"Oksigen untuk sel": implan mudah membantu menurunkan paras gula tanpa ubat kuat

Implan "oksigen" baharu untuk rawatan diabetes jenis 1 diterangkan dalam Nature Communications: penjana oksigen elektrokimia padat (iEOG) secara berterusan membekalkan O₂ kepada makrokapsul dengan sel perembesan insulin. Sistem ini membolehkan pembungkusan ketat pulau terpencil (sehingga 60,000 IEQ/ml) dan mengekalkan daya maju dan rembesannya walaupun dalam keadaan oksigen yang rendah. Dalam tikus yang menghidap diabetes, peranti yang ditanam di bawah kulit mengekalkan gula normal sehingga tiga bulan - tanpa imunosupresi. Tikus kawalan, tanpa oksigen, kekal hiperglisemik.

Latar belakang

• Masalah teknikal utama ialah oksigen. Sebaik sahaja kita "menyembunyikan" sel-sel di belakang membran dan meletakkan peranti di bawah kulit (dengan mudah dan mudah diekstrak), mereka kekurangan oksigen: penyebaran melalui membran dan tempat vaskular yang buruk tidak memenuhi keperluan pulau kecil "rakus". Oleh itu kematian awal, kerja yang lemah dan keperluan untuk menipiskan pembenihan - jika tidak, kapsul itu ternyata besar.
• Mengapa ia sangat sukar secara fizikal? Oksigen melalui tisu hanya untuk jarak yang sangat singkat, dan sel yang terkapsul tidak mempunyai saluran sendiri - untuk bulan pertama mereka hidup hanya disebabkan oleh penyebaran pasif. Sebarang penebalan bahan atau "pemadatan" sel dengan cepat memindahkan pusat kapsul kepada hipoksia.
• Apa yang anda telah cuba sebelum ini?
  • Mereka membuat makroperanti boleh isi semula oksigen (contohnya, βAir): terdapat takungan di dalamnya yang diisi semula dengan oksigen setiap hari; terdapat ujian klinikal praklinikal dan awal. Ia berfungsi, tetapi ia adalah intensif buruh untuk pesakit.
  • Penderma O₂ kimia dan bahan "pembawa" (sebatian perfluoro) telah dicuba: ia membantu, tetapi memberikan kesan yang singkat dan sukar dikawal. Bingkai "Udara" untuk mempercepatkan penghantaran O₂ ke dalam ketebalan gel juga muncul.
  • Kapsul itu sendiri dan tapak implantasi (membran nipis, prevaskularisasi) telah diperbaiki, tetapi tanpa sumber luaran O₂ mereka masih berjalan melawan had ketumpatan sel.
• Apakah jurang dalam teka-teki yang diisi oleh kerja baharu itu? Pengarang Nature Communications menunjukkan bekalan oksigen yang berterusan daripada penjana mini betul-betul di dalam sistem makroenkapsulasi: peranti mengambil air dari tisu dan secara elektrokimia membebaskan O₂, yang sama rata "bernafas" di sepanjang kapsul dengan sel. Ideanya adalah untuk memberikan kapsul "pemampat akuarium sendiri" supaya ia boleh membungkus lebih banyak sel dan masih mengekalkannya hidup dan berfungsi - walaupun di tempat subkutan, tidak terlalu "beroksigen".

Mengapa ini perlu sama sekali?

Pemindahan sel pulau kecil atau beta adalah salah satu jalan yang paling menjanjikan untuk "penyembuhan berfungsi" untuk diabetes jenis 1. Tetapi terdapat dua halangan utama:

1. Kekebalan - biasanya memerlukan imunosupresan sepanjang hayat;
2. Kebuluran oksigen - kapsul yang melindungi sistem imun secara serentak memotong sel-sel dari saluran, dan sel beta, rakus untuk O₂, dengan cepat "lemas". Kerja baharu itu mencecah halangan kedua: ia memberikan kapsul sumber oksigennya sendiri yang terkawal.

Bagaimana implan berfungsi

• Dua bahagian. Dalam kes titanium terdapat penjana oksigen mini (iEOG), yang mengekstrak air daripada cecair interstisial dan membebaskan O₂ melalui elektrolisis; di sebelahnya terdapat kapsul linear nipis dengan sel-sel (serupa dengan "sosej" yang panjang, di mana tiub telap gas dilalui: oksigen diserap secara merata di sepanjang keseluruhan kapsul. Di antara sel dan tisu terdapat membran separa telap (electrospin + alginat): glukosa dan insulin melaluinya, sel imun tidak.
• Dimensi: Versi kedua iEOG berdiameter 13 mm dan tebal 3.1 mm, dengan berat kira-kira 2 g. Apabila dipasangkan dengan kapsul, sistem sedemikian boleh dimasukkan dan dikeluarkan melalui hirisan kecil, yang penting untuk keselamatan.
• Produktiviti. Penjana menghasilkan ~1.9–2.3 cm³ O₂/j dan mengekalkan aliran tertentu selama berbulan-bulan malah bertahun-tahun (dalam ujian jangka panjang dalam larutan garam — sehingga 2.5 tahun), dan selepas implantasi pada tikus, tahap ini dikekalkan. Aliran sedemikian dikira untuk menampung keperluan ratusan ribu pulau kecil yang setara — susunan magnitud yang diperlukan oleh seseorang.

Apa yang ditunjukkan oleh eksperimen

• In vitro: Pada 1% O₂ (hipoksia teruk), pengoksigenan mengekalkan daya maju dan rembesan dalam agregat INS-1 dan di pulau kecil manusia yang dibungkus dalam lapisan yang sangat padat (60,000 IEQ/mL).
• In vivo (tikus). Selepas implantasi subkutan dalam model diabetes alogenik, sistem iEOG menormalkan glikemia sehingga 3 bulan tanpa imunosupresi; peranti tanpa oksigen tidak mempunyai kesan. Histologi di sekeliling penjana tidak menunjukkan tindak balas buruk yang ketara.

Mengapa ini penting untuk klinik?

• Satu langkah ke arah "dimensi realistik". Untuk menyediakan orang dewasa dengan dos 300-770 ribu IEQ, kapsul mesti dibungkus dengan ketat - ini sentiasa dihadkan oleh oksigen. Bekalan O₂ terkawal "mengeluarkan siling" pada ketumpatan dan memberi peluang untuk menjadikan peranti cukup padat untuk implantasi sebenar.
• Ditambah kemudahan. Sebelum ini, kami mencuba penderma oksigen kimia (peroksida) - mereka tidak berfungsi lama dan tidak terkawal, serta takungan O₂ dengan "pengisian semula" harian melalui kulit - menyusahkan dan menyusahkan. Di sini, oksigen dibekalkan secara berterusan dan dalam dos yang diukur, tanpa suntikan.

Butiran teknikal yang mengagumkan

• Sumber air adalah tisu. iEOG mengambil wap cecair interstisial melalui "tetingkap" berliang, dan kemudian pemasangan elektrod membran klasik (MEA) dan voltan 1.4–1.8 V digunakan untuk memisahkan air kepada H₂ dan O₂; gas dikeluarkan melalui saluran yang berbeza.
• Ketahanan. Tiga peranti dalam larutan garam beroperasi selama 11 bulan, 2 tahun dan 2.5 tahun pada arus terus tanpa degradasi oleh aliran oksigen; selepas implantasi pada tikus immunodeficient dan immunocompetent, prestasi dikekalkan.

Had dan "apa yang seterusnya"

Ini masih pra-klinikal: tikus, ketumpatan tinggi dalam kapsul, bekalan oksigen - semuanya bagus, tetapi ujian utama ada di hadapan:

• skala kepada dos manusia dan jangka masa;
• kebolehpercayaan dan bekalan kuasa ahli elektrokimia dalam tubuh manusia selama bertahun-tahun (seni bina bekalan kuasa tidak terperinci dalam artikel);
• meminimumkan fibrosis di sekeliling kapsul dan kestabilan resapan;
• ujian pada sel stem beta dan dalam model yang lebih dekat dengan manusia. Penulis secara terbuka membandingkan penyelesaian mereka dengan pendekatan sebelumnya dan meletakkannya sebagai platform untuk kapsul yang boleh diterjemahkan secara klinikal.

Kesimpulan

Agar sel beta yang dipindahkan dapat hidup dan berfungsi tanpa imunosupresan, mereka perlu bernafas. Pasukan Cornell dan rakan kongsi menunjukkan bahawa penjana oksigen mini yang dibina ke dalam kapsul linear boleh "menyuap" sel dengan O₂ cukup lama dan cukup sekata bagi mereka untuk menahan ketumpatan tinggi dan mengurangkan gula walaupun di lokasi subkutan. Klinik ini masih jauh, tetapi logik kejuruteraan adalah mudah dan cantik — berikan sel udara di tempat yang kurang.