Vaksin Zika menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam ujian

Npj Vaccines menerbitkan keputusan ujian prauniversiti bagi calon vaksin virus Zika (ZIKV) yang dipasang pada platform zarah seperti virus (VLP). Para saintis "menanam" domain III protein sampul Zika (EDIII) pada permukaan nanopartikel daripada kapsid bakteriofaj Qβ - rantau yang menghasilkan antibodi peneutral yang sangat spesifik dan kurang terlibat dalam tindak balas silang dengan flavivirus lain (dan oleh itu risiko ADE yang lebih rendah, peningkatan antibodi). Reka bentuk ini ternyata menjadi adjuvan sendiri: tiada penambah tindak balas imun tambahan diperlukan. Dalam dua dos (dengan penggalak selepas 21 hari), vaksin menyebabkan tindak balas Th1 yang kuat dan meneutralkan antibodi pada tikus, dan pada haiwan yang terdedah kepada Zika (model dengan tindak balas interferon yang rosak), ia menghalang kerosakan otak dan testis selepas jangkitan.

Latar belakang kajian

Virus Zika adalah flavivirus yang disebarkan terutamanya oleh nyamuk Aedes, tetapi juga secara menegak (dari ibu kepada janin), secara seksual, dan melalui darah. Kebanyakan orang dewasa mempunyai jangkitan ringan, tetapi apabila dijangkiti semasa kehamilan, virus itu boleh menjangkiti plasenta dan membina tisu otak janin, menyebabkan sindrom Zika kongenital (termasuk mikrosefali dan lesi mata). Virus ini juga telah dikesan dalam air mani, menyokong penularan seksual dan menjadikan pencegahan kritikal untuk kesihatan reproduktif.

Walaupun pembangunan langkah balas yang sengit berikutan wabak 2015-2016, masih tiada vaksin Zika berlesen. Terdapat beberapa halangan: penurunan insiden telah menyukarkan untuk menjalankan kajian Fasa III berskala besar, pembiayaan dan minat industri telah goyah, dan biologi flavivirus yang berkaitan menambah risiko peningkatan pengantaraan antibodi (ADE) - di mana antibodi reaktif silang yang meneutralkan lemah (seperti yang dilihat selepas denggi) boleh meningkatkan jangkitan. Oleh itu, calon vaksin menghargai reka bentuk yang menyasarkan epitop peneutralan khusus jenis dan meminimumkan tindak balas silang.

Salah satu sasaran "sempit" ini dianggap sebagai domain III protein sampul surat (EDIII): pada orang selepas Zika, sebahagian besar antibodi peneutral yang kuat diarahkan tepat di sini, dan EDIII sendiri mengandungi motif pengikat reseptor dan "bertindih" kurang dengan denggi berbanding kawasan lain protein E. Oleh itu, EDIII digunakan secara aktif dalam reka bentuk vaksin protein, nanopartikel dan vektor, dengan harapan untuk mendapatkan tindak balas peneutralan yang sangat spesifik dengan risiko ADE yang lebih rendah.

Untuk "meningkatkan" imunogenik sasaran titik tersebut tanpa bahan tambahan yang tidak perlu, zarah seperti virus (VLP) sering digunakan. Mereka meniru saiz dan geometri virus, berulang kali dan kerap mengulangi epitop, mengalir dengan baik ke dalam nodus limfa dan mengaktifkan sel B dengan berkesan. Platform berasaskan bakteria (contohnya, Qβ) membenarkan domain melekat secara kimia seperti EDIII ke permukaan kapsid "kosong" - hasilnya ialah "landak" yang padat dan selamat tanpa bahan genetik, yang sering berfungsi sebagai "pembantu diri". Pendekatan ini sudah mempunyai sejarah yang panjang dalam kajian praklinikal dan beberapa vaksin VLP berdaftar terhadap jangkitan lain.

Mengapa ini penting?

Zika kekal sebagai ancaman terutamanya kepada wanita hamil: virus itu menjangkiti plasenta dan sel prekursor saraf janin, meningkatkan risiko sindrom Zika kongenital dengan mikrosefali dan kecacatan perkembangan yang teruk; dalam cecair mani, virus boleh bertahan selama berbulan-bulan, menyokong penularan seksual. Walaupun bertahun-tahun bekerja, masih tiada vaksin berlesen; di samping itu, sebarang penyelesaian mestilah seaman mungkin dengan latar belakang masalah ADE yang diketahui dalam flavivirus yang berkaitan (cth denggi). Calon baharu menangani kedua-dua cabaran: ia menyasarkan EDIII (sasaran yang lebih khusus jenis) dan tidak memerlukan adjuvant luaran, yang memudahkan perumusan dan berpotensi mengurangkan risiko.

Cara vaksin berfungsi (dan sebab tumpuan diberikan pada EDIII dan VLP)

Konstruknya ialah nanopartikel "landak": Sasaran EDIII "dijahit" secara kimia pada rangka kerja Qβ icosahedral (≈27 nm), dan sfera yang terhasil membesar kepada ≈47 nm - tepat untuk "rasa" sistem imun. VLP berulang kali dan kerap mengulangi epitop, secara langsung mengaktifkan sel B dan mudah "ditawan" oleh sel pembentang antigen, yang secara keseluruhannya mempercepatkan pengeluaran IgG dan kualiti tindak balas sekunder. EDIII sendiri diperolehi dalam E. coli dan dipaut silang kepada VLP menggunakan penyambung standard (SMPH/SATA) - tanpa RNA virus dan tanpa virus hidup. Reka bentuk ini adalah imunogenik dan selamat.

Perkara yang ditunjukkan oleh eksperimen: imunogenik dan perlindungan - langkah demi langkah

Dalam satu siri enam eksperimen bebas, penulis menguji kedua-dua tindak balas imun (tekanan C57BL/6 jenis liar) dan perlindungan sebenar semasa jangkitan (model G129 sensitif kekurangan reseptor interferon jenis I). Rejimen adalah utama + penggalak selepas 21 hari; dos 20 atau 50 μg EDIII-QβVLPs.

• Tindak balas humor. Selepas dua vaksinasi, meneutralkan titer antibodi menindas kesan sitopatik ZIKV pada kebanyakan tikus pada pencairan ≈1:80; protein EDIII sahaja tanpa "pendaratan" pada VLP tidak menghasilkan antibodi sedemikian. Nisbah IgG2b/IgG1 beralih ke arah Th1, yang merupakan ciri profil antivirus.
• Tindak balas selular. Dalam limpa haiwan yang divaksinasi, rembesan IFN-γ dan TNF-α meningkat, perkadaran sel T effector (CD38 ^ tinggi, CD62L ^ rendah) berkembang, dan populasi CD4+ TNF-α+ / IL-2+ meningkat tanpa ketiadaan "alergen" IL-4.
• Perlindungan organ semasa jangkitan. Dua minggu selepas penggalak, tikus G129 telah dijangkiti dengan 10^5 PFU daripada strain ZIKV Brazil. Kumpulan kawalan menunjukkan penurunan berat badan, titer virus yang tinggi di hati, buah pinggang, ovari dan terutamanya di otak; histologi menunjukkan nekrosis dan mikrohemorrhages dalam korteks dan otak tengah. Haiwan yang divaksinasi mengekalkan berat badan mereka, tahap virus dalam organ hampir tidak dapat dikesan, dan otak kelihatan seperti haiwan yang sihat. Pada lelaki, vaksin menghalang atrofi testis, mengekalkan saiz, berat dan seni bina normal tubul seminiferus.

Apakah yang membezakan pendekatan ini daripada pendekatan sebelumnya?

• Penyasaran sempit dan bukannya "seluruh sampul surat" EDIII dipilih untuk menangkap antibodi peneutralan dan jenis khusus dan mengurangkan penglibatan epitop "silang" yang secara teorinya boleh menyumbang kepada ADE.
• Platform pelaras sendiri. Qβ-VLP sendiri berfungsi "sebagai adjuvant", menghapuskan keperluan untuk bahan tambahan tambahan - ditambah dengan pembuatan bioteknologi mudah (EDIII daripada E. coli, konjugasi kimia).
• Perlindungan organ sebagai titik akhir. Penulis melihat bukan sahaja pada titer, tetapi juga pada hasil berfungsi - histologi otak dan testis, yang penting khusus untuk patogenesis Zika.

Di manakah berhati-hati?

Ini adalah kajian praklinikal pada tikus. Model G129 adalah hipersensitif kepada virus dan tidak sama dengan manusia; dos dan selang vaksinasi adalah percubaan. Titer peneutralan ( CPE-VNT ~1:80 ) ialah garis panduan yang baik untuk tikus, tetapi ia tidak boleh dipindahkan terus untuk meramalkan perlindungan pada manusia. Walaupun pilihan EDIII bertujuan untuk mengurangkan risiko ADE, hanya ujian praklinikal pelbagai peringkat (termasuk primata bukan manusia) dan fasa klinikal akhirnya akan memutuskan isu tersebut.

Apakah perkara logik seterusnya yang perlu dilakukan oleh pengarang dan pengawal selia?

• Kembangkan praklinikal: menguji keselamatan/keberkesanan dalam model kehamilan dan primata; memperhalusi dos dan jadual; keluasan terikan ujian dan tempoh perlindungan.
• Bandingkan platform: EDIII telanjang, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, penyelesaian vektor head-to-head untuk peneutralan, tindak balas sel T dan patologi organ.
• Pantau pengawasan: dalam konteks wabak sporadis (India, Brazil), keutamaan ialah kesediaan fasa I pada orang dewasa, diikuti dengan pengembangan berhati-hati kepada kumpulan yang terdedah.

Panduan Ringkas: Apakah Vaksin VLP dan Mengapa Ia Disayangi?

• Tiada genom - tiada risiko replikasi. VLP meniru bentuk virus tetapi kosong di dalamnya.
• Pelbagai "pameran" epitope. Pengulangan isyarat meningkatkan pencetus sel B.
• Saiznya "sesuai" untuk sistem limfa. Zarah ≈20-100 nm berkesan memasuki nodus limfa dan bertemu dengan sel T-folikular.
• Kimia fleksibel. Antigen yang berbeza boleh digantung pada "rangka" yang sama - mudah untuk pembangunan platform.

Konteks: Mengapa Perlumbaan untuk Vaksin Zika Belum Berakhir

Walaupun di luar wabak utama, Zika masih belum hilang: bilangan orang di zon berisiko adalah berbilion-bilion, pembawa Aedes memperluaskan jangkauan mereka, penularan mungkin bukan sahaja melalui nyamuk, tetapi juga secara menegak/seksual/melalui darah. Jangkitan semasa kehamilan boleh mengakibatkan kecacatan perkembangan yang teruk - daripada mikrosefali kepada kecacatan kognitif - yang menjadikan vaksin sebagai isu kesihatan reproduktif.

Sumber penyelidikan: Côrtes N. et al. Vaksin berasaskan VLP melindungi daripada jangkitan virus Zika dan menghalang kerosakan serebrum dan testis. npj Vaccines, 27 Mei 2025 (jilid 10, artikel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4