dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Daripada menyasarkan tumor secara langsung, imunoterapi mengarahkan sistem imun pesakit untuk menyerang tumor dengan lebih berkesan. Ini amat berkesan untuk sesetengah kanser yang sukar dirawat. Walau bagaimanapun, kurang daripada separuh daripada semua pesakit kanser bertindak balas terhadap imunoterapi semasa, mewujudkan keperluan mendesak untuk mengenal pasti biomarker yang boleh meramalkan pesakit mana yang paling mungkin mendapat manfaat daripada rawatan.

Baru-baru ini, saintis mendapati bahawa pesakit yang tumornya mempunyai mutasi dalam gen ARID1A lebih berkemungkinan bertindak balas secara positif terhadap sekatan pusat pemeriksaan imun, sejenis imunoterapi yang berfungsi dengan mengekalkan sel imun yang melawan kanser diaktifkan.

Oleh kerana mutasi gen ARID1A terdapat dalam banyak kanser, termasuk kanser endometrium, ovari, kolorektal, gastrik, hati dan pankreas, penyelidik Institut Salk tertanya-tanya bagaimana ia mungkin menyumbang kepada kepekaan rawatan dan bagaimana doktor boleh menggunakan maklumat ini untuk memperibadikan rawatan kanser bagi setiap pesakit.

Kajian baru mereka, yang diterbitkan dalam jurnal Cell, menunjukkan bahawa mutasi ARID1A menjadikan tumor sensitif terhadap imunoterapi dengan merekrut sel imun yang melawan kanser kepada tumor melalui tindak balas imun seperti antivirus.

Para penyelidik mencadangkan bahawa mutasi ini dan tindak balas imun antivirus boleh digunakan sebagai biomarker untuk memilih pesakit dengan lebih baik untuk imunoterapi tertentu, seperti sekatan pusat pemeriksaan imun. Penemuan ini juga menggalakkan pembangunan ubat yang menyasarkan ARID1A dan protein yang berkaitan untuk menjadikan tumor lain lebih sensitif kepada imunoterapi.

"Ini benar-benar boleh mengubah hasil rawatan kanser untuk pesakit, " kata Profesor Madya Diana Hargreaves, pengarang kanan kajian itu. "Pesakit dengan mutasi ARID1A sudah mempunyai tindak balas imun, jadi apa yang perlu kita lakukan ialah meningkatkan tindak balas itu dengan sekatan pusat pemeriksaan imun untuk membantu mereka memusnahkan tumor mereka dari dalam."

Walaupun diketahui bahawa orang yang mengalami mutasi ARID1A bertindak balas dengan baik terhadap sekatan pusat pemeriksaan imun, hubungan yang tepat antara kedua-duanya masih tidak jelas. Untuk menjelaskan mekanisme itu, saintis di Institut Salk menggunakan model tetikus melanoma dan kanser kolorektal dengan mutasi ARID1A dan ARID1A berfungsi.

Sumber: Sel (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Pasukan itu memerhatikan tindak balas imun yang teguh dalam semua model dengan mutasi ARID1A, tetapi tidak pada model yang ARID1A berfungsi, menyokong idea bahawa mutasi ARID1A sememangnya mendorong tindak balas ini. Tetapi bagaimana ini berfungsi pada tahap molekul?

"Kami mendapati ARID1A memainkan peranan penting dalam nukleus dengan mengekalkan organisasi DNA yang betul, " kata Matthew Maxwell, pengarang pertama kajian dan pelajar siswazah di makmal Hargreaves. "Tanpa ARID1A yang berfungsi, DNA bebas boleh dikeluarkan dan dilepaskan ke dalam sitosol, mengaktifkan tindak balas imun antivirus yang diingini yang boleh dipertingkatkan dengan sekatan pusat pemeriksaan imun."

Kod gen ARID1A untuk protein yang membantu mengawal bentuk DNA kita dan mengekalkan kestabilan genom. Apabila ARID1A bermutasi, ia mencetuskan rangkaian kejadian seperti Rube Goldberg dalam sel kanser.

Pertama, kekurangan ARID1A berfungsi mengakibatkan DNA dilepaskan ke dalam sitosol. DNA sitosol kemudian mengaktifkan sistem penggera antivirus, laluan cGAS-STING, kerana sel kita disesuaikan untuk menandakan mana-mana DNA dalam sitosol sebagai asing untuk melindungi daripada jangkitan virus. Akhirnya, laluan cGAS-STING melibatkan sistem imun untuk merekrut sel T ke tumor dan mengaktifkannya menjadi sel T pembunuh kanser khusus.

Pada setiap langkah, bergantung pada yang sebelumnya, rantaian peristiwa ini—mutasi ARID1A, pelarian DNA, penggera cGAS-STING, pengambilan sel T—membawa kepada peningkatan bilangan sel T yang melawan kanser dalam tumor. Sekatan pusat pemeriksaan imun kemudiannya boleh digunakan untuk memastikan sel T ini kekal diaktifkan, meningkatkan keupayaan mereka untuk mengalahkan kanser.

"Penemuan kami menyediakan mekanisme molekul baharu yang mana mutasi ARID1A boleh menyumbang kepada tindak balas imun anti-tumor, " kata Hargreaves. "Apa yang mengujakan tentang penemuan ini ialah potensi translasi mereka. Kami boleh menggunakan mutasi ARID1A untuk memilih pesakit untuk sekatan pusat pemeriksaan imun, dan kini kami melihat mekanisme yang mana ubat-ubatan yang menghalang ARID1A atau kompleks proteinnya boleh digunakan untuk meningkatkan lagi imunoterapi pada pesakit lain."

Dengan menerangkan mekanisme sekatan pusat pemeriksaan imun lebih berkesan dalam kanser bermutasi ARID1A, para penyelidik memberikan rasional kepada doktor untuk mengutamakan imunoterapi ini untuk pesakit yang mengalami mutasi ARID1A. Penemuan ini merupakan langkah penting ke arah memperibadikan rawatan kanser dan memberi inspirasi kepada pembangunan terapi baharu yang menyasarkan ARID1A dan kompleks proteinnya.

Melangkah ke hadapan, pasukan Institut Salk berharap penemuan mereka akan meningkatkan hasil rawatan untuk pesakit dengan pelbagai jenis kanser yang dikaitkan dengan mutasi ARID1A, dan berhasrat untuk meneroka terjemahan klinikal ini dengan kerjasama Universiti California, San Diego.