'Umur darah' vs kanser usus: Jam epigenetik meramalkan risiko pada wanita menopause

Para penyelidik menunjukkan bahawa umur epigenetik - umur yang dikira daripada metilasi DNA dalam sel darah putih - dikaitkan dengan risiko kanser kolorektal (CRC) pada masa hadapan. Dalam wanita menopause, darah "lebih tua" dan penuaan dipercepatkan mengikut jam epigenetik meramalkan kebarangkalian yang lebih tinggi untuk membangunkan CRC selepas bertahun-tahun pemerhatian. Pada masa yang sama, diet yang sihat melancarkan peningkatan risiko, dan toleransi penyingkiran awal kedua-dua ovari (ooforektomi pramenopaus) terhadap latar belakang penuaan epigenetik yang dipercepatkan, sebaliknya, disertai dengan peningkatan risiko yang ketara. Penulis percaya bahawa penanda pradiagnostik (sebelum kanser dikesan) penuaan biologi boleh membantu memilih wanita dengan lebih tepat untuk pemeriksaan.

Latar belakang kajian

Kanser kolorektal biasanya tumor yang berkaitan dengan usia: kira-kira 90% daripada kes baru berlaku selepas umur 50 tahun. Tetapi tahun "pasport" adalah penjelasan yang buruk mengapa rakan sebaya mengembangkan penyakit ini dengan cara yang berbeza: umur biologi sebenar mencerminkan pengaruh terkumpul persekitaran dan tabiat (obesiti, aktiviti, pemakanan), yang menyusun semula epigenome - terutamanya corak metil DNA. Oleh itu minat terhadap jam epigenetik (DNAm-age): ia konsisten dengan umur kronologi dalam banyak tisu dan menangkap pengaruh gaya hidup pada fungsi molekul dari semasa ke semasa.

Pada masa yang sama, isyarat DNAm dalam tisu tumor berkelakuan secara paradoks: disebabkan oleh "peremajaan" klon (pengembangan kumpulan sel stem / progenitor), jam dalam tumor itu sendiri sering menunjukkan umur "paling muda", yang menjadikan mereka peramal risiko yang lemah. Adalah lebih logik untuk mencari penanda prognostik sebelum diagnosis dan dalam darah: leukosit adalah tisu yang boleh diakses di mana jam epigenetik boleh merekodkan mekanisme sistemik karsinogenesis melalui litar imun dan metabolik darah dan kesan kumulatif gaya hidup.

Untuk mengurangkan bunyi bising daripada perbezaan kaum dalam penuaan epigenome dan heterogeniti sampel, kami memberi tumpuan kepada wanita pasca menopaus kulit putih daripada kohort prospektif WHI dan sampel pengesahan EPIC-Itali, mengukur umur DNAm pradiagnostik menggunakan tiga jam yang telah ditetapkan (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Reka bentuk ini membolehkan kami menilai sama ada penuaan epigenetik yang dipercepatkan meramalkan risiko CRC masa hadapan dan sama ada persatuan ini berbeza dengan faktor yang boleh diubah suai seperti kualiti diet, aktiviti, antropometri dan campur tangan pembiakan seperti ooforektomi dua hala pramenopaus.

Motivasinya adalah praktikal: jika "umur darah" benar-benar menangkap kerentanan kepada CRC dan perkaitannya dikurangkan dengan diet yang sihat, penanda sedemikian boleh dibina dalam trajektori saringan yang diperibadikan - siapa yang perlu menghubungi kolonoskopi lebih awal dan memantau dengan lebih kerap. Pada masa yang sama, membandingkan darah dengan kit tisu (TCGA, GEO) menjelaskan mengapa ramalan oleh tisu tumor ternyata "lebih muda" dan meramalkan risiko lebih teruk, manakala darah pra-diagnostik lebih bermaklumat untuk pencegahan.

Bagaimana ia dijalankan?

Kerja ini berdasarkan data daripada WHI, kohort prospektif besar wanita menopause di Amerika Syarikat. Pangkalan data termasuk 955 peserta kulit putih tanpa kanser pada peringkat awal; sepanjang purata 17 tahun susulan, 29 daripadanya membangunkan CRC primer. Umur epigenetik dianggarkan menggunakan tiga "jam" yang diiktiraf - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - dalam DNA leukosit darah periferal yang diambil lama sebelum diagnosis. Keputusan telah disahkan dalam kohort EPIC-Itali bebas (79 kes CRC dan 340 kawalan) dan dibandingkan dengan data tisu dari TCGA dan GEO, di mana metilasi dianalisis dalam tumor dan tisu normal bersebelahan. Model mengambil kira faktor risiko biasa (BMI, lilitan, pemakanan, alkohol, merokok, aktiviti), dan komposisi leukosit untuk "jam".

Perkara utama adalah dalam nombor

Pengarang secara langsung menguji: jika umur epigenetik lebih tua daripada umur pasport (pecutan), apakah yang berlaku kepada risiko CRC pada tahun-tahun berikutnya?

• Untuk setiap "+1 tahun" umur epigenetik, terdapat kira-kira +10% peningkatan dalam risiko CRC masa hadapan. Apabila dianalisis mengikut "dekad," kesannya adalah lebih dramatik: +10 tahun umur DNAm sepadan dengan ~4 kali ganda peningkatan risiko.
• Apabila penuaan dipercepat/dipercepatkan dinyatakan sebagai kategori (ACC - dipercepat lwn. DCC - dipercepatkan), wanita yang mengalami penuaan dipercepatkan mempunyai masa yang lebih singkat untuk menghidap kanser dan risiko kira-kira 5-10 kali lebih tinggi daripada wanita yang mengalami penuaan dipercepatkan.
• Faktor yang boleh diubah suai bukan hanya "latar belakang": pada wanita dengan diet yang sihat, tiada peningkatan risiko di kalangan "penuaan dipercepatkan" berbanding dengan "penuaan perlahan." Ooforektomi dua hala awal digabungkan dengan penuaan dipercepatkan dikaitkan dengan risiko CRC yang lebih tinggi.

Mengapa ini penting?

CRC ialah tumor yang berkaitan dengan usia, tetapi umur pasport adalah penjelasan yang kurang baik mengapa dua rakan sebaya mempunyai risiko yang berbeza. "Jam" epigenetik merekodkan kesan biologi persekitaran dan tabiat - daripada berat badan berlebihan kepada aktiviti - dan oleh itu boleh menjadi biomarker pra-penyaringan, terutamanya jika digabungkan dengan soal selidik gaya hidup. Ia juga penting bahawa jam tisu dalam tumor itu sendiri secara paradoks memberikan usia "lebih muda" disebabkan oleh "peremajaan" sel-sel kanser (pengembangan kolam stem/progenitor), jadi ia adalah darah pra-diagnostik yang kelihatan lebih sesuai untuk prognosis.

Butiran yang patut dilihat dengan lebih dekat

Dalam bahagian mengenai persatuan "jam" dengan faktor risiko kebiasaan, penulis mendapati trend yang dijangkakan: semakin tinggi BMI dan nisbah pinggang ke pinggul, jam yang "lebih tua" dan aktiviti fizikal dikaitkan dengan kurang pecutan (kira-kira tolak "satu tahun" mengikut AgeAccelDiff). Sesetengah isyarat tingkah laku adalah samar-samar dan bergantung kepada sama ada kita melihat keseluruhan sampel atau hanya pada wanita yang kemudiannya membangunkan CRC (cth, untuk alkohol dan merokok). Ini menekankan bahawa "jam" adalah kesan kumulatif banyak pengaruh, dan bukan garis tabiat tunggal.

Apakah maksud ini dalam amalan

Ideanya mudah: untuk menilai "umur darah" tahun sebelum penyakit yang mungkin dan untuk menguatkan pencegahan dengan tepat di mana pecutan penuaan paling ketara.

• Siapa yang sangat relevan: wanita 50+ dengan faktor risiko untuk CRC (obesiti, aktiviti rendah, WHR tinggi), serta wanita dengan ooforektomi dua hala pramenopaus.
• Cara bertindak dengan bijak: meningkatkan pemeriksaan dan campur tangan gaya hidup dalam kumpulan dengan penuaan epigenetik yang dipercepatkan, memberi tumpuan kepada diet yang berkualiti - dalam kajian ini yang meneutralkan risiko tambahan.
• Di manakah had kaedah: hari ini ia adalah alat saintifik, bukan analisis rutin; piawaian, ambang dan penilaian faedah klinikal diperlukan melebihi peramal biasa (sejarah keluarga, polip, ujian darah ghaib najis, kolonoskopi).

Kekuatan dan Had

Ini ialah reka bentuk prospektif dengan darah pra-diagnostik dan pengesahan dalam kohort bebas; pengarang juga membandingkan darah dengan data tisu. Walau bagaimanapun, bilangan kes dalam sampel utama adalah kecil (n=29), dan keseluruhan kohort utama ialah wanita kulit putih selepas menopaus, yang mengehadkan kebolehpindahan. Inferens subkumpulan mengikut kombinasi gaya hidup mungkin tidak stabil disebabkan bilangan yang kecil; set pengesahan mempunyai beberapa kovariat, dan platform metilasi berbeza (450K vs EPIC) - walaupun pengarang menyemak bahawa ini tidak memecahkan anggaran "jam". Akhirnya, jam epigenetik belum lagi menjadi faktor penyebab, tetapi penanda risiko.

Apa seterusnya?

Pasukan itu mencadangkan untuk mencipta jam epigenetik "kolon" yang mengambil kira mikrobiom dan diet, dan menguji sama ada campur tangan gaya hidup mengurangkan pecutan epigenetik dan risiko sebenar CRC. Jika algoritma dan ambang boleh diseragamkan, "umur darah" boleh digabungkan ke dalam trajektori saringan yang diperibadikan: siapa yang harus menjalani kolonoskopi lebih awal, siapa yang harus dipantau dengan lebih kerap, dan siapa yang memerlukan ujian asas.

Peringatan ringkas dari artikel tersebut

• Apakah AgeAccelDiff dan IEAA?
  AgeAccelDiff ialah "berapa masa lebih awal daripada umur pasport"; IEAA ialah pecutan penuaan "intrinsik" (baki "jam" selepas mengambil kira komposisi sel darah). Kedua-dua penunjuk digunakan sebagai metrik berterusan dan binari.
• Apakah "jam" yang dikira?
  Klasik Horvath, Hannum dan Levine (PhenoAge) - mereka sesuai dengan umur pasport dalam tisu yang berbeza dan sensitif kepada jumlah kesan genetik dan tingkah laku.
• Berapa banyak risiko telah meningkat?
  ~+10% untuk setiap tahun epigenetik "tambahan", ~×4 untuk setiap "+10 tahun"; ACC (pecutan) lwn. DCC (perlahan) - kira-kira ×5-10. Ini adalah anggaran dalam sampel yang dikaji; untuk amalan, mereka perlu disahkan dalam kajian yang lebih besar.

Sumber: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Umur epigenetik dan fenotip penuaan dipercepatkan: biomarker tumor untuk meramalkan kanser kolorektal. Penuaan (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276