Bukan kesan sampingan ubat, tetapi selesema itu sendiri: kajian besar telah memulihkan oseltamivir pada kanak-kanak

Selama dua dekad, terdapat perdebatan sama ada ubat antivirus oseltamivir (Tamiflu) mencetuskan "peristiwa neuropsikiatri" pada kanak-kanak, dari kekeliruan hingga halusinasi, atau sama ada virus selesema itu sendiri yang harus dipersalahkan. Kajian berskala besar dari Vanderbilt telah menemui jawapan: pada kanak-kanak yang menghidap selesema, rawatan dengan oseltamivir dikaitkan dengan risiko ~50% lebih rendah untuk kejadian neuropsikiatri yang serius, manakala pada kanak-kanak yang mengambil ubat secara profilaktik tanpa selesema, risikonya tidak lebih tinggi daripada garis dasar. Dalam erti kata lain, selesema, bukan Tamiflu, yang menyebabkan risiko. Kajian itu diterbitkan dalam JAMA Neurology.

Latar belakang kajian

Sejak "burung" dan wabak bermusim pada tahun 2000-an, pakar pediatrik mempunyai soalan yang membimbangkan: mengapa sesetengah kanak-kanak mengalami sawan, kekeliruan, episod psikotik, dan perubahan tingkah laku yang mendadak terhadap latar belakang selesema - daripada virus atau daripada rawatan? Selesema itu sendiri boleh menjejaskan sistem saraf (kejang demam, ensefalopati, fenomena psikiatri selepas berjangkit), dan risiko lebih tinggi dengan demam tinggi, dehidrasi, dan lata keradangan. Dengan latar belakang ini, kes kejadian neuropsikiatri pada kanak-kanak yang menerima oseltamivir memasuki arena awam, dan ubat itu memperoleh reputasi sebagai berpotensi "berbahaya untuk otak."

Dari segi farmakologi, oseltamivir tidak mempunyai sasaran "neuropsychiatric" yang jelas: ia adalah prodrug yang menyekat neuraminidase virus, dengan penembusan terhad melalui penghalang darah-otak pada dos standard. Tetapi epidemiologi klinikal mengetahui kesan "petunjuk bercampur": pesakit yang lebih teruk sering dirawat dengan lebih aktif, yang bermaksud risiko awal komplikasi mereka lebih tinggi tanpa mengira terapi. Oleh itu dilema: jika kanak-kanak pada hari ke-2 atau ke-3 influenza mengalami sawan atau halusinasi semasa mengambil Tamiflu, ini tidak membuktikan sebab-sebab - penyakit dan latar belakang keradangannya sendiri boleh mencetuskan kejadian itu.

Untuk memotong simpulan, kami memerlukan kohort yang besar dan direka dengan baik dengan "padanan masa" yang tepat: bandingkan kanak-kanak dalam tempoh dengan dan tanpa influenza yang disahkan; antara mereka yang sakit, bandingkan mereka yang menerima oseltamivir dengan mereka yang tidak; lihat secara berasingan kursus profilaksis dalam hubungan tanpa jangkitan. Titik akhir yang sukar (lawatan ke hospital/lawatan kecemasan akibat sawan, ensefalitis, psikosis, tingkah laku membunuh diri) juga penting, begitu juga kaedah yang meminimumkan ralat sistematik (pemantauan kendiri dalam satu pesakit, dengan mengambil kira komorbiditi, umur, musim).

Amalan pediatrik sangat memerlukan jawapan sedemikian: ibu bapa dan sesetengah doktor kadangkala menangguhkan terapi kerana "kisah seram" lama, walaupun penindasan awal replikasi virus yang berpotensi mengurangkan risiko komplikasi - termasuk yang berkaitan dengan saraf. Sekiranya terbukti bahawa sumbangan utama kepada kejadian neuropsikiatri pada kanak-kanak dibuat oleh selesema itu sendiri, dan terapi antiviral tidak meningkat, tetapi mengurangkan risiko ini, ini akan menguatkan cadangan untuk pentadbiran awal dan membantu menghilangkan stigma di sekeliling ubat.

Apa sebenarnya yang ditunjukkan

• Influenza sendiri meningkatkan risiko komplikasi neuro dan psikiatri pada kanak-kanak berbanding dengan kanak-kanak yang tidak mempunyai influenza.
• Di kalangan penghidap influenza, rawatan dengan oseltamivir mengurangkan risiko kejadian neuropsikiatri yang serius sebanyak kira-kira separuh berbanding tanpa rawatan.
• Pemberian prophylactic oseltamivir kepada kanak-kanak tanpa influenza tidak meningkatkan risiko berbanding dengan garis dasar.

Bagaimana kajian dijalankan

Kajian kohort retrospektif termasuk 692,295 kanak-kanak dan remaja berumur 5-17 tahun yang diinsuranskan dalam sistem Tennessee Medicaid (pemerhatian: 2016-2020). Dalam tempoh pemerhatian, 1,230 kejadian neuropsikiatri yang serius telah direkodkan (898 neurologi dan 332 psikiatri). Peristiwa "serius" termasuk, contohnya, sawan, ensefalitis, gangguan kesedaran, gangguan pergerakan, serta tingkah laku membunuh diri atau mencederakan diri, psikosis/halusinasi, gangguan mood yang teruk.

• Reka bentuk dan kesimpulan pengarang (abstrak PubMed): Semasa tempoh influenza, oseltamivir dikaitkan dengan pengurangan risiko kejadian neuropsikiatri yang serius; keputusan menyokong penggunaan ubat untuk pencegahan komplikasi influenza.

Mengapa ia penting - dan perkara yang akan berubah dalam amalan

• Menghilangkan rasa takut yang telah lama berlarutan. Selama bertahun-tahun, pembungkusan Tamiflu membawa amaran "sempadan hitam" tentang kemungkinan kesan neuropsikiatri. Bukti baru menunjukkan bahawa selesema, bukan ubat, yang harus dipersalahkan, dan terapi itu sebenarnya melindungi.
• Jangan tangguhkan rawatan. Jika influenza disyaki pada kanak-kanak (terutamanya daripada kumpulan risiko), permulaan awal oseltamivir boleh mengurangkan risiko komplikasi neurologi/psikiatri.
• Pematuhan dengan cadangan. Penulis menekankan: ini mengukuhkan kedudukan komuniti profesional (termasuk AAP) mengenai preskripsi antivirus untuk influenza pada kanak-kanak.

Fakta dan angka yang patut diingat

• 692,295 kanak-kanak berumur 5-17 tahun; 4 tahun pemerhatian (2016-2020).
• 1,230 kejadian neuropsikiatri yang serius dalam tempoh tersebut (≈900 neurologi dan 330 psikiatri).
• Pada pesakit influenza, oseltamivir mengurangkan risiko kejadian sedemikian sebanyak ~50% berbanding tanpa terapi.

Konteks musim 2024/25

Banyak pusat telah melaporkan komplikasi neurologi influenza yang lebih kerap dan teruk pada kanak-kanak pada musim lalu (termasuk sawan dan ensefalopati necrotizing) - satu lagi hujah untuk tidak menangguhkan terapi antiviral apabila disyaki secara klinikal.

Nuansa dan batasan

• Reka bentuk pemerhatian: ideal ialah RCT, tetapi di sini mereka menggunakan data dunia sebenar yang besar; pengelirukan sisa adalah mungkin.
• Kebolehgeneralisasian: kohort - Tennessee Medicaid; keputusan perlu disahkan di negeri/negara lain dan populasi insurans.
• Kejadian yang jarang berlaku ≠ risiko sifar: Seperti mana-mana ubat, tindak balas individu adalah mungkin; pemantauan simptom adalah penting. (Tetapi data baru menunjukkan bahawa secara purata baki jelas memihak kepada rawatan.)

Apa yang perlu ibu bapa lakukan?

• Hubungi pakar pediatrik anda pada tanda pertama simptom selesema - sebaiknya bermula dalam tempoh 48 jam pertama.
• Jangan hentikan rawatan kerana 'cerita seram' Tamiflu: bukti menunjukkan kesan perlindungan pada sistem saraf.
• Pantau keadaan anak anda seperti mana-mana penyakit/ubat (mengantuk, sawan, tingkah laku) - jika anda bimbang, dapatkan bantuan.

Komen pengarang

Penulis menyatakan kesimpulan mereka secara terang-terangan: sumber risiko adalah influenza itu sendiri, bukan oseltamivir. Dalam kohort kanak-kanak mereka dengan pengesahan makmal/klinikal influenza, oseltamivir dikaitkan dengan kira-kira 50% lebih rendah risiko kejadian neuropsikiatri yang serius, manakala penggunaan profilaksis tanpa influenza tidak meningkatkan risiko berbanding garis dasar. Keputusan ini, kata pasukan itu, menyokong penggunaan oseltamivir untuk mencegah komplikasi influenza dalam pesakit kanak-kanak.

Perkara yang penulis tekankan secara berasingan:

• Tiga pemerhatian yang diambil bersama tidak menyokong hipotesis "provokasi" kejadian oleh ubat itu sendiri: (1) tempoh influenza dikaitkan dengan peningkatan risiko; (2) semasa influenza, rawatan dikaitkan dengan penurunan risiko; (3) tanpa influenza, oseltamivir prophylactic tidak meningkatkan risiko.
• Makna praktikal: jika terdapat kecurigaan klinikal influenza pada kanak-kanak, jangan menangguhkan terapi, terutamanya dalam kumpulan berisiko; kebimbangan mengenai "kesan sampingan neuropsikiatri" tidak boleh mengganggu pentadbiran tepat pada masanya.
• Had reka bentuk: Ini adalah kajian pemerhatian, walaupun pada asas yang sangat besar (≈692,000 kanak-kanak; 1,230 kejadian serius). Pengelirukan sisa adalah mungkin, jadi penulis meminta replikasi dalam populasi lain. Reaksi individu yang jarang berlaku tidak boleh diketepikan - pemerhatian klinikal kekal wajib.

Kedudukan terakhir kumpulan: "Data kami konsisten dengan influenza yang meningkatkan risiko kejadian neuropsikiatri yang serius dan oseltamivir melindungi daripadanya" - dan ini harus membimbing kedua-dua doktor dan ibu bapa dalam membuat keputusan semasa musim selesema.

Kesimpulan

Data besar dari "dunia nyata" telah menghilangkan mitos lama: oseltamivir tidak mencetuskan kejadian neuropsikiatri pada kanak-kanak - sebaliknya, dalam kes selesema ia mengurangkan risiko mereka sebanyak kira-kira separuh. Ini bermakna bahaya utama datang daripada virus itu sendiri, dan terapi antivirus yang tepat pada masanya adalah salah satu cara yang berkesan untuk mengurangkan bahaya ini.

Sumber (kajian asal): Influenza Dengan dan Tanpa Rawatan Oseltamivir dan Peristiwa Neuropsychiatric di Kalangan Kanak-kanak dan Remaja, Neurologi JAMA, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995