Bakteria dan keguguran: peranan mikroflora dan keradangan

Jangkitan bakteria mungkin terlibat dalam kehilangan kehamilan spontan dan kelahiran pramatang melalui kerosakan langsung pada kompleks janin-plasenta atau secara tidak langsung melalui keradangan dan disregulasi tindak balas imun. Punca berjangkit dianggarkan menyumbang bahagian yang ketara, tetapi berubah-ubah, bagi kehilangan kehamilan awal dan terutamanya lewat dalam populasi yang berbeza. [1]

Bukti tentang kesan bakteria tertentu bercampur: untuk sesetengah patogen (Listeria monocytogenes, Brucella spp.), perkaitan dengan kerugian didokumenkan dengan baik; bagi yang lain, kesannya dimediasi oleh gangguan mikrobiota faraj (vaginosis bakteria) atau kehadiran jangkitan urogenital dan bergantung kepada populasi dan spesifik metodologi kajian. [2]

Penyelidikan kontemporari semakin memfokuskan bukan pada patogen tunggal, tetapi pada komposisi dan kestabilan mikrobiom faraj: dysbiosis (penurunan Lactobacillus dan peningkatan bakteria anaerobik) dikaitkan dengan peningkatan risiko kelahiran pramatang dan, mungkin, peningkatan risiko kehilangan dalam beberapa kohort. Walau bagaimanapun, hubungan sebab akibat dan tafsiran klinikal keputusan penjujukan kekal sebagai subjek kajian aktif. [3]

Dalam amalan, ini bermakna apabila menganalisis keguguran, pemikiran sistemik diperlukan - dengan mengambil kira kedua-dua jangkitan klasik (listeriosis, sifilis, klamidia, dll.), Serta keadaan mikrobiota faraj, kehadiran fokus urologi/perut dan faktor yang disertakan (imun, anatomi). [4]

Akhir sekali, dalam amalan klinikal, adalah penting untuk membezakan antara kerugian awal (sebelum 12 minggu) dan lewat (12-24/28 minggu): perkadaran punca berjangkit biasanya lebih tinggi di kalangan kehilangan lewat, manakala keabnormalan kromosom mendominasi dalam tempoh awal. Ini mempengaruhi pilihan strategi diagnostik. [5]

Ejen bakteria utama yang berkaitan dengan kehilangan kehamilan

Vaginosis bakteria (BV). BV ialah keadaan disbiosis faraj dengan dominasi anaerobes (Gardnerella, Prevotella, dan lain-lain) dan pengurangan Lactobacillus; ulasan meta-analitik telah mengaitkan BV dengan peningkatan risiko kelahiran pramatang dan, dalam beberapa kajian, dengan peningkatan risiko keguguran awal. Rawatan BV semasa kehamilan telah menghasilkan keputusan yang bercampur-campur dalam mengurangkan risiko kelahiran pramatang dan memerlukan pendekatan yang disasarkan dalam kumpulan berisiko tinggi. [6]

Listeria monocytogenes. Listeriosis adalah penyebab klasik pengguguran spontan lewat dan jangkitan intrauterin: yang paling biasa ditularkan melalui penghantaran bawaan makanan, penyakit pada wanita hamil boleh disertai oleh bakteremia dan pencerobohan plasenta seterusnya, yang membawa kepada kematian janin atau kelahiran pramatang. Pencegahan adalah kunci (cadangan pemakanan) dan terapi antibiotik awal jika disyaki. [7]

Chlamydia (Chlamydia trachomatis) dan gonorea (Neisseria gonorrhoeae). Kaitan terbukti jangkitan klasik ini dengan kehilangan kehamilan spontan adalah kurang jelas, tetapi ia melambatkan hasil pembiakan, meningkatkan risiko kehamilan ektopik dan memberi kesan kepada hasil kehamilan jika ia berterusan. Pemeriksaan dan rawatan antenatal untuk jangkitan seksual kekal sebagai amalan standard. [8]

Ureaplasma dan mycoplasmas (Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium). Peranan mikroorganisma oportunistik ini dalam keguguran diperdebatkan: kajian menunjukkan korelasi dengan kelahiran pramatang dan lesi plasenta radang, tetapi bukti untuk peranan kausal tidak konsisten dan bergantung pada kaedah diagnostik. Kepentingan klinikal pengesanan memerlukan tafsiran dalam konteks gejala dan risiko lain. [9]

Kumpulan B Streptococcus (Streptococcus agalactiae). GBS dikaitkan terutamanya dengan jangkitan neonatal; kesannya terhadap kehilangan kehamilan spontan adalah kurang ketara, tetapi bakteria GBS atau penyakit ibu invasif meningkatkan risiko komplikasi kehamilan. Pemeriksaan untuk GBS pada 35-37 minggu dianggap standard dan mempengaruhi strategi profilaksis intrapartum. [10]

Bakteria lain. Brucella, sifilis (Treponema pallidum), dan jangkitan bakteria sistemik yang teruk (sepsis, enteritis sesetengah patogen) boleh menyebabkan kehilangan awal dan lewat; diagnosis adalah berdasarkan anamnesis, geografi, hubungan dengan haiwan, ciri klinikal ciri, dan ujian khusus. [11]

Jadual 1. Ejen bakteria utama dan kekuatan bukti untuk mengaitkan dengan kerugian

ejen	Sifat perkaitan dengan kerugian	Nota
Listeria monocytogenes	Perkaitan yang kuat dengan kehilangan lewat dan jangkitan intrauterin.[12]	Laluan penghantaran bawaan makanan.
Vaginosis bakteria (anaerob)	Persatuan dengan kelahiran pramatang; kaitan dengan kehilangan awal - berkemungkinan dalam beberapa kajian. [13]	Fenomena polimikrob.
Chlamydia trachomatis	Persatuan tidak konsisten; kesan ke atas hasil pembiakan ditubuhkan.[14]	Pemeriksaan/rawatan adalah wajar.
Ureaplasma / Mycoplasma	Korelasi dengan kelahiran pramatang dan plasenta; asas bukti bercampur. [15]	Tafsiran kontekstual diperlukan.
Streptococcus agalactiae (GBS)	Ancaman utama ialah jangkitan neonatal; impak kepada kehilangan spontan adalah kurang ketara. [16]
Brucella, Treponema pallidum, dsb.	Boleh menyebabkan kedua-dua kerugian awal dan lewat semasa pencerobohan/jangkitan sistemik. [17]

Mekanisme patogenetik: bagaimana bakteria membawa kepada kehilangan kehamilan

Pencerobohan dan pemusnahan langsung. Sesetengah bakteria (Listeria, Brucella) mampu menyebarkan sistemik dan menembusi ke dalam plasenta, menyebabkan kematian tisu setempat, keradangan besar-besaran, dan kematian janin. Mekanisme patogenetik ini menerangkan risiko tinggi kehilangan kehamilan lewat yang berkaitan dengan jangkitan ini. [18]

Keradangan dan imunomodulasi. Bagi kebanyakan patogen, tindak balas keradangan tisu uteroplasenta memainkan peranan penting: pengaktifan sitokin proinflamasi, pelengkap, dan penyusupan neutrofil mengganggu pencerobohan trophoblast normal dan seni bina vaskular plasenta, yang membawa kepada kekurangan hipoksia dan fetoplacental. [19]

Microbiota dysbiosis dan peningkatan tropisme pro-radang. Pengurangan dalam Lactobacillus "pelindung" dan peningkatan bakteria anaerobik dalam biocenosis faraj semasa bersalin disertai dengan peningkatan risiko jangkitan menaik dan pencerobohan mikro pada membran janin; ini adalah salah satu cara di mana BV meningkatkan risiko kelahiran pramatang dan, mungkin, kehilangan. [20]

Kesan pengantaraan endotoksin dan pembekuan. Komponen bakteria (lipopolysaccharide, produk mikrob lain) merangsang tindak balas pembekuan sistemik dan tempatan; mikrotrombosis dalam katil plasenta menjejaskan perfusi dan menyumbang kepada kekurangan fetoplacental. Ini amat penting dalam kes kehilangan lewat dan komplikasi trombotik. [21]

Modulasi persekitaran mikro ibu dan halangan. Jangkitan kronik atau berterusan boleh mengubah toleransi imun ibu kepada embrio alogenik, mengurangkan keupayaan plasenta untuk mengimbangi kesan buruk, dan meningkatkan risiko kehilangan walaupun dengan gambaran klinikal jangkitan yang tidak lengkap. Secara klinikal, ini menunjukkan dirinya dalam kesukaran untuk mendiagnosis dengan jelas punca berjangkit. [22]

Jadual 2. Tanda-tanda klinikal menunjukkan punca kehilangan yang berjangkit

Tanda	Maknanya
Demam atau mabuk	Kebarangkalian tinggi jangkitan sistemik/visceral. [23]
Sakit di bahagian bawah perut + keputihan	Disyaki jangkitan menaik/chorioamnionitis. [24]
Sejarah pemakanan (makanan yang tidak dipasteurisasi)	Risiko listeriosis. [25]
Vaginitis berulang / mikrobiota tidak normal	Kemungkinan sumbangan BV/dysbiosis. [26]

Diagnosis: Bila dan apakah ujian yang sesuai

Siapa yang patut diuji? Ujian untuk punca berjangkit disyorkan untuk kehilangan berulang (≥2), kehilangan lewat, demam ibu/simptom sistemik, jangkitan yang disyaki meningkat, atau bukti patologi keradangan plasenta. Satu kehilangan awal tanpa tanda-tanda klinikal jangkitan jarang berjangkit. [27]

Kit diagnostik standard. Dinilai secara rutin ialah serologi vena (sifilis), kultur bakteriologi jika disyaki, ujian PCR untuk Chlamydia trachomatis dan Neisseria gonorrhoeae jika anamnesis adalah sesuai, pemeriksaan mikrobiologi rembesan faraj dan swab urogenital jika ada gejala; jika listeriosis disyaki, kultur darah dan, jika boleh, pemeriksaan produk keguguran. [28]

Peranan penyelidikan mikrobiom faraj. Kaedah molekul moden (jujukan rRNA 16S) mengenal pasti corak disbiotik yang dikaitkan dengan risiko hasil buruk, tetapi belum digunakan secara meluas secara klinikal; keputusan mereka memerlukan tafsiran dan pengesahan yang teliti oleh kaedah budaya/PCR konvensional. [29]

Anatomi patologi dan analisis molekul produk keguguran. Analisis tisu selepas penamatan kehamilan (patohistologi, pemeriksaan bakteria, mikroarray kromosom) membantu membezakan aneuploidi embrio daripada jangkitan dan mengesahkan kehadiran keradangan/korioamnionitis plasenta, yang penting untuk penilaian lanjut pasangan. [30]

Apabila ujian tambahan diperlukan. Dalam kes demam, gejala sistemik yang teruk, atau pengesanan bakteria yang berterusan, ujian mikrobiologi yang meluas (brucellosis, disyaki batuk kering, zoonosis jarang berlaku) dan perundingan dengan pakar penyakit berjangkit ditetapkan; dalam kes vaginitis kronik, penilaian untuk M. genitalium dan agen lain yang sukar dikesan juga disyorkan. [31]

Jadual 3. Ujian diagnostik yang disyorkan

Situasi	Ujian
Kehilangan berulang atau kehilangan lewat	Serologi (sifilis), Chlamydia/Gonorrhoea PCR, sapuan mikrobiologi, kultur bakteria produk keguguran, Listeria PCR/kultur jika disyaki. [32]
Vaginitis simptomatik	Mikroskopi, kultur, PCR untuk patogen BV, ujian untuk M. genitalium apabila ditunjukkan. [33]
Pyelonephritis/bakteriuria	Urinalisis, kultur air kencing; rawatan dan pemantauan mengikut ACOG. [34]

Rawatan dan keselamatan terapi antibakteria semasa perancangan kehamilan dan kehamilan

Prinsip umum. Keputusan untuk menetapkan antibiotik adalah berdasarkan gambaran klinikal, jenis patogen, dan keselamatan ubat untuk janin; dalam kes jangkitan sistemik atau bakteremia, rawatan dimulakan serta-merta, tanpa menunggu keputusan semua ujian. Dalam sesetengah kes (listeriosis, brucellosis, jangkitan bakteria yang teruk), terapi menangguhkan adalah berbahaya untuk ibu dan janin. [35]

Keselamatan antibiotik. Ulasan terbaru tentang keselamatan terapi antibakteria semasa kehamilan mengesahkan keselamatan banyak alternatif (penisilin, cephalosporin, dan makrolid dalam situasi tertentu), tetapi beberapa kumpulan ubat-tetrasiklin dan fluoroquinolones-mempunyai batasan. Apabila memilih antibiotik, pertimbangkan trimester, farmakokinetik, dan risiko janin. [36]

Rawatan keadaan tertentu. Listeriosis dirawat dengan ampisilin/penisilin (selalunya dengan aminoglikosida dalam kes yang teruk); BV dirawat dengan metronidazole atau clindamycin secara lisan atau vagina (petunjuk dibincangkan secara berasingan); jangkitan klamidia dan gonokokus dirawat mengikut cadangan semasa dengan antibiotik dengan keberkesanan dan keselamatan yang terbukti semasa kehamilan. [37]

Terapi antibiotik untuk BV dan hasil. Percubaan rawak rawatan BV pada awal kehamilan telah menghasilkan keputusan yang bercampur-campur dalam mengurangkan risiko kelahiran pramatang dan kehilangan; meta-analisis mencadangkan manfaat dalam kumpulan berisiko tinggi tertentu dan dengan pemilihan rejimen yang sesuai (contohnya, klindamisin dalam beberapa kajian), jadi keputusan rawatan harus dibuat secara individu. [38]

Pengurusan intrapartum dan selepas bersalin. Apabila patogen yang menimbulkan risiko kepada neonat (cth, GBS) dikesan, pengurusan ibu dan profilaksis intrapartum adalah penting; dalam kes jangkitan sistemik, pemantauan ibu dan neonat diteruskan, dan terapi ditetapkan kepada neonat jika perlu. [39]

Jadual 4. Terapi antibakteria utama - pilihan umum dan keselamatan

Jangkitan	Dadah (rujukan)	Nota Keselamatan
Listeriosis	Ampicillin ± gentamicin (dalam kes yang teruk). [40]	Selamat semasa mengandung.
BV	Metronidazole secara lisan 500 mg 2 kali sehari selama 7 hari atau clindamycin 300 mg 2 kali sehari selama 7 hari. [41]	Metronidazole digunakan pada trimester 1 dan 2; berbincang mengikut petunjuk.
Chlamydia	Azithromycin 1 g sekali (daripada dos) atau doxycycline - doxycycline dikontraindikasikan pada wanita hamil; pilih alternatif yang selamat. [42]	Azithromycin biasanya digunakan, doxycycline adalah kontraindikasi.
GBS (dalam kes jangkitan)	Penisilin/cephalosporins intrapartum untuk pencegahan jangkitan neonatal. [43]	Pemeriksaan pada 35-37 minggu.
Mycoplasma Urogenital	Clindamycin/azithromycin seperti yang ditunjukkan; sensitiviti berbeza-beza. [44]

Pencegahan: Langkah-langkah praktikal untuk pesakit dan sistem penjagaan kesihatan

Langkah pemakanan dan tingkah laku (listeriosis). Mengelakkan makanan berisiko tinggi (produk tenusu yang tidak dipasteurisasi, salad yang disediakan sejuk, makanan istimewa yang kurang masak, ikan masin ringan) adalah langkah mudah dan berkesan untuk mencegah listeriosis pada wanita hamil. Dalam kes demam dan sejarah pemakanan, penilaian awal dan, jika ditunjukkan, terapi empirikal adalah disyorkan. [45]

Pemeriksaan dan rawatan untuk jangkitan seksual sebelum kehamilan. Pemeriksaan dan rawatan untuk Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, sifilis, dan STI lain sebelum merancang kehamilan atau dalam tempoh kehamilan awal mengurangkan risiko komplikasi; ujian ulangan disyorkan dalam kumpulan berisiko tinggi. [46]

Strategi pranatal untuk BV dan mikrobiota. Pemeriksaan sejagat untuk BV pada wanita tanpa gejala masih belum disyorkan, tetapi ujian dan rawatan disasarkan sedang dipertimbangkan untuk wanita yang mempunyai faktor risiko kelahiran pramatang atau vaginitis berulang. Intervensi sokongan untuk menormalkan mikrobiota sedang disiasat. [47]

Pencegahan jangkitan urologi. Pemeriksaan dan rawatan bakteria asimtomatik dalam kehamilan adalah langkah berasaskan bukti untuk pencegahan pyelonephritis dan komplikasi yang berkaitan; garis panduan (cth, ACOG) menerangkan rejimen pemeriksaan dan rawatan yang disyorkan. [48]

Pendekatan berasaskan sistem untuk penjagaan kesihatan. Pencegahan yang berkesan termasuk program pendidikan tentang sanitasi dan pemakanan, program saringan STI dalam kumpulan berisiko, akses kepada diagnosis dan rawatan awal, dan penjagaan yang diselaraskan antara penjagaan primer dan perkhidmatan obstetrik. [49]

Jadual 5. Cadangan pencegahan untuk pesakit

ukur	Penjelasan praktikal
Elakkan makanan yang tidak dipasteur dan makanan istimewa mentah	Mengurangkan risiko listeriosis. [50]
Pemeriksaan dan rawatan STI semasa merancang kehamilan	Mengurangkan risiko komplikasi dan kehamilan luar rahim. [51]
Pemeriksaan untuk bakteria asimtomatik pada trimester pertama	Mengurangkan risiko pyelonephritis dan komplikasi yang berkaitan. [52]
Membincangkan gejala faraj dengan doktor anda	Pengesanan awal dan rawatan BV/keradangan. [53]

Cadangan praktikal untuk doktor

1. Dalam kes satu kehilangan awal tanpa tanda-tanda klinikal jangkitan yang jelas, gunakan algoritma standard (anatomi, genetik, hormon); dalam kes dua atau lebih kerugian, luaskan peperiksaan untuk memasukkan blok berjangkit (serologi, PCR, mikrobiologi). [54]
2. Sekiranya demam, gejala sistemik yang teruk atau disyaki listeriosis/sepsis, segera masukkan ke hospital dan mulakan terapi antibiotik empirikal sehingga keputusan tersedia, laraskan rejimen mengikut budaya. [55]
3. Jika BV dikesan pada wanita hamil yang bergejala atau pada wanita berisiko tinggi kelahiran pramatang, bincangkan rawatan (metrodinazole/klindamisin) secara individu; dalam pesakit tanpa gejala, buat pilihan berdasarkan risiko dan protokol tempatan. [56]
4. Pemeriksaan untuk GBS pada 35–37 minggu dan pengurusan keputusan positif adalah sebahagian daripada profilaksis perinatal standard; dalam kes bakteriuria GBS semasa kehamilan, profilaksis antibiotik intranatal adalah wajib. [57]

Jadual 6. Algoritma pengurusan apabila punca kehilangan bakteria disyaki

Langkah	Tindakan
1	Penilaian klinikal: demam, mabuk, pelepasan, sejarah pemakanan. [58]
2	Kemasukan hospital segera dan terapi empirikal untuk gejala sistemik. [59]
3	Pengumpulan spesimen: darah, air kencing, sapuan faraj/serviks, produk keguguran untuk kultur/PCR. [60]
4	Laraskan terapi berdasarkan keputusan mikrobiologi; dalam kes listeriosis, teruskan terapi yang disasarkan. [61]
5	Merancang pemeriksaan lanjut pasangan (genetik, ujian imun) sekiranya berlaku kehilangan berulang. [62]

Kesimpulan - Penemuan Utama untuk Amalan

1. Ejen bakteria dan dysbiosis biocenosis faraj mungkin memainkan peranan penting dalam kehilangan kehamilan, terutamanya pada kehamilan lewat dan dalam lesi plasenta; sumbangan jangkitan berbeza mengikut populasi dan punca. [63]
2. Diagnostik harus disasarkan: dengan satu kehilangan awal, pemeriksaan berjangkit rutin tidak diperlukan; dengan ≥2 kehilangan, demam, atau tanda jangkitan menaik, penilaian mikrobiologi lanjutan adalah perlu. [64]
3. Rawatan jangkitan sistemik berbahaya (listeriosis, dsb.) tidak boleh ditangguhkan; dalam kes BV dan jangkitan oportunistik, keputusan mengenai terapi mesti mengambil kira risiko kelahiran pramatang dan faktor individu. [65]
4. Pencegahan (cadangan pemakanan, saringan untuk STI dan bakteriuria tanpa gejala, rawatan awal keadaan simptomatik) kekal sebagai strategi paling berkesan di peringkat populasi. [66]