Formula ubat kemoterapi baharu membuka pintu kepada rawatan kanser lanjutan

Formulasi paclitaxel klasik - Taxol (dalam Cremophor EL) dan Abraxane (bentuk terikat albumin) - menyelamatkan nyawa, tetapi terhad: yang pertama menyebabkan hipersensitiviti akibat pelarut, yang kedua menembusi dengan buruk ke tumor. Penyelidik dari Arizona dan rakan sekerja telah memperkenalkan platform penghantaran baharu: mereka menghubungkan paclitaxel secara kovalen dengan sphingomyelin, mendapatkan nanovesikel pemasangan sendiri - "paclitaxomes" (paclitaxome) dengan peningkatan kestabilan, pemuatan dan profil keselamatan yang lebih bersih dalam eksperimen pada tikus. Kemudian mereka "mengepam" vesikel dengan "suis" sensitif pH untuk penembusan mendalam ke dalam tumor dan topeng dengan peptida CD47 ("jangan makan saya") untuk mengelakkan fagositosis. Dalam model kanser payudara triple-negatif dan kanser pankreas, platform ini meningkatkan kesan kombinasi standard paclitaxel dengan carboplatin atau gemcitabine, mencegah kambuh semula selepas penyingkiran tumor utama, dan kemandirian tikus yang berpanjangan.

Latar belakang kajian

Paclitaxel ialah sitostatik utama dalam rejimen kanser payudara triple-negatif (TNBC) dan kanser pankreas (PDAC), tetapi keberkesanannya terhad oleh bentuk penghantaran. Classic Taxol pada Cremophor EL menyebabkan hipersensitiviti sehingga tindak balas anafilaktoid, dan bentuk terikat albumin Abraxane menghilangkan pelarut, tetapi tidak menyelesaikan masalah penembusan tumor yang tidak mencukupi, terutamanya dalam tumor pepejal yang padat. Menambah carboplatin kepada paclitaxel dalam TNBC meningkatkan kelangsungan hidup tanpa berulang, dan dalam PDAC, paclitaxel (dalam bentuk nab-PTX) digabungkan dengan gemcitabine, tetapi had ketoksikan dan farmakokinetik mengehadkan potensi kombinasi. Oleh itu permintaan untuk pembawa yang akan meningkatkan dos yang boleh diterima, menghantar ubat lebih dalam ke dalam tumor dan mengurangkan "pengedaran" ke tisu yang sihat.

Halangan utama kepada sebarang penghantaran nano ialah kebolehubahan kesan EPR pada manusia dan spesifik persekitaran mikro tumor. Apa yang berfungsi pada tikus sering "mengempis" di klinik: kebolehtelapan dan pengekalan zarah sangat berbeza antara jenis dan juga kawasan tumor manusia. Dalam PDAC, halangan tambahan ialah rangka kerja stromal desmoplastik yang jelas, yang menjejaskan perfusi dan penyebaran ubat. Akhirnya, persekitaran ekstrasel tumor diasidkan (biasanya pH_e ≈ 6.5-6.9) - ini mengganggu beberapa ubat, tetapi membuka kemungkinan "suis" sensitif pH dalam pembawa untuk pengaktifan penangkapan dan pelepasan yang disasarkan tepat di dalam tumor.

Secara selari, jurutera sedang menyelesaikan masalah mengelak sistem fagositik mononuklear: makrofaj dengan cepat "makan" zarah dan membersihkannya ke dalam hati/limpa. Satu pendekatan ialah menutup permukaan dengan peptida CD47 ("jangan makan saya"), mensimulasikan isyarat "diri" dan memanjangkan peredaran zarah (dengan kaveat mengenai keselamatan imun). Di sisi reka bentuk pembawa, sphingolipid adalah menarik: sphingomyelin, komponen semula jadi membran, mencipta lapisan bilipid yang stabil, dan "lekatan" kovalen ubat pada lipid meningkatkan pemuatan dan kebolehkawalan pelepasan berbanding dengan hanya "menjejalkan" molekul ke dalam liposom.

Berlatarkan latar belakang ini, makalah baharu dalam Kanser Alam mencadangkan strategi "membran" sedemikian untuk paclitaxel: nanovesikel (paclitaxome) terbitan sphingolipid yang ditambah dengan modul boleh tukar pH untuk penembusan dalam dan pelekat CD47 untuk mengelakkan fagositosis. Idea ini adalah untuk memintas batasan Taxol/Abraxane, meningkatkan pendedahan paclitaxel dalam tumor, dan membuka kunci sinergi dalam kombinasi yang berkaitan secara klinikal (dengan carboplatin dalam TNBC dan dengan gemcitabine dalam PDAC) sambil mengurangkan kesan sampingan sistemik.

Apa sebenarnya yang dicipta dan mengapa ia berfungsi?

Penulis bermula dari biofizik membran. Sphingomyelin, komponen semula jadi membran sel, menyediakan "pemegang" yang mudah untuk memaut silang kimia dengan molekul paclitaxel - beginilah cara konjugat SM-PTX terbentuk, yang dengan sendirinya terhimpun menjadi dwilapisan seperti liposom. Ini meningkatkan pemuatan dan kestabilan ubat secara mendadak berbanding percubaan untuk "mendorong" paclitaxel ke dalam liposom konvensional. Untuk menyelesaikan masalah pengedaran permukaan ke atas tumor (kesan EPR), probe azepane ultra-pH-sensitif (AZE) telah dibina ke dalam membran: dalam persekitaran mikro berasid tumor, ia dikation, menghidupkan transcytosis yang difasilitasi penjerapan dan menarik nanovesicle lebih dalam ke dalam tisu. Dan untuk hidup lebih lama dalam aliran darah dan kurang menetap di hati / limpa, permukaannya ditutup dengan peptida CD47 - isyarat "diri" yang menyekat "selera makan" makrofaj. Untuk pelepasan terkawal ubat dalam tumor, penghubung sensitif (eter, disulfida, thioketal) digunakan di bawah rangsangan tempatan - esterase, glutation, bentuk oksigen aktif.

Elemen reka bentuk utama

• SM-PTX: pro-konjugasi kovalen paclitaxel dengan sphingomyelin → "paclitaxel" memasang sendiri.
• AZE-probe: kationisasi pH-switched untuk penghantaran intra-tisu dalam (transcytosis).
• Peptida CD47: topeng "jangan makan-saya" terhadap sistem fagositik mononuklear, lebih lama dalam aliran darah, kurang dalam organ luar sasaran.
• Penghubung sensitif tekanan: Pembebasan PTX di bawah keadaan tumor (esterase/GSH/ROS).

Apa yang ditunjukkan pada haiwan (dan dengan nombor apa)

Berbanding dengan Taxol dan liposom kawalan, formulasi baharu meningkatkan dos maksimum paclitaxel yang boleh diterima dengan ketara: daripada 20 mg/kg (Taxol) dan 40 mg/kg (liposom fizikal terbaik) kepada 70-100 mg/kg - tanpa ketoksikan sistemik yang ketara. Dalam histologi, tanda-tanda myelosuppression dan neurotoksisiti (sumsum tulang, akar dorsal) hilang pada MTD baharu, manakala formulasi standard merosakkan tisu pada MTD mereka. Dalam model orthotopic TNBC (4T1) dan adenokarsinoma pankreas (KPC-Luc), "paclitaxel" sebagai monoterapi menghalang pertumbuhan dengan lebih kuat daripada Taxol/Abraxane, dan sebagai penghantaran bersama dengan carboplatin (untuk TNBC) atau gemcitabine (untuk kanser prostat) meningkatkan pendedahan intratumoral kedua-dua organ yang sihat di kalangan kedua-dua ubat yang sihat. Dalam model TNBC pasca operasi, co-nanovesicle dengan CBPt menghalang pengulangan (volume kekal ≈35% daripada praoperasi) dan kelangsungan hidup Kaplan-Meier dengan ketara.

Perbandingan terbaik dalam kelas

Penulis membandingkan versi mereka yang dioptimumkan (CD47p/AZE-paclitaxome) dengan bentuk nano paclitaxel - CP-PTX dan PGG-PTX yang menjanjikan sebelum ini. Platform baru mengalahkan mereka dalam farmakokinetik, pengumpulan/penembusan ke dalam tumor dan kesan antitumor terakhir (pada model kanser prostat). Selain itu, pendekatan ini boleh digeneralisasikan: pengubahsuaian nanovesicles yang sama digunakan untuk camptothecin, meningkatkan penghantarannya.

Mengapa onkologi memerlukan ini?

Paclitaxel ialah tunjang utama dalam TNBC dan rejimen kanser pankreas, tetapi potensinya terhad oleh penghantaran dan ketoksikan. Paclitaxel menyelesaikan kedua-dua masalah secara serentak: lebih dalam ke dalam tumor, lebih lama dalam darah, kurang dalam organ luar sasaran, yang bermaksud ruang untuk sinergi dengan rakan kongsi (CBPt, GEM) tanpa kos kesan sampingan. Pada peringkat mekanistik, penghantaran bersama meningkatkan penambahan DNA platinum dan penstabilan tubulin, meningkatkan apoptosis - kombinasi yang betul-betul disasarkan di klinik. Jika keputusannya disahkan pada haiwan dan manusia besar, kimia "membran" sedemikian boleh menjadi platform universal untuk sitostatik yang sukar ditembusi.

"Tetapi" penting: masih ada langkah untuk mencapai pesakit

Ini adalah kerja praklinikal pada tikus. Soalan yang perlu dijawab sebelum klinik:

• Keselamatan imun topeng CD47 (gangguan dengan isyarat kawan-musuh), kesan luar sasaran.
• Pembuatan dan kestabilan: kebolehskalaan sintesis SM-PTX dan kawalan kualiti penyambung, jangka hayat.
• Kebolehulangan dalam PDX dan model haiwan besar, pengedaran bio/PK mengikut GLP, perbandingan dengan Abraxane dalam rejimen dos "adil".
• Gabungan adalah lebih luas daripada standard (contohnya, dengan imunoterapi) dan penanda tindak balas (kecerunan pH, ungkapan SIRPα, dsb.).

Apakah maksud ini untuk pesakit (dengan berhati-hati)

Masih terlalu awal untuk bercakap tentang menggantikan piawaian: belum ada satu dos manusia yang diberikan lagi. Tetapi untuk kanser payudara tiga kali ganda negatif dan kanser pankreas - penyakit dengan risiko tinggi berulang awal dan ketoksikan sistemik daripada gabungan kemoterapi - kemunculan platform pengangkutan yang secara serentak meningkatkan MTD, memperdalam penembusan dan mengurangkan kesan sampingan kelihatan menjanjikan. Langkah logik seterusnya ialah penyediaan IND: toksikologi, farmakologi, penskalaan, kemudian fasa I dengan peningkatan dos dan kohort pengembangan dalam kombinasi.

Sumber: Wang Z. et al. Nanovesicle paclitaxel yang berasal dari sphingolipid meningkatkan keberkesanan terapi gabungan dalam kanser payudara tiga kali ganda negatif dan kanser pankreas. Kanser Alam (diterbitkan 21 Ogos 2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-025-01029-7