Hiperandrogenisme sebagai punca kegagalan kehamilan

Di antara gangguan hormon yang membawa kepada keguguran, tempat yang sangat besar diduduki oleh hiperandrogenisme - keadaan patologi yang disebabkan oleh perubahan dalam rembesan dan metabolisme androgen. Menurut banyak kajian, 46-77% gangguan kitaran haid, 60-74% ketidaksuburan endokrin dan 21-32% keguguran disebabkan sedikit sebanyak oleh hiperandrogenisme. Salah satu akibat teruk hiperandrogenisme ialah ketidaksuburan endokrin. Keguguran dicirikan oleh bentuk hiperandrogenisme "bukan klasik", "permulaan lewat" yang dipadam, yang merupakan yang paling sukar untuk mengenal pasti sumber androgen berlebihan, menilai patogenesis, diagnosis dan taktik pengurusan.

Hiperandrogenisme genesis adrenal- bentuk "terpadam" adalah, menurut data kami, faktor utama keguguran dalam 30% wanita dengan hiperandrogenisme. Korteks adrenal terdiri daripada tiga zon: zona glomerulosa, yang menghasilkan aldosteron; zona fasciculata, yang menghasilkan kortisol; zona reticularis, yang menghasilkan androgen pada tahap yang lebih besar dan kortisol pada tahap yang lebih rendah. Dalam proses metabolisme, kecacatan sistem enzim menyebabkan beberapa gangguan dalam laluan biosintesis hormon, yang membawa kepada pengumpulan prekursor di atas tapak kecacatan sistem enzim. Ditransmisikan melalui warisan sebagai sifat resesif autosomal, kecacatan tersebut menjejaskan pelbagai enzim dan menyebabkan kekurangannya dalam keterukan yang berbeza-beza, yang menentukan keterukan manifestasi klinikal yang berbeza.

Androgen utama yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal ialah DHEA, DHEA-S dan androstenedione. Mereka adalah androgen yang lemah, tetapi dalam tisu badan, terutamanya dalam lemak, mereka ditukar menjadi androgen yang lebih aktif - testosteron dan dihidrotestosteron, dll.

Sekiranya peranan ACTH dalam sintesis kortisol dan mineralokortikoid terbukti dengan jelas, maka untuk sintesis androgen, beberapa faktor rangsangan lain sebagai tambahan kepada ACTH diperlukan.

Pentadbiran dexamethasone, yang sepenuhnya menindas pengeluaran kortisol, tidak dapat mengurangkan tahap androgen di bawah 20%, tetapi rembesan androgen ditindas oleh dexamethasone lebih cepat daripada kortisol, dan dipulihkan lebih cepat, walaupun pada hakikatnya tahap mereka tidak dikurangkan sepenuhnya. Didapati bahawa prolaktin terlibat dalam sintesis androgen, tetapi bukan kortisol dan androstenedione.

Faktor pertumbuhan seperti insulin nampaknya merangsang tahap plasma mereka. Hormon steroid yang beredar terdapat dalam plasma terikat kepada protein - globulin pengikat kortikosteron (CBG atau transcortin), globulin pengikat testosteron (TeBg) dan albumin. Hormon bebas terdapat dalam kuantiti yang kecil.

Bentuk sindrom adrenogenital yang tidak klasik dan terpendam mula nyata pada masa dewasa dan menyerupai sindrom ovari polikistik, tetapi keadaan ini mesti dibezakan, kerana taktik pengurusan adalah berbeza.

Androgen dikumuhkan dalam air kencing sebagai metabolit, yang dikelompokkan kepada 17-ketosteroid. Tahap metabolit ini boleh digunakan untuk menilai tahap hiperandrogenisme, tetapi bukan sumbernya.

Sumber adrenal androgen ditunjukkan oleh tahap tinggi 17a-hydroxyprogesterone dan dehydroepiandrosterone sulfate dalam darah. Apabila mendiagnosis gangguan ini, yang berlaku dalam bentuk terpendam, terdapat keperluan untuk ujian berfungsi. Jika tahap 17a-hydroxyprogesterone melebihi 500 ng / dl - tiada ujian lanjut dilakukan, diagnosis adalah jelas.

Jika tahap 17 ONP adalah lebih daripada 200 ng/dl, tetapi kurang daripada 500 ng/dl, ujian ACTH dilakukan (0.25 ml ACTH (Synacthen-depot) secara intravena, selepas sejam - kawalan). Sekiranya tahap 17a-hydroxyprogesterone meningkat lebih daripada 1000 ng / dl, dan mengikut beberapa data sebanyak 236-392%, maka diagnosis bentuk bukan klasik sindrom adrenogenital boleh ditentukan.

Sindrom adrenogenital ialah penyakit resesif autosomal dan diwarisi melalui gen 21-hidroksilase yang terletak pada lengan pendek kromosom 6 dalam zon HLA (kompleks histokompatibiliti utama). Pada masa ini, gen 21-hidroksilase ditetapkan oleh istilah CYP21 dan homogennya ialah pseudogene CYP21P.

Hubungan rapat antara gen 21-hidroksilase dan sistem HLA (B14.B35) membolehkan kita mengenal pasti kemungkinan pembawa gen aktif untuk patologi ini dalam keluarga yang berisiko.

Adalah dicadangkan bahawa lokus varian alel kekurangan 21-hidroksilase menentukan darjah kekurangan yang berbeza, yang membawa kepada bentuk fenotip yang berbeza (klasik, pendam atau pendam) penyakit ini.

Apabila 11 beta-hydroxylase terjejas, enzim yang bertanggungjawab untuk menukar 11-deoxycortisol kepada kortisol dan deoxycorticosterone kepada kortikosteron, pengeluaran kortisol berkurangan dan tahap ACTH meningkat dalam pampasan, dan pengeluaran deoxycortisol dan deoxycorticosterone dan androsstenediDHEA.

Penyakit ini mungkin nyata pada usia melahirkan anak dengan manifestasinya dipadamkan dan dicirikan oleh hirsutisme, gangguan haid. Dalam bentuk klasik, penyakit ini dicirikan oleh permulaan yang sangat awal, kadang-kadang dari saat kelahiran (bentuk pembaziran garam sindrom adrenogenital), virilization diucapkan, hipertensi dan sering disertai oleh myopathy, retinopati. Gen 11-hidroksilase terletak pada lengan panjang kromosom 8, dan tiada sambungan dengan sistem HLA telah dikenal pasti.

Semua pesakit mempunyai paras androgen dan deoksikortisol plasma yang tinggi, terutamanya selepas rangsangan dengan ACTH.

Kekurangan 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase agak jarang berlaku, tetapi enzim ini terlibat dalam metabolisme kedua-dua kelenjar adrenal dan ovari dan bertanggungjawab untuk sintesis progesteron daripada pregnenolone. Dalam kes kekurangan enzim ini, pengeluaran kortisol terganggu, dan lebihan pregnenolone ditukar kepada dehydroepiandrosterone.

Dengan kecacatan separa sistem ini, wanita dewasa mungkin mengalami sedikit hirsutisme (DHEA dan DHEA-S adalah androgen yang lemah), tetapi terdapat gangguan kitaran haid yang mengingatkan mereka dalam sindrom ovari polikistik.

Bentuk sindrom adrenogenital ini diperhatikan terutamanya dengan tumor kelenjar adrenal. Selalunya, tumor menjejaskan satu kelenjar adrenal, jadi pengeluaran kortisol dan ACTH dikekalkan dalam keadaan seimbang.

Dalam kes perkembangan hiperplasia zon retikular korteks adrenal atau pembentukan tumor di dalamnya, yang membawa kepada atrofi lapisan lain kelenjar adrenal, sindrom adrenogenital boleh digabungkan dengan penyakit Addison - kekurangan utama korteks adrenal. Dengan hiperplasia zon retikular dan fascicular, sindrom adrenogenital dan sindrom Cushing berkembang.

Walau bagaimanapun, penyakit yang teruk seperti itu bukan tipikal untuk keguguran.

Mekanisme penamatan kehamilan dalam bentuk laten sindrom adrenogenital disebabkan oleh gangguan proses metabolisme hormon, kehadiran anovulasi dan fasa kedua yang tidak lengkap kitaran haid, yang berfungsi sebagai manifestasi klinikal bentuk laten sindrom adrenogenital. Dalam bentuk klasik penyakit ini, amenorea dan ketidaksuburan diperhatikan.

Pada pesakit dengan keguguran biasa dengan hiperandrogenisme adrenal, paras 17-OP, 17KS, dan DHEA yang tinggi telah diperhatikan, menunjukkan steroidogenesis terjejas serupa dengan sindrom adrenogenital permulaan lewat dengan kekurangan 21-hidroksilase. Selepas ujian dexamethasone, penurunan ketara (masing-masing sebanyak 80.9%, 92%, 75.8%, dan 90%) dalam tahap 17KS, DHEA, 17-OP, dan kortisol. Peningkatan yang tidak mencukupi (sebanyak 236-392%) dalam kepekatan kortisol, DHEA, dan 17-OP selepas ujian ACTH pada wanita dengan tanda-tanda hiperandrogenisme ringan dan tahap hormon basal yang sedikit berubah mendedahkan bentuk hiperandrogenisme adrenal yang tersembunyi. 90.5% pesakit dalam kumpulan ini mempunyai kitaran haid dua fasa biasa, hirsutisme ringan (nombor hirsutisme 9.4±0.6), iaitu manifestasi klinikal hiperandrogenisme dinyatakan dengan lemah. 76.2% pesakit mempunyai sejarah keguguran biasa, dan 23.8% mengalami ketidaksuburan sekunder.

Hiperandrogenisme genesis ovari - sindrom ovari polikistik dikesan hanya dalam 12.1% daripada mereka yang memohon ke jabatan keguguran kerana sejarah penamatan kehamilan selepas rawatan kemandulan yang berjaya.

Oleh kerana perjalanan kehamilan yang rumit dalam kategori pesakit ini, kami memutuskan untuk memberi tumpuan kepada bentuk hiperandrogenisme ini, walaupun ciri cirinya adalah ketidaksuburan, haid yang tidak teratur sehingga amenorea, hirsutisme. Sumber utama hiperproduksi androgen dalam kumpulan pesakit ini ialah ovari. Disregulasi cytochrome p450c17, enzim pembentuk androgen dalam ovari dan kelenjar adrenal, nampaknya, adalah mekanisme patogenetik pusat untuk perkembangan sindrom ovari polikistik.

Penyebab sindrom ovari polikistik masih tidak jelas. Adalah dipercayai bahawa penyakit ini bermula dengan adrenarche. Semasa adrenarche, zon retikular korteks adrenal dirangsang (setanding dengan apa yang berlaku semasa tekanan), yang membawa kepada peningkatan rembesan androgen oleh kelenjar adrenal dan, sebagai akibatnya, peningkatan pembentukan estrogen di pinggir (tisu adiposa, kulit). Peningkatan tahap estrogen mengganggu nisbah LH/FSH, yang merangsang ovari untuk menghasilkan androgen. Asas androgenik sindrom ini beralih dari kelenjar adrenal ke ovari. Rembesan androgen terjejas oleh korteks adrenal diperhatikan dalam 50% pesakit dengan sindrom ovari polikistik, dan bentuk gabungan hiperandrogenisme ini paling kerap diperhatikan di klinik kami apabila memeriksa wanita yang mengalami keguguran dan hiperandrogenisme.

Terdapat bukti pewarisan sindrom ovari polikistik sebagai patologi berkaitan X.

Sindrom ini tidak dikaitkan dengan gangguan dalam sistem hipotalamus-pituitari-ovari. Akibat aromatisasi pengeluaran androgen yang berlebihan dalam tisu periferi, tahap estrogen, terutamanya estrone, meningkat, nisbah EVE terganggu. Mengikut mekanisme maklum balas, tahap FSH dihalang dan, dengan itu, tahap LH meningkat, yang membawa kepada rangsangan tambahan androgen. Dengan kehadiran paras androgen yang tinggi, atresia folikel bermula sangat awal. Atresia folikular membawa kepada penurunan FSH dan peningkatan LH. Pada masa yang sama, terdapat peningkatan dalam rembesan nadi GnRH, disebabkan oleh penurunan dalam pengeluaran progesteron dan pemisahan kesan perencatan opioid-dopaminergik. Tahap estrogen yang tinggi, yang tidak tertakluk kepada perubahan kitaran, menyebabkan keadaan anovulasi kronik yang berterusan.

Kira-kira separuh daripada pesakit dengan hiperandrogenisme ovari adalah obes. Pesakit ini sering mengalami hiperinsulinemia dan rintangan insulin, tetapi ini lebih berkemungkinan disebabkan oleh obesiti berbanding hiperandrogenisme. Insulin mengubah steroidogenesis tanpa mengira rembesan gonadotropin dalam sindrom ovari polikistik. Insulin dan faktor pertumbuhan seperti insulin I terdapat dalam sel stromal ovari, dan kecacatan tertentu (penurunan autofosforilasi) dalam mengikat reseptor insulin diperhatikan dalam 50% pesakit dengan sindrom ovari polikistik. Dalam hal ini, pesakit dengan sindrom ovari polikistik sering mengalami diabetes, dan toleransi glukosa mesti dipantau semasa kehamilan. Normalisasi metabolisme karbohidrat boleh dicapai dengan penurunan berat badan, yang juga mengurangkan tahap androgen.

Diagnosis sindrom ovari polikistik adalah berdasarkan data klinikal, pemeriksaan hormon dan ultrasound. Menurut data penyelidikan, pesakit dengan sindrom ovari polikistik mempunyai manifestasi androgenisasi yang lebih ketara: nombor hirsute 15.2 ± 0.6; peningkatan indeks jisim badan (26.3 ± 0.8). Semua pesakit mempunyai oligomenorrhea, anovulasi, penurunan ketara dalam fungsi generatif (sejarah ketidaksuburan primer, dan selepas kehamilan terganggu dalam 64.7% - kemandulan sekunder).

Pemeriksaan hormon menunjukkan kepekatan tinggi LH, T, peningkatan tahap FSH pada semua pesakit. Pemeriksaan ultrabunyi mendedahkan ovari yang diperbesarkan dalam 78.6% dengan gambaran ciri - peningkatan jumlah ovari, hiperplasia stroma, lebih daripada 10 folikel atretik, saiz 5 hingga 10 mm, terletak di pinggir di bawah kapsul yang menebal.

Hiperandrogenisme campuran - kumpulan pesakit ini adalah yang paling heterogen dari segi kandungan hormon (serta parameter klinikal). Antara kontinjen wanita dengan hiperandrogenisme, kumpulan ini adalah yang paling ramai dan berjumlah 57.9%. Ciri untuk kumpulan ini ialah peningkatan yang boleh dipercayai dalam tahap DHEA (p < 0.001) dan hiperprolaktinemia sederhana (p < 0.001). Berbanding dengan parameter hormon pada wanita dengan hiperandrogenisme adrenal, pesakit dengan bentuk campuran tidak mempunyai peningkatan yang boleh dipercayai dalam 17-OP dan tahap perkumuhan 17KS hanya meningkat pada 51.3% wanita. Ciri tersendiri dari segi kandungan hormon daripada pesakit dengan hiperandrogenisme ovari ialah peningkatan sederhana dalam LH dengan nilai FSH biasa; dalam 1/3 pesakit, kandungan FSH dikurangkan.

Gambar klinikal pada pesakit dengan bentuk campuran hiperandrogenisme termasuk gejala ciri pesakit dengan hiperandrogenisme adrenal dan ovari. Dalam 49.9% wanita, kitaran haid telah terganggu (oligomenorrhea, amenorrhea), anovulasi dan ketidaksuburan telah dicatatkan. Menurut data ultrasound, 46.1% pesakit dalam kumpulan ini telah membesarkan ovari dan 69.2% mempunyai ciri perubahan mikrosistik sindrom ovari polikistik.

Nombor hirsute (18.3 ± 1.0) dan BMI (26.5 ± 0.7) pada pesakit dengan tahap 17KS tinggi adalah jauh lebih tinggi daripada wanita dalam kumpulan ini dengan tahap 17KS biasa. Kebanyakan pesakit (96%) mengalami perubahan EEG, 60.6% mengalami perubahan dalam kraniogram. Setiap pesakit kedua mempunyai situasi yang tertekan, kecederaan, dan indeks berjangkit yang tinggi dalam hidup mereka.

Penggunaan ujian dexamvtasone dan human chorionic gonadotropinmembolehkan kami mengenal pasti sumber campuran kandungan androgen yang berlebihan: kecenderungan ke arah peningkatan tahap 17KS, peningkatan yang boleh dipercayai dalam kandungan testosteron dan 17-hydroxyprogesterone selepas rangsangan dengan hCG semasa mengambil dexamethasone.

Data kajian perubatan-genetik yang dijalankan pada wanita dengan hiperandrogenisme menunjukkan bahawa 14.3% wanita dengan bentuk hiperandrogenisme adrenal dan campuran mempunyai bentuk keluarga disfungsi reproduktif dan hirsutisme. Dalam saudara-mara pesakit dengan bentuk hiperandrogenisme ini, berbanding dengan data populasi, kejadian ketidaksuburan adalah 4 kali lebih tinggi, keguguran adalah 10 kali lebih tinggi, gangguan kitaran haid adalah 11 kali lebih tinggi, dan hirsutisme adalah 14 kali lebih tinggi. Pada pesakit dengan bentuk hiperandrogenisme ovari, sifat genetik penyakit itu kurang ketara. Pada masa yang sama, 50% pesakit mempunyai sejarah keluarga hirsutisme, gangguan kitaran haid, pengguguran spontan, dan kecacatan kongenital.

Satu set kajian klinikal dan hormon yang dijalankan pada pesakit dengan pelbagai bentuk hiperandrogenisme yang mengalami keguguran menunjukkan bahawa bentuk ini pada asasnya merupakan manifestasi polimorfisme klinikal patologi tunggal bergantung kepada tempoh dan kedalaman proses patologi dan mempunyai punca tunggal - pelanggaran hubungan hipotalamus-pituitari-adrenal-ovari pada pelbagai peringkat badan perkembangan wanita. Peranan penting dalam genesis gangguan ini tergolong dalam faktor persekitaran (pelbagai penyakit, jangkitan, kecederaan, tekanan psiko-emosi, dll.), Yang merupakan pencetus dalam pelaksanaan proses patologi pada pesakit dengan latar belakang genetik yang memburuk. Menurut data yang diperoleh, pesakit dengan hiperandrogenisme adrenal boleh dikaitkan dengan peringkat awal penyakit ini. Ini dibuktikan oleh ciri-ciri status klinikal dan hormon dengan gejala androgenisasi yang sedikit dinyatakan, frekuensi tinggi pesakit yang dipulihkan. Apabila gangguan dalam sistem hipotalamus-pituitari-adrenal semakin mendalam, ovari terlibat dalam proses patologi, dengan kemunculan gangguan struktur dan fungsi di dalamnya, yang membawa kepada pembentukan bentuk patologi campuran yang lebih teruk, yang menimbulkan kesukaran yang ketara dalam diagnosis dan rawatan, dan kesukaran yang sangat besar dalam menguruskan kehamilan dalam kumpulan pesakit ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]