Rawatan obesiti melalui perencatan reseptor NMDA yang menyasarkan GLP-1

Dalam kajian terbaru yang diterbitkan dalam Nature, penyelidik membangunkan ubat bimodal baharu, MK-801, yang berjaya merawat obesiti, hiperglikemia dan dislipidemia dalam model metabolik tetikus penyakit dengan menggabungkan antagonisme reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) dengan antagonisme reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP-1).

Reseptor NMDA ialah saluran ion otak penting yang mempengaruhi homeostasis berat badan. Obesiti dikaitkan dengan penghantaran neuro glutamatergik dan keplastikan sinaptik yang dimediasi oleh reseptor NMDA.

Pada tikus, perencatan fungsi reseptor NMDA dalam batang otak meningkatkan pengambilan makanan jangka pendek, tetapi antagonisme reseptor ini dalam hipothalamus mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan.

Perencat reseptor NMDA seperti MK-801 dan memantine mengakibatkan pengurangan berat badan pada tikus dan mengurangkan pengambilan makanan yang enak dalam tikus dan primat bukan manusia. Antagonis ini juga menyekat makan berlebihan pada manusia.

Dalam semakan ini, penyelidik membangunkan sebatian baharu, MK-801, yang menggabungkan antagonis molekul kecil dengan agonis peptida untuk rawatan obesiti. P>

MK-801 menyampaikan pengubah suai reseptor ionotropik molekul kecil yang menyasarkan reseptor bergandingan protein G. Untuk mengelakkan masalah yang dikaitkan dengan penyekatan bukan khusus reseptor NMDA, pasukan itu mencipta gabungan ubat berasaskan peptida, termasuk perencat reseptor NMDA MK-801 dan analog GLP-1.

Mereka menggunakan ikatan disulfida yang boleh dikurangkan untuk merekayasa mekanisme sensitif redoks untuk mengantara pelepasan intraselular MK-801, membenarkan aktiviti selular aditif agonis GLP-1 dan antagonis NMDA.

Para penyelidik membangunkan MK-801 dengan membelah dan menulenkan peptida selepas menghasilkan penyambung disulfida dan menilai keupayaan sebatian untuk menghantar protraksi. Mereka menfungsikan penghubung disulfida selepas bertindak balas dengan ubat yang mengandungi amina.

Ia dinilai secara in vitro menggunakan kromatografi cecair ultra-prestasi fasa terbalik (UPLC) dan ujian pemindahan tenaga resonans bioluminesen (BRET).

Konjugat yang mengandungi pelbagai analog peptida juga telah dicipta, termasuk peptida YY (PYY), peptida insulinotropik glukosa (GIP) dan koagonis GIP/GLP-1. Konjugat ini boleh meningkatkan keberkesanan penurunan berat badan.

Penyelidik meneliti ciri glukometabolik MK-801 dalam model tetikus db/db diabetes dan tikus Sprague-Dawley (SD) jantan berganda. Mereka mengkaji profil buruk MK-801-GLP-1, terutamanya kesannya terhadap hipertermia dan hiperlocomotion.

Mereka melakukan kajian fenotaip metabolik dan kalorimetri tidak langsung menggunakan tikus DIO C57BL/6J. Selepas menentukan dos, mereka menilai kesan metabolik dalam vivo, membandingkan MK-801-GLP-1 dengan terapi dan kenderaan MK-801.

Pasukan mengesahkan keberkesanan MK-801-GLP-1 dalam menguruskan keseimbangan tenaga dengan menormalkan berat badan dan jisim lemak berbanding kumpulan kawalan yang dipadankan dengan umur.

Mereka menjalankan kajian transkriptik perbandingan untuk menentukan kesan konjugat pada batang otak dan sistem ganjaran mesolimbik. Perbezaan ketara dalam penurunan berat badan antara kedua-dua rawatan mungkin merumitkan tafsiran perubahan dalam peraturan transkrip.

Suntikan subkutaneus harian MK-801 menghasilkan pengurangan bergantung kepada dos dalam pengambilan makanan dan berat badan. Terapi kronik, sebaliknya, meningkatkan hipertermia dan hiperlocomotion, menjadikannya tidak sesuai untuk pengurusan obesiti.

Dalam pelbagai model tikus penyakit metabolik dan obesiti, rawatan dengan kombinasi MK-801-GLP-1 membetulkan obesiti, diabetes dan dislipidemia dengan ketara.

Perbezaan ketara dalam tindak balas proteomik dan transkriptik sel hipotalamus yang dikaitkan dengan keplastikan sinaptik dan penghantaran glutamatergik menunjukkan bahawa konjugat boleh menyebabkan perubahan neurostruktur dalam neuron yang menyatakan peptida-1 seperti glukagon.

Faedah penurunan berat badan MK-801 mungkin disebabkan oleh gabungan kesan pada keseimbangan tenaga dan tabiat pemakanan yang terganggu. Kesan dua hala perencatan NMDA pemakanan boleh mengurangkan keberkesanan penurunan berat badan akibat pendedahan sistemik kepada antagonis NMDA.

Keberkesanan penurunan berat badan yang ketara bagi konjugat MK-801-GLP-1, serta perubahan hipotalamik yang kuat dalam protein dan transkrip yang dikaitkan dengan neuroplastisitas reseptor NMDA, menunjukkan bahawa perubahan dalam pengagihan bio kompaun yang disebabkan oleh peptida seperti glukagon. Penyasaran terkawal -1, boleh memintas penghantaran MK-801 secara berkesan kepada aferen vagal dan menyasarkan sel neuron dalam nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 mengurangkan berat badan secara sinergistik pada tikus, menghasilkan 23% pengurangan berat v/v berbanding dengan monoterapi berdos.

Dalam tikus DIO, satu suntikan GLP-1 atau MK-801-GLP-1 mengurangkan tahap glukosa darah, tetapi rawatan ekuimolar dengan MK-801 tidak mempunyai kesan ketara ke atas glikemia.

Selepas sembilan hari, kumpulan yang dirawat dengan gabungan MK-801-GLP-1 telah kehilangan 15% berat badan mereka, berbanding 3.5% dalam kumpulan analog GLP-1 yang asal.

Kajian menunjukkan bahawa strategi molekul bimodal yang menggabungkan antagonisme reseptor NMDA dan antagonisme reseptor peptida-1 seperti glukagon boleh berjaya membetulkan obesiti, hiperglikemia dan dislipidemia dalam model tetikus penyakit metabolik.

Kaedah ini menunjukkan daya maju menggunakan penyasaran terkawal peptida untuk mencipta modulasi khusus sel bagi reseptor ionotropik dan potensi terapeutik gabungan agonisme reseptor glukagon seperti peptida-1 unimolekul dan antagonisme reseptor NMDA untuk pengurusan obesiti yang selamat dan berkesan. Kajian lanjut diperlukan untuk mengkaji kesan penurunan berat badan MK-801 dalam keadaan klinikal.