Kajian menunjukkan bagaimana HPV memprogram semula sel imun untuk membantu kanser berkembang

Pasukan dari Pusat Kanser Norris di Sekolah Perubatan Keck (USC) telah menunjukkan bagaimana papillomavirus manusia jenis 16 (HPV16) membantu tumor mengelak pengawasan imun. Dua onkoprotein virus, E6 dan E7, menyebabkan sel dalam persekitaran mikro merembeskan interleukin-23 (IL-23). Isyarat ini menghalang sel T daripada membunuh sel yang dijangkiti dan kanser. Dalam model tetikus, menyekat IL-23 dengan ketara meningkatkan kesan vaksin HPV terapeutik, memanjangkan kelangsungan hidup berbanding dengan strategi sahaja.

Latar belakang kajian

Human papillomavirus (HPV), terutamanya strain HPV16, adalah pemacu utama kanser serviks dan sebahagian besar tumor orofarinks. Vaksin pencegahan Gardasil-9 melindungi dengan pasti, tetapi hanya sebelum jangkitan, jadi vaksin terapeutik sedang giat dibangunkan untuk mereka yang sudah dijangkiti dan sakit, tujuannya adalah untuk melatih sel T untuk mengenali antigen virus (E6/E7) dan memusnahkan tumor. Keberkesanan klinikal mereka masih terhad dan berubah-ubah, yang memaksa kita mencari punca "perencatan imun" secara langsung dalam persekitaran mikro tumor dan cara untuk memintasnya.

Tumor positif HPV mempunyai mekanisme pengelakan imun yang diterangkan dengan baik: onkoprotein E6/E7 mendawai semula laluan isyarat sel perumah, mengalihkan keseimbangan sitokin, dan menggalakkan persekitaran mikro "sejuk"—dengan aktiviti sel T sitotoksik yang rendah dan dominasi populasi yang menindas. E6/E7 sebelum ini telah ditunjukkan untuk meningkatkan isyarat proinflamasi tetapi imunosupresif (seperti IL-6) dan melembapkan bahagian tindak balas semula jadi; kerja USC baharu memberi tumpuan kepada peranan IL-23 sebagai pautan utama yang melaluinya E6/E7 "memprogram semula" sel sekeliling dan melemahkan tekanan sel T pada tumor. Litar "E6/E7 → ↑IL-23 → perencatan sel T" inilah yang mungkin menjelaskan mengapa vaksin terapeutik tidak berfungsi dengan potensi penuhnya.

Butiran yang boleh dikatakan penting: paksi IL-23 sudah tersedia ubat. Antibodi monoklonal kepada subunit p19 IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) dan kepada p40 (ustekinumab, IL-12/23) telah lama digunakan dalam psoriasis dan penyakit radang imun yang lain, mempunyai rejimen dos yang jelas dan profil keselamatan. Ini mewujudkan "jalan pintas" untuk menguji strategi gabungan dalam onkologi: vaksin terapeutik terhadap sekatan HPV + IL-23 untuk mengeluarkan brek imun tempatan dalam tumor.

Dari perspektif klinikal, langkah seterusnya adalah jelas: untuk mengesahkan pada manusia bahawa perencatan IL-23 benar-benar "mengikat tangan" sel T yang disebabkan oleh vaksin dan meningkatkan kawalan tumor yang berkaitan dengan HPV (serviks, orofarinks). Pengarang USC secara eksplisit menunjukkan rancangan sedemikian dan menekankan bahawa keputusan awal diperolehi dalam sistem sel dan tikus; oleh itu, ujian fasa awal dengan biomarker kemasukan (tahap IL-23, tandatangan E6/E7) dan titik akhir yang difikirkan dengan baik (penyusupan sel T, tindak balas klinikal, kelangsungan hidup) diperlukan. Dalam perspektif yang lebih luas, paksi IL-23 mungkin juga relevan untuk subset tumor bukan HPV di mana sitokin ini dinaikkan, tetapi ini memerlukan pengesahan berasingan.

Mengapa ini penting?

HPV16 ialah strain karsinogenik utama virus: ia bertanggungjawab untuk lebih separuh daripada kes kanser serviks dan kira-kira 90% daripada tumor tekak yang berkaitan dengan HPV. Vaksinasi pencegahan Gardasil-9 memberikan perlindungan yang sangat baik - tetapi hanya sebelum jangkitan. Oleh itu, dunia sedang giat menguji vaksin terapeutik (bagi mereka yang sudah dijangkiti dan sakit), tujuannya adalah untuk melatih sel-T untuk mengenali protein E6/E7 dan menyerang tumor. Keberkesanan mereka masih tidak sekata - satu kajian baru menerangkan salah satu sebab dan mencadangkan gabungan: vaksin + penyekat IL-23.

Bagaimana ia berfungsi (mekanisme dalam tiga langkah)

1. Protein virus E6/E7 → Pembebasan IL-23. Tumor dan sel-sel di sekelilingnya "diwayar semula" kepada mod pro-radang tetapi imunosupresif.
2. IL-23 → perencatan sel T. Sel-T membiak dan sitotoksik lebih teruk - tumor membesar.
3. Sekatan IL-23 → 'permainan bebas' vaksin. Antibodi kepada IL-23 memulihkan kefungsian kepada sel T; pada tikus, gabungan dengan vaksin adalah lebih kuat daripada kedua-dua kaedah sahaja.

Apa sebenarnya yang ditunjukkan

Para penyelidik menanam tumor HPV16 ke dalam tikus dan memberikan vaksin terapeutik, mendorong sel T khusus terhadap antigen virus. Dalam tabung uji, penambahan IL-23 mengurangkan keupayaan sel T ini untuk membahagi dan membunuh sasarannya. Dalam model hidup, meneutralkan IL-23 meningkatkan bilangan sel T pembunuh dalam tumor; gabungan dengan vaksin menimbulkan tindak balas imun yang lebih kuat dan kelangsungan hidup yang lebih lama daripada pendekatan sahaja. Secara selari, saintis mengesan bagaimana E6/E7 meningkatkan IL-23 dengan menganalisis RNA dan kromatin.

Terjemahan ke dalam bahasa klinikal

Berita baiknya: Perencat IL-23 sudah pun diluluskan oleh FDA (untuk psoriasis, dsb.), yang mempercepatkan laluan kepada ujian klinikal dalam onkologi - dalam kombinasi dengan vaksin HPV terapeutik. Logiknya mudah: vaksin mencipta sel T yang "tajam", dan anti-IL-23 menghalang tumor daripada mematikannya. Penulis sudah membangunkan calon vaksin mereka sendiri dan merancang untuk menguji gabungan itu.

Konteks dan sempadan

Ini adalah praklinikal: sistem sel dan tikus. Sebelum manusia, terdapat langkah-langkah pada reka bentuk keselamatan dan percubaan (dos, pemilihan pesakit, biomarker inklusi). Walau bagaimanapun, laporan berita bebas menekankan: mekanisme IL-23 sebagai "brek" pada sel T dalam tumor HPV kelihatan meyakinkan, dan strategi gabungan adalah munasabah.

Untuk siapa ini sangat relevan?

• Pesakit dengan kanser serviks dan oropharyngeal yang berkaitan dengan HPV di mana laluan tandatangan E6/E7 → IL-23 dinyatakan.
• Mereka yang mengambil bahagian atau merancang untuk mengambil bahagian dalam ujian vaksin HPV terapeutik (gabungan dengan anti-IL-23 mungkin gelombang seterusnya).
• Berkemungkinan - beberapa tumor bukan HPV (cth beberapa pundi kencing atau tumor testis) di mana IL-23 dinaikkan, tetapi ini masih perlu diuji.

Apa yang akan menjadi penting dalam penyelidikan masa depan

• Reka bentuk percubaan klinikal: pemilihan titik akhir (penyusupan sel T, pembersihan virus, tindak balas tumor), vaksin → anti-IL-23 atau rejimen sebaliknya.
• Penanda bio pilihan: Tahap IL-23, ekspresi E6/E7, tandatangan transkrip tumor panas/sejuk.
• Gabungan yang lebih luas daripada vaksin: anti-PD-1/PD-L1, adjuvant tempatan, terapi sinaran - cara menggabungkan sinergi dengan betul.
• Risiko imunosupresi: kawalan jangkitan dan pemburukan yang berkaitan dengan perencat IL-23 dengan penggunaan jangka panjang.

Pendek kata: apa yang perlu dibawa bersama anda

• HPV16 "mendidik semula" persekitaran mikro tumor melalui IL-23, mematikan sel T anti-tumor.
• Sekatan IL-23 pada tikus meningkatkan tindakan vaksin HPV terapeutik dan memanjangkan kemandirian.
• Laluan pantas ke klinik sedang muncul: Perencat IL-23 sudah ada di pasaran (dalam tanda-tanda lain).
• Langkah seterusnya ialah ujian klinikal gabungan pada manusia.

Sumber: Keck School of Medicine, siaran akhbar USC (19 Ogos 2025).