Hyperandrogenism sebagai penyebab keguguran

Antara gangguan hormon yang membawa kepada keguguran, tempat yang sangat besar diduduki oleh hiperandrogenisme - keadaan patologi yang disebabkan oleh perubahan dalam rembesan dan metabolisme androgen. Mengikut banyak kajian, 46-77% ketidakteraturan haid, 60-74% ketidaksuburan endokrin dan 21-32% keguguran adalah pada tahap tertentu disebabkan oleh hiperandrogenisme. Salah satu akibat teruk hiperandrogenisme adalah ketidaksuburan endokrin. Untuk keguguran dicirikan dengan cara menghapuskan "nonclassical", "terlambat" bentuk hyperandrogenia, yang merupakan kesukaran yang paling besar dalam mengenal pasti sumber tahap androgen yang berlebihan, menilai patogenesis, diagnosis dan taktik pengurusan.

Hyperandrogenisme asal adrenal - bentuk "dipadam", mengikut data kami, faktor keguguran utama dalam 30% wanita dengan hiperandrogenisme. Korteks adrenal terdiri daripada tiga zon; zon glomerular, yang menghasilkan aldosteron; zon kortikal yang menghasilkan kortisol; zon reticular yang menghasilkan lebih banyak androgens dan, ke tahap yang lebih rendah, kortisol. Dalam proses metabolisme, kecacatan sistem enzim menyebabkan beberapa gangguan pada laluan biosintesis hormon, yang membawa kepada pengumpulan prekursor di atas tapak kecacatan sistem enzim. Dihantar oleh warisan sebagai sifat berulang autosomal, kecacatan tersebut menjejaskan pelbagai enzim dan menyebabkan kekurangan mereka yang berbeza-beza, yang menyebabkan keparahan klinikal yang berbeza.

Androgenes utama yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal adalah DEA, DEA-C dan androstenedione. Mereka adalah androgen yang lemah, tetapi dalam tisu badan, terutama yang berlemak, mereka ditukar menjadi androgen yang lebih aktif - testosteron dan dihydrotestosterone, dan lain-lain.

Jika peranan ACTH jelas terbukti untuk sintesis kortisol dan mineralocorticoid, maka untuk sintesis androgen, masih ada beberapa faktor penstabilan selain ACTH.

Dexamethasone, benar-benar menyekat pengeluaran kortisol tidak dapat mengurangkan tahap androgen di bawah 20%, namun rembesan androgen ditindas oleh dexamethasone lebih cepat daripada kortisol, dan cepat dipulihkan, walaupun pada hakikatnya bahawa terdapat pengurangan lengkap tahap mereka. Ia telah mendapati bahawa prolaktin terlibat dalam sintesis androgen, tetapi tidak kortisol dan androstenedione.

Faktor pertumbuhan seperti insulin, nampaknya, merangsang tahap mereka dalam plasma. Beredar hormon steroid ditemui dalam plasma terikat kepada protein dapat - corticosterone-mengikat globulin (CBG atau transcortin), testosteron mengikat globulin (TeBg) dan albumin. Dalam bentuk bebas, hormon berada dalam jumlah yang kecil.

Bentuk-bentuk sindrom non-klasikal, dihapuskan pada masa dewasa dan menyerupai sindrom ovari polikistik, tetapi negeri-negeri ini perlu dibezakan, memandangkan taktik-taktik menjalankannya berbeza.

Androgens dikeluarkan dalam air kencing dalam bentuk metabolit, bersatu dalam kumpulan 17-ketosteroid. Dengan tahap metabolit ini, seseorang boleh menilai tahap hiperandrogenisme, tetapi tidak mengenai sumbernya.

Sumber androgens adrenal ditunjukkan oleh tahap tinggi 17a-hidroksiprogesteron dan dehydroepiandrosterone-sulfat dalam darah. Dalam diagnosis gangguan ini, yang berlaku dalam bentuk yang dipadamkan, terdapat keperluan untuk ujian fungsian. Sekiranya tahap 17a-hidroksiprogesteron melebihi 500 ng / dl - tiada ujian lanjut dilakukan, diagnosisnya adalah jelas.

Pada tahap 17 SNP lebih daripada 200 ng / dl, tetapi di bawah 500 ng / dl, sampel dengan ACTH (0.25 ml ACTH (synactene depot) IV, dalam satu jam kawalan) dijalankan. Sekiranya tahap 17a-hidroksiprogesteron meningkat lebih daripada 1000 ng / dl, dan menurut beberapa data sebanyak 236-392%, diagnosis sindrom adrenogenital bukan klasik boleh ditentukan.

Sindrom Adrenogenital adalah gangguan resesif autosomal dan diwarisi melalui gen 21-hydroxylase, yang terletak di lengan pendek kromosom 6 dalam zon HLA (kompleks histocompatibility utama). Pada masa ini, gen hydroxylase 21 ditetapkan oleh istilah CUR21 dan homogenitasnya adalah pseudogen CUR21P.

Hubungan rapat antara gen 21-hidroksilase dan sistem HLA (B14.B35) memungkinkan untuk mengenal pasti kemungkinan pembawa gen aktif patologi ini dalam keluarga berisiko.

Adalah dicadangkan bahawa lokus varian alel dari kekurangan 21-hidroksilase menentukan tahap kekurangan yang berbeza, yang membawa kepada bentuk fenotipikal yang berbeza (klasik, tersembunyi atau terhapus) penyakit ini.

Apabila menangani 11 beta-hydroxylase - enzim yang bertanggungjawab bagi penukaran 11 deoxycortisol untuk kortisol dan corticosterone dalam deoksikortikosterona - mengurangkan pengeluaran kortisol dan peningkatan tahap ACTH pampasan dan meningkatkan pengeluaran dan deoksikortikosterona deoxycortisol, DHEA dan androstenedione.

Penyakit ini boleh berlaku pada usia melahirkan dengan menghapus manifestasi dan dicirikan oleh hirsutism, penyelewengan haid. Dalam bentuk klasik, penyakit ini dicirikan oleh permulaan yang sangat awal, kadang-kadang dari saat melahirkan (soltering bentuk adrenogenital syndrome), dikatakan virilization, hipertensi dan sering diiringi oleh myopathy, retinopathy. Gen 11-hydroxylase terletak pada lengan panjang kromosom 8, dan tiada sambungan ke sistem HLA telah dikesan.

Dalam semua pesakit, kandungan androgen dan deoxycortisol dalam plasma meningkat, terutamanya selepas rangsangan dalam sampel dengan ACTH.

Kekurangan dehidrogenase 3-beta-hydroxysteroid jarang berlaku, tetapi enzim ini terlibat dalam metabolisme dan kelenjar adrenal, dan ovari dan bertanggungjawab untuk sintesis progesteron dari Pregnenolone. Dalam kes kekurangan enzim ini, pengeluaran kortisol terganggu, dan lebihan pregnenolone ditukar kepada dehydroepiandrosterone.

Dalam hal kecacatan separa sistem pada wanita dewasa mungkin hirsutism sedikit (DHEA dan DHEA-S androgen lemah), tetapi ada gangguan haid menyerupai pelanggaran dalam sindrom ovari polisistik.

Bentuk sindrom adrenogenital ini diperhatikan terutamanya dalam tumor adrenal. Selalunya tumor menjejaskan kelenjar adrenal, oleh itu pengeluaran kortisol dan ACTH dikekalkan dalam keadaan seimbang.

Dalam kes hiperplasia zona reticularis korteks atau tumor pembentukan adrenal di dalamnya, yang membawa kepada atrofi lapisan yang lain kelenjar adrenal, sindrom adrenogenital boleh dikaitkan dengan penyakit Addison - utama kekurangan adrenocortical. Dengan hiperplasia zon reticular dan fascicular, sindrom adrenogenital dan sindrom Cushing berkembang.

Walau bagaimanapun, penyakit yang teruk seperti keguguran bukanlah ciri.

Mekanisme pengguguran bentuk dihapuskan pada sindrom adrenogenital disebabkan oleh melanggar metabolisme hormon, kehadiran anovulation rosak dan fasa kedua kitaran haid, yang merupakan manifestasi klinikal yang sindrom adrenogenital bentuk dipadamkan. Dengan bentuk klasik penyakit ini, amenorea dan ketidaksuburan diperhatikan.

Pesakit dengan keguguran berulang borang hyperandrogenism adrenal diperhatikan peningkatan tahap 17-OP, 17KS dan DEA, menunjukkan pelanggaran steroidogenesis mengikut jenis kemudian terdapat sindrom adrenogenital dengan kekurangan 21-hydroxylase. Selepas sampel dengan dexamethasone menunjukkan penurunan yang ketara (masing-masing 80.9%, 92%, 75.8% dan 90%) 17KS tahap DEA, 17-OD dan kortisol. Peningkatan yang tidak mencukupi (untuk 236-392%) kortisol, DHEA, 17-OP selepas ujian dengan ACTH tidak dinyatakan dalam wanita dengan tanda-tanda hyperandrogenism dan sedikit diubahsuai tahap basal hormon mendedahkan bentuk tersembunyi adrenal hyperandrogenism genesis. Dalam 90.5% daripada pesakit dalam kumpulan ini mempunyai kitaran haid yang tetap adalah dwifasa, hirsutisme tidak dinyatakan (bilangan girsutnoe 9,4 ± 0,6), iaitu manifestasi klinikal hiperandrogenisme kurang jelas. 76.2% pesakit mempunyai sejarah keguguran kebiasaan, dan 23.8% mempunyai kemandulan menengah.

Hyperandrogenia dari genetik ovari - sindrom ovari polikistik diturunkan hanya dalam 12.1% daripada mereka yang memohon kepada keguguran berkaitan dengan penamatan kehamilan dalam anamnesis selepas rawatan kemandulan yang berjaya.

Oleh kerana kehamilan yang rumit dalam pesakit-pesakit ini, kami mengambil keputusan untuk tinggal di bentuk ini hyperandrogenism, walaupun ia adalah ciri ciri - kemandulan, haid tidak teratur sehingga amenorea, hirsutism. Sumber utama hiperproduksi androgen dalam kelompok ini adalah ovari. Dysregulation cytochrome P450c17-androgen-membentuk enzim dalam ovari dan kelenjar adrenal, nampaknya, adalah mekanisme patogenik pusat untuk pembangunan sindrom ovari polisistik.

Sebab-sebab pembentukan sindrom ovarium polikistik masih tidak jelas. Adalah dipercayai bahawa penyakit ini bermula dengan adrenarche. Semasa rangsangan berlaku adrenarche reticularis zona korteks adrenal (setanding dengan apa yang berlaku di bawah tekanan), yang membawa kepada peningkatan rembesan androgen adrenal dan, akibatnya, peningkatan pembentukan estrogen di pinggiran (tisu adipos, kulit). Tahap estrogen meningkat melanggar nisbah LH / FSH, yang merangsang ovari untuk pengeluaran androgen. Dasar androgenik sindrom ini dialihkan dari kelenjar adrenal ke ovari. Melanggar rembesan androgen oleh korteks adrenal diperhatikan dalam 50% daripada pesakit dengan sindrom ovari polisistik, dan borang ini campuran hyperandrogenism berlaku paling kerap di klinik kami semasa pemeriksaan wanita yang keguguran dan hyperandrogenism.

Terdapat data mengenai warisan sindrom ovarium polikistik, sebagai patologi yang dikaitkan dengan kromosom X.

Sindrom ini tidak dikaitkan dengan gangguan dalam sistem hypothalamic-pituitary-ovary. Akibat aromatisasi pada tisu periferal pengeluaran androgen yang berlebihan, tahap estrogen, terutamanya estrone, meningkat, nisbah EVE terganggu. Dengan mekanisme maklum balas, tahap FSH dihalang dan, dengan itu, tahap peningkatan LH, yang membawa kepada rangsangan tambahan of androgen. Di hadapan tahap androgen yang tinggi, atresia yang sangat awal folikel bermula. Astresia folikel membawa kepada pengurangan FSH dan peningkatan LH. Dalam kes ini, terdapat peningkatan dalam rangsangan impuls GnRH yang disebabkan oleh pengurangan pengeluaran progesteron dan pemisahan kesan penghalang opioid-dopaminergik. Tahap peningkatan estrogen, yang tidak mengalami perubahan kitaran, menyebabkan keadaan anovulasi kronik yang mengekalkan diri.

Kira-kira separuh daripada pesakit dengan hiperandrogenia genetik ovari mempunyai obesiti. Pesakit-pesakit ini sering mempunyai hiperinsulinemia dan rintangan insulin, tetapi ini lebih berkemungkinan disebabkan oleh obesiti, dan bukannya hyperandrogenisme. Insulin mengubah steroidogenesis tanpa mengira rembesan gonadotropin dalam sindrom ovari polikistik. Insulin dan faktor pertumbuhan seperti insulin Saya hadir dalam sel-sel stromal ovari, dan kecacatan tertentu (menurun autofosforilyatsii) diperhatikan dalam 50% daripada pesakit dengan sindrom ovari polisistik dalam mengikat reseptor insulin. Dalam hal ini, pesakit dengan sindrom ovarium polikistik sering mengalami diabetes, dan semasa kehamilan, kawalan toleransi glukosa diperlukan. Normalisasi metabolisme karbohidrat boleh dengan penurunan berat badan, sementara tahap androgen berkurang.

Diagnosis sindrom ovari polikistik adalah berdasarkan pemeriksaan klinikal, pemeriksaan hormon dan data ultrasound yang diterbitkan. Menurut kajian, pada pesakit dengan sindrom ovarium polikistik, manifestasi androgenisasi lebih ketara: bilangan hirsute adalah 15.2 ± 0.6; Indeks jisim badan meningkat (26.3 ± 0.8). Semua pesakit mempunyai oligomenorrhea, anovulasi, penurunan ketara dalam fungsi generatif (dalam sejarah kemandulan utama, dan selepas kehamilan terganggu dalam 64.7% - kemandulan menengah).

Pemeriksaan hormon menunjukkan kepada semua pesakit kepekatan tinggi LH, T, peningkatan tahap FSH. Apabila ultrasound diperhatikan peningkatan 78.6% dalam gambar ciri ovari - meningkatkan jumlah ovari, stromal hyperplasia, lebih 10 saiz folikel atretichnyh 5 hingga 10 mm, dilupuskan di sepanjang pinggir bawah kapsul menebal.

Bentuk campuran hiperandrogenisme - kumpulan pesakit ini adalah paling heterogen dari segi hormon (serta parameter klinikal). Antara kontinjen wanita dengan hiperandrogenisme, kumpulan ini adalah yang paling banyak dan berjumlah 57.9%. Ciri-ciri untuk kumpulan ini adalah peningkatan ketara dalam tahap DEA (p <0.001) dan hyperprolactinemia ringan (p <0.001). Berbanding dengan parameter hormon, pada wanita dengan hiperandrogenisme adrenal pada pesakit dengan bentuk bercampur, tidak ada peningkatan yang signifikan dalam 17-OP dan tahap perkumuhan 17C dinaikkan hanya pada 51.3% wanita. Ciri khas dalam kandungan hormon dari pesakit dengan hiperandrogenisme ovari adalah peningkatan sederhana dalam LH dengan FSH biasa, dalam 1/3 pesakit kandungan FSH dikurangkan.

Gambar klinikal pada pesakit dengan bentuk campuran hyperandrogenia termasuk ciri-ciri gejala pesakit dengan hiperandrogenisme adrenal dan ovari. Dalam 49.9% wanita, kitaran haid telah rosak (oligomenorrhea, amenorea), anovulasi dan ketidaksuburan telah diperhatikan. Menurut ultrasound, 46.1% daripada pesakit dalam kumpulan ini mempunyai ovari dan 69.2% mempunyai ciri-ciri perubahan sista kecil daripada sindrom ovarium polikistik.

Bilangan janin (18.3 ± 1.0) dan BMI (26.5 ± 0.7) pada pesakit dengan tahap 17C tinggi adalah jauh lebih tinggi daripada wanita dalam kumpulan ini dengan tahap 17C normal. Kebanyakan pesakit (96%) mempunyai perubahan EEG, 60.6% mempunyai perubahan dalam craniograms. Dalam setiap pesakit kedua, keadaan tekanan, kecederaan, dan indeks berjangkit tinggi dicatatkan dalam kehidupan.

Penggunaan sampel dengan dexamvtazone dan chorionic gonadotropinmendedahkan sumber campuran kandungan androgen yang berlebihan: kecenderungan untuk meningkat pada tahap 17KS, peningkatan yang signifikan dalam kandungan testosteron dan 17-hydroxyprogesterone berikutan rangsangan CG pada latar belakang dexamethasone.

Kajian-kajian genetik perubatan yang dijalankan di kalangan wanita dengan hyperandrogenism, menunjukkan bahawa 14.3% daripada wanita dengan bentuk adrenal dan campuran hyperandrogenism telah dikenal pasti bentuk kekeluargaan gangguan pembiakan dan hirsutism. Saudara-mara pesakit dengan bentuk-bentuk hyperandrogenism berbanding dengan data penduduk mendedahkan peningkatan kekerapan kemandulan 4 kali, keguguran - 10 kali, gangguan haid - dalam 11 kali, dan hirsutism - 14 kali. Pada pesakit dengan hiperandrogenisme ovari, sifat genetik penyakit itu kurang jelas. Walau bagaimanapun, 50% daripada pesakit silsilah dibebani hirsutisme, penyelewengan haid, keguguran dan kecacatan kelahiran.

Kompleks kajian clinico-hormon pada pesakit dengan pelbagai bentuk hyperandrogenism penderitaan keguguran, menunjukkan bahawa bentuk-bentuk ini, Po-dasarnya manifestasi klinikal polymorphism pathologies tunggal yang bergantung kepada tempoh dan kedalaman proses patologi, dan mempunyai pada terasnya punca asas tunggal - pelanggaran hubungan hypothalamic-pituitari-adrenal-ovari pada peringkat pembangunan yang berbeza daripada badan wanita. Satu peranan penting dalam genesis gangguan ini tergolong dalam faktor persekitaran (penyakit yang berbeza, jangkitan, trauma, psiko-emosi tekanan, dan lain-lain) yang mencetuskan pelaksanaan satu proses patologi dalam pesakit yang mempunyai sejarah latar belakang genetik. Menurut data yang diperoleh, pesakit dengan hiperandrogenisme adrenal boleh dirujuk ke peringkat awal penyakit ini. Ini terbukti dengan ciri-ciri status klinikal dan hormon dengan androgenization ketara gejala, pesakit frekuensi tinggi dipulihkan. Dengan pengukuhan pelanggaran dalam sistem paksi hipotalamus-pituitari-adrenal dalam proses patologi melibatkan ovari dengan peningkatan dalam gangguan struktur dan fungsi mereka, yang membawa kepada pembentukan bentuk campuran lebih berat patologi yang mewakili masalah besar dalam diagnosis dan rawatan, dan kesukaran yang sangat besar dalam pengurusan kehamilan dalam konteks ini pesakit.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]