"Puasa tidak sama untuk semua orang": bagaimana puasa 48 jam menstrukturkan semula sistem imun secara berbeza pada orang yang kurus dan obes

Bolehkah puasa pendek "menukar" sistem imun kepada mod kurang keradangan? Penyelidik dari UBC Okanagan, UCSF, dan Stanford menjalankan eksperimen terkawal: 32 orang dewasa (16 obes dan 16 tidak obes, dibahagikan sama rata antara lelaki dan wanita) menjalani puasa 48 jam dengan pengukuran berulang metabolisme, keton dan fungsi sel T. Hasilnya: orang gemuk mempunyai pencetus ketosis yang lebih lemah, penukaran sel T yang lebih lemah kepada lemak sebagai bahan api, dan peralihan yang lebih kecil dalam keseimbangan isyarat anti-radang kepada pro-radang—iaitu, "set semula" imunometabolik menjadi tumpul.

Latar belakang kajian

Puasa dan puasa berselang telah menjadi strategi popular dalam beberapa tahun kebelakangan ini untuk "menetapkan semula" metabolisme dan mengurangkan keradangan. Terdapat biologi untuk pendekatan ini: apabila tenaga kekurangan, badan beralih daripada glukosa kepada asid lemak dan keton (terutamanya β-hydroxybutyrate, BHB). Keton bukan sahaja bahan api untuk otak dan otot, tetapi juga molekul isyarat: ia boleh menyekat lata keradangan (cth, melalui NLRP3) dan mengubah tanda epigenetik dalam sel imun (β-hydroxybutylation of lysine, Kbhb). Di peringkat klinikal, ini dikaitkan dengan keradangan peringkat rendah "menenangkan" dan meningkatkan sensitiviti insulin.

Walau bagaimanapun, tindak balas terhadap puasa berbeza-beza bagi setiap orang. Obesiti dicirikan oleh ketidakfleksibelan metabolik: peralihan yang sukar daripada karbohidrat kepada lemak di bawah keadaan defisit kalori. Metabolisme "tegar" sedemikian menjejaskan bukan sahaja hati dan otot, tetapi juga sel imun. T-limfosit, untuk menukar fungsinya (daripada pro-radang kepada pengawalseliaan) atau untuk menahan keadaan tekanan, mesti menukar laluan tenaga - meningkatkan pengoksidaan asid lemak, menyesuaikan mitokondria. Jika suis ini "ketat", tindak balas anti-radang terhadap puasa mungkin lebih lemah.

Terdapat juga konteks imunologi. Obesiti sering disertai dengan peralihan ke arah fenotip proinflamasi (cth, Th17/Tc17 dan sitokin seperti IL-17) dan peningkatan kemokin (MCP-1), yang menarik monosit ke tisu. Secara teorinya, ketosis dan isyarat yang berkaitan dengannya harus "merobohkan" latar belakang ini. Tetapi jika tahap BHB semasa berpuasa meningkat secara sederhana, dan derivatifnya (termasuk Kbhb) terbentuk lebih teruk, maka isyarat "brek" pada imuniti akan menjadi lebih senyap - oleh itu hipotesis bahawa puasa jangka pendek pada orang gemuk akan memberikan manfaat imunometabolik yang lebih sederhana.

Akhir sekali, cabaran metodologi: kebanyakan data adalah populasi bercampur, pemerhatian singkat dan penanda pengganti, menjadikannya sukar untuk memahami apa sebenarnya yang berubah - metabolisme sistemik, mitokondria sel T, profil sitokin - dan bagaimana ini berbeza mengikut fenotip (berat badan normal berbanding obes, jantina, umur). Protokol mekanistik terkawal dengan tempoh puasa tetap, pengukuran keton berulang, respirometri sel imun dan panel sitokin diperlukan untuk merungkai kesan umum puasa daripada perbezaan khusus fenotip dan untuk memetakan siapa dan bagaimana pendekatan ini sebenarnya memberi manfaat.

Apa sebenarnya yang diperiksa?

• Reka bentuk: 48 jam tanpa kalori; lawatan dan sampel darah pada permulaan, 24 dan 48 jam.
• Penanda sistemik: respirasi quotient (RER), asid lemak bebas, β-hydroxybutyrate (BHB), konjugat asid BHB-amino, glukosa, insulin, leptin.
• Tahap selular:
  • Pernafasan mitokondria sel T (termasuk bahagian oxphos "lemak");
  • Subjenis sel T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Ekspresi CD4/CD8, rembesan IFN-γ dan IL-17;
  • Sitokin plasma (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Penemuan utama

• Ketosis tumpul dalam obesiti. Peningkatan BHB, konjugasi asid aminonya, dan lisin β-hidroksibutilasi (Kbhb) adalah lebih lemah dalam kumpulan obes, walaupun terdapat peralihan yang sama ke arah pengoksidaan lemak peringkat badan.
• Tidak semua orang bertukar kepada lemak sebagai sel T. Dalam subjek kurus, sel T meningkatkan bahagian respirasi lemak-oksidatif mereka, tetapi tidak dalam subjek obes.
• Profil keradangan lebih stabil. Dalam darah orang obes terdapat lebih banyak Th17 dan rembesan IL-17 yang lebih tinggi (terutamanya Tc17 sitotoksik), dan peralihan dalam sitokin anti-kepada pro-radang semasa berpuasa adalah kurang.
• Nombor yang perlu diingat:
  • MCP-1 menurun dalam semua subjek (≈-27% dalam subjek kurus dan ≈-22% dalam subjek obes) tetapi kekal lebih tinggi dalam subjek obes.
  • GDF-15 +38% selepas berpuasa dalam subjek kurus, tiada perubahan dalam subjek obes.
  • IL-8 ↑ sebanyak 7% dalam kurus dan ↓ sebanyak 13% dalam obes.

Apakah maksudnya

Puasa biasanya menukar badan kepada lemak dan keton sambil serentak "menenangkan" sistem imun. Tetapi dalam obesiti, pasangan ini kurang berfungsi: keton meningkat kurang, dan sel T tidak menghidupkan mod "lemak" pada tahap yang sama, yang biasanya dikaitkan dengan pengurangan keradangan. Jadi puasa pendek bukanlah suis keradangan sejagat: tindak balas bergantung pada fenotip asas.

Sedikit mekanik - kenapa keton ada di sini?

• BHB bukan sahaja "bahan api", tetapi juga molekul isyarat: ia boleh menyekat lata keradangan (contohnya, NLRP3) dan menyambung semula epigenetik melalui pengubahsuaian seperti Kbhb.
• Sekiranya pertumbuhan BHB dan derivatifnya lebih lemah, maka "isyarat untuk melucutkan senjata" sistem imun datang dengan lebih senyap - penjelasan logik untuk profil keradangan yang lebih berterusan dalam obesiti terhadap latar belakang puasa.

Di mana "tambah" siaran masih kelihatan

• Kurang MCP-1 - dalam semua kumpulan, iaitu, kemotaksis monosit dikurangkan.
• Peralihan sistemik ke arah bahan api berlemak (mengikut RER) juga berlaku untuk semua orang.
• Bagi sesetengah sitokin (cth, GDF-15), subjek kurus menunjukkan tindak balas yang jelas, yang mungkin menjadi penanda penyesuaian kepada tekanan tenaga.

Kesimpulan praktikal

• Puasa adalah alat yang sama untuk semua jenis badan: dalam obesiti, keuntungan imunometabolik mungkin lebih sederhana.
• Gabungkan dengan bijak: Senaman, tidur, defisit kalori dan kualiti diet adalah faktor yang meningkatkan fleksibiliti metabolik dan berkemungkinan meningkatkan tindak balas imun terhadap puasa.
• Konteks perubatan adalah penting: Puasa 48 jam adalah protokol penyelidikan; sebarang sekatan jangka panjang hanya perlu dibincangkan dengan doktor, terutamanya jika anda menghidap diabetes, penyakit jantung koronari, atau sedang mengambil ubat. (Kajian Berdaftar: NCT05886738.)

Bagaimana kajian dijalankan

• Peserta: 32 orang (16 dalam setiap kumpulan dengan BMI normal dan obesiti; 8/8).
• Protokol: sarapan standard → ukuran → 24 jam cepat → ukuran → 48 jam cepat → ukuran.
• Kaedah: kalorimetri tidak langsung; Spektrometri jisim konjugat BHB; Kbhb immunoblot (PBMC); respirometri sel T resolusi tinggi; sitometri aliran subjenis; panel pemultipleks sitokin.

Sekatan

• Saiz sampel dan format 48 jam adalah kerja mekanistik, bukan hasil klinikal.
• Kumpulan obes adalah lebih tua secara purata; pengarang mengambil kira ini secara statistik, tetapi pengelirukan sisa adalah mungkin.
• Penyelidikan diperlukan tentang cara mengubah protokol (tempoh, pemakanan antara episod, senaman) untuk menyamakan tindak balas pada orang gemuk.

Komen pengarang

Para penyelidik menekankan bahawa puasa 48 jam dalam kerja mereka adalah ujian tekanan mekanistik, bukan protokol rawatan. Matlamatnya adalah untuk memahami seberapa cepat dan sejauh mana sel-sel imun bertukar kepada mod "lemak-keton", dan mengapa tindak balas ini diredam pada orang yang gemuk. Kesimpulan penulis adalah kemas: puasa bukanlah suis keradangan sejagat; fenotip awal (obesiti/normal) sangat menentukan amplitud anjakan imunometabolik.

Secara khusus, pasukan mencatatkan bahawa peserta obes menunjukkan peningkatan yang lebih lemah dalam β-hydroxybutyrate dan derivatifnya, peningkatan sel T yang lebih lemah dalam pengoksidaan asid lemak, dan perubahan yang kurang ketara dalam profil sitokin. Ini konsisten dengan konsep ketidakfleksibelan metabolik dan mencadangkan mengapa rejimen puasa yang serupa menghasilkan kesan klinikal yang berbeza pada orang yang berbeza.

Apakah maksud ini dalam amalan - menurut pengarang:

• Pemperibadian dan bukannya "satu saiz sesuai untuk semua": Protokol puasa mungkin perlu disesuaikan dengan fenotip (obesiti, umur, jantina) dan digabungkan dengan faktor yang meningkatkan fleksibiliti metabolik (tidur, senaman, kualiti diet).
• Penanda bio lebih penting daripada teori: masuk akal untuk memantau keton secara objektif, dinamik penanda keradangan dan penunjuk fungsi sel T, dan bukannya bergantung pada perasaan "puasa telah bermula."
• Tanpa romantisme perubatan: puasa jangka panjang bukanlah ubat penawar dan bukan pengganti terapi; dalam sesetengah orang, anjakan anti-radang yang dijangkakan mungkin sederhana.

Arahan yang penulis panggil langkah seterusnya ialah:

• Semak tempoh/kekerapan sekatan dan kombinasi apa (contohnya, bersenam sebelum atau semasa berpuasa) meningkatkan ketosis dan "rewire" metabolisme imun khususnya dalam obesiti.
• Untuk menilai peranan tanda epigenetik (β-hydroxybutylation) sebagai "ingatan" tekanan bertenaga dan kaitannya dengan pengurangan keradangan yang berterusan.
• Kembangkan reka bentuk kepada sampel yang lebih besar dan lebih pelbagai, termasuk orang yang mempunyai komorbiditi, untuk memahami untuk siapa dan dalam keadaan apa puasa memberikan manfaat praktikal dan bermakna.

Kesimpulan

Puasa mencetuskan "mod lemak-keton" metabolik pada kebanyakan orang dan boleh meredakan keradangan. Tetapi dalam obesiti, tindak balas ini diredam: lebih sedikit keton dan derivatif isyaratnya, tindak balas sel T mitokondria yang kurang fleksibel, dan profil keradangan yang lebih berterusan. Ini bermakna bahawa strategi "berpuasa untuk menyembuhkan keradangan" memerlukan pemperibadian, dengan mengambil kira imunometabolisme asas dan mungkin sokongan daripada senaman, tidur dan diet.

Sumber: Neudorf H. et al. Tindak balas imunometabolik yang diubah kepada berpuasa pada manusia yang hidup dengan obesiti. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872