Menggunakan semula ubat-ubatan yang diluluskan oleh manusia untuk rawatan penyakit prion

Prion adalah patogen tidak normal yang boleh dihantar dan menyebabkan protein selular normal tertentu tersalah lipat. Penyakit prion ialah nama umum untuk sekumpulan penyakit neurodegeneratif yang tidak boleh diubati dan membawa maut yang memberi kesan bukan sahaja kepada manusia tetapi juga haiwan liar dan domestik. Penyakit ini termasuk penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) pada manusia, bovine spongiform encephalopathy (BSE, atau "penyakit lembu gila") dalam lembu, dan penyakit pembaziran kronik (CWD), yang menjejaskan rusa, rusa dan moose.

Peristiwa utama dalam penyakit ini ialah penukaran protein prion (PrPC) daripada bentuk biasa kepada struktur patologi (PrPSc) yang toksik kepada neuron dan boleh mereplikasi sendiri dengan mengikat molekul PrPC yang tidak ditukar. Keupayaan mereplikasi diri ini menjadikan protein tersalah lipat ini menular, dengan implikasi kesihatan awam yang besar.

Dalam kajian baru, penyelidik dari Sekolah Perubatan Chobanian dan Avdisian Universiti Boston mengenal pasti 10 sebatian yang mampu mengurangkan tahap PrPSc dalam sel yang dijangkiti dan menunjukkan bahawa molekul yang paling mujarab juga boleh menghalang ketoksikan yang dilihat apabila PrPSc digunakan pada neuron yang dikultur.

"Menariknya, lima daripada molekul ini sudah pun digunakan secara perubatan: rimcazole dan haloperidol untuk rawatan keadaan neuropsikiatri, (+)-pentazocine untuk rawatan sakit neuropatik, dan SA 4503 dan ANAVEX2-73 dalam ujian klinikal untuk rawatan strok iskemia dan penyakit Alzheimer, masing-masing, "jelas penulis utama sel Ph.D bi Mercer. sekolah.

Para penyelidik pada mulanya mengkaji sifat anti-prion molekul ini kerana ia diketahui mengikat kepada reseptor sigma (σ1R dan σ2R), yang dianggap terlibat dalam percambahan prion. Menggunakan teknologi kalah mati gen (CRISPR), mereka mendapati bahawa reseptor sigma bukanlah sasaran ubat-ubatan ini untuk sifat anti-prion mereka.

Menggunakan sel Neuro2a (N2a) daripada model yang dijangkiti prion eksperimen, sel-sel terdedah kepada peningkatan kepekatan setiap ubat dan tahap PrPSc ditentukan. Mereka kemudian menggunakan teknologi CRISPR untuk 'mengedit' gen σ1R dan σ2R supaya mereka tidak lagi dikodkan untuk protein, dan mendapati bahawa ini tidak mempunyai kesan ke atas pengurangan tahap PrPSc yang dilihat dengan ubat-ubatan. Ini menyebabkan mereka membuat kesimpulan bahawa σ1R dan σ2R tidak bertanggungjawab terhadap kesan anti-prion ubat-ubatan ini. Mereka kemudian menguji keupayaan ubat-ubatan ini untuk menghalang penukaran PrPC kepada PrPSc dan mendapati bahawa mereka tidak mempunyai kesan ke atas tindak balas ini di luar sel, menunjukkan bahawa protein lain terlibat dalam tindakan ubat.

Penyakit prion mempunyai implikasi kesihatan awam yang besar, daripada keselamatan bekalan darah kepada pembasmian kuman yang betul bagi instrumen pembedahan yang digunakan dalam pembedahan saraf, kata para penyelidik. "Dari perspektif klinikal, kami percaya kajian ini telah mengenal pasti sifat antiprion dalam ubat-ubatan yang telah terbukti selamat untuk digunakan pada manusia. Oleh kerana itu, terutamanya memandangkan kekurangan rawatan yang berkesan untuk penyakit ini, sebatian ini mungkin digunakan semula untuk merawat penyakit prion, "kata pengarang kajian kanan David A. Harris, MD, PhD, profesor dan pengerusi Jabatan Biokimia dan Biologi Sel di sekolah itu.

Keputusan ini diterbitkan dalam talian dalam jurnal ACS Chemical Neuroscience.