Penyakit prion: punca, gejala, diagnosis, rawatan

Penyakit prion adalah sekumpulan penyakit neurodegeneratif yang dicirikan oleh kerosakan otak yang progresif dan kematian.

Kod ICD-10

A81.9. Jangkitan virus perlahan pada sistem saraf pusat, tidak ditentukan.

Apa yang menyebabkan penyakit prion?

Penyebab penyakit prion pada manusia dan haiwan adalah protein yang dipanggil prion - konformer (bentuk konformasi) protein selular normal yang terdapat dalam badan semua mamalia dan manusia. Dalam tubuh manusia, gen yang mengekod sintesis protein prion selular ditetapkan sebagai PRNP. Protein prion "selular" yang tidak berjangkit biasanya ditetapkan sebagai PrP ^c (indeks "C" ialah huruf awal sel perkataan Inggeris ). Protein prion "selular" terlibat dalam penghantaran isyarat fisiologi, berinteraksi dengan komponen sinaps, iaitu, ia mengambil bahagian dalam fungsi sistem isyarat sel, khususnya neuron. Separuh hayat PrP ^c ialah 4-6 jam.

Untuk menetapkan bentuk konformasi protein prion selular yang mempunyai sifat berjangkit, sebutan PrP ^Sc digunakan. Infektiviti protein prion ditetapkan oleh huruf pertama penyakit prion yang paling biasa - scrapie - "Sc" (dari bahasa Inggeris scrapie). Bentuk berjangkit prion ialah zarah protein molekul rendah (berat molekul 27-30 kDa), kadangkala ditetapkan sebagai PrP27-30. Panjang rantai polipeptida mereka ialah 253-254 sisa asid amino.

Proses pengumpulan protein prion berjangkit disebabkan oleh sentuhan dua molekul - protein awal PrP ^c dan protein prion berjangkit PrP ^Sc. Dalam proses interaksi dengan protein selular biasa PrP ^c protein berjangkit mendorong perubahan struktur (konformasi) di dalamnya dan menukarkannya kepada protein berjangkit yang serupa dan tidak dapat dipulihkan. Oleh itu, proses pengumpulan protein prion berjangkit berlaku bukan hasil sintesis ^{molekul PrP Sc dalam organisma yang dijangkiti, tetapi akibat perubahan konformasi molekul PrPc} normal yang sudah ada dalam organisma. Proses pengumpulan protein prion berjangkit adalah bersifat seperti longsor.

Sekiranya sel dijangkiti dengan molekul berjangkit tunggal, bilangan molekul PrP ^Sc yang terbentuk pada siang hari mencapai 500-1000, sepanjang tahun - sehingga setengah juta. Ini adalah jauh lebih rendah berbanding dengan kadar pembiakan bakteria dan virus (berjuta-juta zarah dalam jam), yang menerangkan tempoh inkubasi penyakit prion yang panjang.

Prion spesies haiwan yang berbeza mempunyai perbezaan yang ketara dalam struktur utamanya. Memandangkan prion berjangkit hanya memulakan proses penukaran homolog selular biasa kepada PrPS, proses berjangkit menghasilkan prion dengan ciri struktur utama hanya spesies ini. Bukti biologi molekul telah diperolehi tentang prion yang mengatasi halangan interspesies dan keupayaan untuk menyesuaikan diri dengan perumah baru, iaitu kemungkinan penghantaran agen penyebab jangkitan prion daripada haiwan kepada manusia telah terbukti.

Morfologi prion

Prion dalam sel yang dijangkiti ditemui terutamanya dalam pecahan mikrosomal. Secara morfologi, prion dalam tisu badan diwakili oleh bentuk polimer (molekul terkumpul protein prion berjangkit PrP27-30) dan kelihatan seperti unsur berbentuk batang (fibril). Dari segi sifat ultrastruktur dan histokimia, ia adalah sama dengan amiloid, tetapi bahan seperti amiloid ini tidak berjangkit, kerana hanya molekul prion individu yang mempunyai sifat berjangkit.

Sifat fizikokimia prion

Prion dicirikan oleh tahap rintangan yang luar biasa tinggi terhadap faktor kimia dan fizikal, yang tidak tipikal walaupun untuk protein yang stabil haba. Prion adalah stabil pada suhu 90 °C selama 30 minit dan dinyahaktifkan hanya dengan autoklaf selama 30 minit pada 135 °C. Molekul prion berjangkit adalah hidrofobik dan mempunyai kecenderungan yang jelas untuk mengagregat antara satu sama lain dan dengan protein dan struktur selular. Prion (PrP ^Sc ) tahan terhadap pengaruh fizikal dan reagen berikut: aldehid, nuklease, pelarut organik, detergen bukan ionik dan ionik, penyinaran ultraungu dan sinaran mengion.

Patogenesis penyakit prion

Pembiakan primer prion berlaku dalam sel dendritik, kelenjar limfa, limpa dan timus. PrP ^Sc terkumpul dalam sel, terkumpul dalam vesikel sitoplasma. Prion boleh merebak melalui pengangkutan aksonal, dari limpa melalui saluran limfatik toraks dan seterusnya di sepanjang batang saraf, menyebabkan kerosakan pada otak dan saraf tunjang atas. Perbezaan terikan ditunjukkan dalam tempoh tempoh inkubasi, topografi struktur otak yang terjejas, dan kekhususan berhubung dengan perumah.

Dicirikan oleh ketiadaan lengkap tindak balas imun dan tindak balas keradangan organisma perumah kepada jangkitan, yang menentukan terlebih dahulu perjalanan penyakit yang kronik dan progresif tanpa remisi.

Prion mendorong apoptosis sel yang dijangkiti. Keupayaan molekul PrP ^Sc untuk menyekat replikasi genom mitokondria dan menyebabkan kemerosotannya telah terbukti. Pengumpulan PrP ^Sc dalam struktur sinaptik dan ketidakselarasan sinaps yang berkaitan mungkin menjadi punca perkembangan kecacatan neurologi dan demensia yang mendalam. Dari segi morfologi, ciri umum dicatatkan dalam semua penyakit prion. Disebabkan oleh kesan merosakkan prion, vakuolisasi dan kematian neuron berlaku, akibatnya otak secara visual kelihatan seperti span (degenerasi spongioform). Secara makroskopik, atrofi serebrum ditentukan. Secara histologi, degenerasi spongiform, atrofi dan kehilangan sel saraf, percambahan glia (gliosis astrocytic), kematian gentian bahan putih (leukospongiosis), plak amiloid yang mengandungi protein prion, dan ketiadaan tindak balas keradangan dikesan. Penyakit kumpulan ini berbeza secara pathohistological dalam nisbah keamatan spongiosis, amyloidosis dan gliosis dalam tisu otak, di samping itu, setiap penyakit ini mempunyai ciri klinikal dan epidemiologi yang ketara. Tidak seperti jangkitan virus lambat, tiada proses demielinasi.

Apakah simptom penyakit prion?

Sindrom Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Sindrom Gerstmann-Sträussler-Scheinker ialah penyakit keluarga yang jarang berlaku yang dikelaskan sebagai bentuk ensefalopati spongiform yang ditentukan secara genetik dengan jenis pewarisan dominan autosomal (mutasi gen PRNP). Penyakit ini didaftarkan dengan kekerapan 1 kes bagi setiap 10 juta penduduk. Manifestasi klinikal penyakit ini didaftarkan pada dekad ke-3 atau ke-4 kehidupan. Tidak seperti penyakit Creutzfeldt-Jakob, demensia mungkin tidak nyata. Manifestasi awal penyakit ini adalah gangguan cerebellar. Bergantung pada penyetempatan mutasi dalam PRNP, gangguan cerebellar atau ekstrapiramidal, lumpuh pandangan atau pekak dan buta mungkin mendominasi pada peringkat lanjut penyakit ini. Tempoh penyakit adalah 4-5 tahun.

Insomnia maut keluarga

Sinonim: insomnia keluarga maut.

Pertama kali diterangkan pada tahun 1986. Insomnia maut keluarga ialah penyakit jarang yang diwarisi dalam corak dominan autosomal. Penyakit ini dicirikan oleh mutasi dalam kodon 178, yang juga didaftarkan pada pesakit dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob. Penyakit mana yang akan berkembang bergantung pada asid amino mana yang berada di kedudukan 129: jika ia adalah metionin, maka insomnia maut keluarga berkembang, jika ia valine, maka penyakit Creutzfeldt-Jakob berkembang. Sebuah keluarga telah diterangkan di mana mutasi dalam kodon 183 telah didaftarkan. Menjelang 2003, 26 keluarga daripada keluarga Itali dan Itali-Amerika telah diterangkan. Penyakit ini boleh debut pada usia 25 hingga 71 tahun dan mempunyai kursus yang berubah-ubah (dari 6-13 bulan hingga 24-48 bulan). Gejala utama penyakit ini ialah: insomnia yang tidak dapat diubati, kehilangan irama sirkadian, gangguan pergerakan dan demensia. Gejala awal termasuk gangguan autonomi: perubahan dalam berpeluh dan air liur, sembelit, hipertensi, takikardia, takipnea, dan kadang-kadang demam. Lesi spongy dalam korteks serebrum jarang berlaku, dan terutamanya disetempat dalam nukleus thalamic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

Kod ICD-10

A81.8. Jangkitan virus lambat lain pada sistem saraf pusat.

Gejala kuru

Kuru adalah penyakit prion pertama yang kejangkitannya dibuktikan dengan menjangkiti monyet secara eksperimen dengan bahan biologi yang diperoleh daripada manusia. Kuru ialah jangkitan lambat endemik yang terdapat di bahagian timur New Guinea. Penyakit ini pertama kali ditemui pada tahun 1953 dan kemudian diterangkan oleh penyelidik Amerika D. Gajdusek pada tahun 1957. Penyakit ini dikenal pasti dalam suku Fore, yang mengamalkan ritual kanibalisme. Wakil-wakil puak ini, termasuk kanak-kanak, memakan otak nenek moyang mereka tanpa memasak. Apabila tradisi kanibalisme dimansuhkan oleh undang-undang, kejadian penyakit di pulau itu menurun secara mendadak, dan pada akhir abad ke-20, kes penyakit itu didaftarkan hanya pada orang yang lahir sebelum tahun 1956, apabila kanibalisme secara rasmi dihapuskan. Penyakit ini boleh bermula pada usia 5 hingga 60 tahun ke atas. Tempoh inkubasi adalah panjang, dari 5 hingga 30 tahun (secara purata 8.5 tahun). Gejala klinikal utama penyakit ini ialah ataxia cerebellar progresif. Kemudian dysarthria, gegaran kepala, ketawa yang tidak terkawal ("kuru" diterjemahkan sebagai "ketawa" atau "menggigil ketakutan") menyertainya. Penyakit ini berlangsung dari 4 bulan hingga 3 tahun. Pesakit mati akibat kegagalan pernafasan atau bronkopneumonia terhadap latar belakang hipotonia otot yang teruk dan kelemahan otot. Demensia berlaku hanya pada peringkat akhir penyakit. EEG biasanya tidak berubah. Autopsi mendedahkan atrofi cerebellum, terutamanya vermis. Secara mikroskopik, perubahan terbesar juga disetempat di cerebellum. Mereka dinyatakan dalam kehilangan neuron, gliosis dan plak amiloid. Dalam korteks serebrum, perubahan diwakili oleh spongiosis ringan neuroglia.

Klasifikasi penyakit prion

Terdapat 4 varian nosologi penyakit prion yang diketahui pada manusia:

• Penyakit Creutzfeldt-Jakob (bentuk sporadis, keluarga dan berjangkit) - iatrogenik dan varian baharu:
• Sindrom Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• insomnia maut keluarga;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bagaimanakah penyakit prion didiagnosis?

Diagnostik untuk penyakit prion belum dibangunkan.

EEG. Telah ditetapkan bahawa 60-80% pesakit dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob mempunyai 0.5-2.0 Hz umum dua atau tiga fasa kompleks, berulang pada kekerapan 1 kali sesaat (ciri EEG yang serupa berlaku dalam patologi lain otak). Walau bagaimanapun, keputusan EEG negatif tidak boleh menjadi asas untuk membatalkan diagnosis penyakit Creutzfeldt-Jakob.

MRI mempunyai nilai diagnostik yang rendah, kerana isyarat tidak spesifik direkodkan dalam 80% daripada yang diperiksa. Walau bagaimanapun, MRI membolehkan kita mengesan atrofi otak, keterukan yang bertambah buruk apabila penyakit itu berlanjutan.

Pemeriksaan cecair serebrospinal. Adalah mungkin untuk menguji kehadiran protein neurospesifik 14-3-3. Kajian oleh ELISA atau Western blot ini menunjukkan sensitiviti dan kekhususan yang baik dalam kes sporadis penyakit Creutzfeldt-Jakob pada peringkat awal dan akhir penyakit. Dalam bentuk keluarga dan penyakit Creutzfeldt-Jakob iatrogenik, kaedah ini kurang bermaklumat (kekhususan adalah kira-kira 50%).

Ujian darah. Pengenalpastian prion dengan immunoblotting dalam limfosit periferi adalah mungkin.

Kajian genetik molekul. Pada masa ini, kaedah immunoblotting telah dibangunkan menggunakan antibodi monoklonal (MKA-15BZ), yang membolehkan pengiktirafan PrP ^Sc dan PrP ^c.

Kaedah PCR digunakan untuk melakukan penjujukan genom manusia dan analisis penyetempatan mutasi gen PRNP.

Pemeriksaan bahan bedah siasat. Status spongiosis (bentuk vakuolisasi tisu saraf), tanda-tanda amyloidosis serebrum, pembentukan plak amiloid ciri didedahkan.

Kaedah diagnostik biologi. Tikus transgenik yang membawa gen pengekodan PrP manusia biasa disyorkan oleh WHO untuk menguji aktiviti berjangkit bahan yang disyaki tercemar dengan prion.

Diagnosis pembezaan penyakit prion

Diagnosis pembezaan penyakit prion, termasuk penyakit Creutzfeldt-Jakob, dijalankan dengan semua penyakit, salah satu manifestasinya adalah demensia: penyakit Alzheimer, vasculitis, neurosifilis, meningitis streptokokus, herpes ensefalitis, epilepsi myoclonus, penyakit Parkinson, dll.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Rawatan penyakit prion

Tiada rawatan untuk penyakit prion.

Pesakit dengan manifestasi klinikal dilumpuhkan. Penyakit prion mempunyai prognosis yang tidak menguntungkan, penyakit itu berakhir dengan kematian.

Bagaimana untuk mencegah penyakit prion?

Kaedah pembasmian kuman disyorkan untuk kegunaan praktikal di hospital dan bertujuan untuk menyahaktifkan prion

Berhubung dengan prion, keberkesanan kaedah penyahaktifan boleh dianggap terbukti hanya selepas merawat bahan berjangkit dengan agen penyahaktif diikuti oleh jangkitan intracerebral haiwan makmal dengan sampel yang dirawat ini. Oleh kerana tiada konsensus telah dicapai mengenai tempoh maksimum tempoh inkubasi, adalah mustahil untuk menilai ketiadaan aktiviti berjangkit sisa sampel yang dirawat dengan inactivator. Pada masa ini tiada kaedah yang diterima secara perundangan untuk mentitrasi aktiviti berjangkit prion.

WHO pada masa ini mengesyorkan tiga jenis pemprosesan instrumen perubatan tidak boleh guna:

• rawatan fizikal: autoklaf pada 134-138 °C selama 18 min;
• rawatan kimia: rendam dalam larutan NaOH 1 N selama 1 jam pada 20 °C;
• rawatan kimia: rendam dalam larutan peluntur 2.5-12.5% selama 1 jam pada 20 °C.

Memproses sampel patologi menimbulkan risiko tertentu, jadi kakitangan makmal dikehendaki membakar sebarang instrumen pakai buang bersama-sama dengan sampel bahan yang sedang diperiksa.

Bahan terpakai yang berkaitan dengan rawatan pesakit dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) atau pesakit yang berisiko untuk dijangkiti penyakit Creutzfeldt-Jakob segera dibakar.

Jika penyakit Creutzfeldt-Jakob disyaki pada pesakit, peralatan endoskopik mesti dikuarantin. Sekiranya berlaku sebarang luka atau tusukan pada kulit pekerja penjagaan kesihatan semasa prosedur perubatan, pesakit dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob disyorkan untuk merawat luka pekerja penjagaan kesihatan dengan peluntur (kepekatan 12.5%) selama 5-10 minit selepas dibilas dengan teliti. Sekiranya berlaku sebarang sentuhan bahan tercemar dengan mata, adalah perlu untuk membilas mata secara menyeluruh dan berterusan dengan air atau larutan natrium klorida isotonik.

Penyakit prion tidak boleh dicegah dalam keadaan kecemasan, iaitu, pencegahan kecemasan jangkitan kakitangan belum dibangunkan.