Sel Kanser dan Lipolisis: Bagaimana Kanser Payudara Mencuri Tenaga Daripada Sel Lemak

Satu kertas kerja yang diterbitkan dalam Nature Communications menunjukkan "talian komunikasi" langsung antara sel tumor dan sel lemak jiran dalam payudara. Para penyelidik mendapati bahawa persimpangan jurang terbentuk antara sel-sel kanser payudara dan adiposit, yang melaluinya kem molekul utusan dari sel tumor ke dalam lemak. Ini menghidupkan lipolisis dalam tisu lemak berdekatan, membebaskan asid lemak - bahan api untuk tumor. "Penyambung" utama ialah protein connexin-31 (Cx31, gen GJB3 ): apabila tahapnya dalam kanser triple-negatif (TNBC) meningkat, sambungan lebih kuat, lipolisis lebih aktif dan tumor tumbuh dengan lebih agresif; apabila Cx31 dikurangkan, pertumbuhan terhalang. Penulis menunjukkan ini menggunakan bahan pesakit, model xenograf dan kultur bersama, dan tikus.

Latar belakang kajian

Kanser payudara tidak tumbuh dalam vakum, tetapi dalam "blok" sel imun, fibroblas, dan terutamanya tisu adiposa. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, telah menjadi jelas bahawa adiposit berhampiran tumor (adiposit berkaitan kanser) bukan sekadar hiasan: ia mengaktifkan lipolisis, membebaskan asid lemak bebas, dan dengan itu memberi makan kepada sel-sel kanser, meningkatkan percambahan, penghijrahan, dan ketahanan terhadap tekanan. Trafik metabolik ini telah ditunjukkan dalam kedua-dua kultur bersama dan dalam vivo, dan ulasan menekankan bahawa persekitaran mikro yang lebih berlemak, semakin tinggi kemungkinan tumor akan beralih kepada "bahan api lemak."

Dalam kanser payudara triple-negatif (TNBC), pergantungan lipid ini amat ketara. Banyak kajian mengaitkan keagresifan TNBC dengan peningkatan penggunaan oksidatif asid lemak (FAO), dan dalam subjenis MYC yang tinggi, ini hampir "tandatangan" metabolisme: asid lemak memasuki mitokondria, memberi makan kepada rantai pernafasan dan menyokong isyarat onkogenik (sehingga pengaktifan Src). Oleh itu minat terhadap ubat-ubatan yang melanda FAO, dan secara umum - dalam memecahkan "garisan bekalan lemak" dalam persekitaran mikro tumor.

Di sisi lain "wayar" adalah biokimia sel lemak. Skim klasik adalah seperti berikut: pertumbuhan cAMP dalam adiposit menghidupkan PKA, yang memfosforilasi lipase sensitif hormon (HSL) dan protein yang berkaitan dengan titisan lemak (contohnya, perilipin), yang mencetuskan pecahan trigliserida. Litar cAMP→PKA→HSL/ATGL ini ialah suis pusat lipolisis, diterangkan dengan baik dalam fisiologi tisu adiposa. Sekiranya terdapat "pengguna" berdekatan - tumor aktif, asid lemak bebas hampir serta-merta pergi ke keperluannya.

Sekeping utama teka-teki yang hilang ialah bagaimana tepatnya tumor menghantar arahan "membakar lemak" kepada adiposit jiran. Satu calon ialah persimpangan jurang: saluran yang diperbuat daripada penghubung yang melaluinya sel bertukar terus molekul kecil, termasuk cAMP. Dalam onkologi, connexin berkelakuan dengan cara yang berbeza - daripada peranan pelindung kepada pencerobohan sokongan - dan bergantung pada konteks isoform dan tisu (Cx43, Cx26, Cx31, dsb.). Oleh itu, idea sambungan metabolik "berwayar" antara kanser dan lemak telah muncul: jika isyarat boleh dihantar melalui persimpangan jurang yang menghidupkan lipolisis betul-betul di sebelah tumor, ini akan menerangkan aliran bahan api yang berterusan dan membuka sasaran terapeutik baharu (modulasi selektif connexin, gangguan saluran "kanser↔lemak").

Bagaimanakah ini diuji?

Para saintis mula-mula "melihat realiti": mereka mengukur komposisi tisu 46 pesakit menggunakan teknik mamografi tiga komponen (3CB) dan membandingkan lipiditi tisu normal pada jarak yang berbeza dari tumor ("cincin" sepusat dalam 0-6 mm). Semakin dekat dengan tumor, semakin sedikit lipid dan adiposit yang lebih kecil - tanda klasik lipolisis yang disertakan. Pemerhatian ini diperkukuh oleh protein dan data transkriptik: penanda lipolisis yang bergantung kepada cAMP (HSL fosforilasi, dll.) meningkat dalam tisu adiposa bersebelahan dengan tumor.

Pasukan itu kemudiannya menunjukkan bahawa kanser memang bersambung ke adiposit melalui persimpangan jurang berfungsi: dalam ujian pemindahan pewarna antara sel, isyarat melaluinya, dan perencat persimpangan jurang carbenoxolone dengan ketara mengurangkan pemindahan ini dan menyebabkan cAMP terkumpul dalam sel tumor, tanda bahawa cAMP biasanya "bocor" melalui saluran ke jirannya. Dalam kultur dengan adiposit primer, analog pendarfluor cAMP berpindah dari sel tumor ke dalam lemak, dan aliran ini dilemahkan apabila Cx31 sebahagiannya "dimatikan." Sebagai tindak balas, adiposit menghidupkan gen yang bergantung kepada cAMP (seperti UCP1), menunjukkan pengaktifan laluan yang membawa kepada lipolisis.

Akhir sekali, dalam model tetikus TNBC, pengurangan separa tahap Cx31 dalam sel tumor yang diimplan melambatkan kemunculan tumor dan titik akhir; penanda lipolisis jatuh dalam tisu adiposa bersebelahan. Kawalan yang luar biasa: jika lipolisis dicetuskan secara farmakologi pada tikus sedemikian (agonis reseptor β3-adrenergik CL316243), kelewatan permulaan tumor hilang - seolah-olah kanser sedang "diberi makan" memintas kenalan yang disekat. Ini adalah benang penyebab yang kuat antara simpang jurang → kem dalam lemak → lipolisis → pertumbuhan tumor.

Perkara utama adalah di satu tempat

• Hubungi langsung "kanser↔lemak". Sel-sel tumor membentuk persimpangan jurang dengan adiposit, di mana ia menghantar cAMP.
• Lipolisis berhampiran tumor. Dalam tisu adipos yang bersebelahan dengan tumor, penanda lipolisis dinaikkan pada pesakit dan model, dan adiposit lebih kecil dan lebih miskin dalam lipid.
• Pelakunya ialah Cx31 (GJB3). Cx31 yang dinaikkan dikaitkan dengan keagresifan TNBC dan peningkatan lipolisis di sekelilingnya; penurunan Cx31 melambatkan pertumbuhan tumor dalam vivo.
• TNBC setinggi MYC lebih terdedah. Talian TNBC dengan tahap MYC yang tinggi lebih sensitif terhadap sekatan simpang jurang, yang menyerlahkan pergantungan metabolik tumor tersebut.
• Pengesahan fungsional: Menghidupkan lipolisis secara buatan pada tikus mengimbangi kehilangan Cx31 - iaitu, aliran lipid daripada lemak sebenarnya memberi makan kepada tumor.

Mengapa ini penting?

Tumor payudara hampir selalu tumbuh dalam "lautan" lemak. Telah lama diketahui bahawa TNBC mudah "terbakar" pada pengoksidaan asid lemak; persoalannya kekal: bagaimana kanser secara sistemik menyambung kepada sumber bahan api? Kerja baharu itu menambah bahagian yang hilang: bukan sahaja "kimia jarak jauh" (sitokin/hormon), tetapi juga "komunikasi jarak dekat" melalui persimpangan jurang. Ini mengubah pandangan persekitaran mikro tumor dan membuka titik terapeutik baharu - daripada perencat persimpangan Cx31/gap kepada mengganggu "jambatan" lipid pada bahagian lemak.

Sedikit mendalami mekanik

Persimpangan jurang ialah saluran nano antara sel jiran, dipasang daripada penghubung (dalam kes ini, Cx31). Mereka membiarkan melalui molekul isyarat kecil, termasuk cAMP. Apabila kanser "membuang" kem ke dalam adiposit, yang terakhir menerima isyarat sebagai arahan untuk "membakar lemak": lipase sensitif hormon (HSL) dan enzim lain diaktifkan, trigliserida dipecahkan kepada asid lemak bebas, yang segera diambil dan dioksidakan oleh tumor. Hasilnya bukan hanya kejiranan, tetapi simbiosis metabolik.

Apakah maksud rawatan ini - idea yang terlintas di fikiran

• Sekat "wayar" komunikasi.
  • pembangunan perencat Cx31 terpilih atau modulator persimpangan jurang dalam tumor;
  • strategi tempatan untuk mengelakkan "mematikan" hubungan yang bermanfaat dalam tisu yang sihat.
• Matikan bahan api.
  • lipolisis sasaran dalam lemak bersebelahan (paksi beta-adrenergik),
  • sasaran pengoksidaan asid lemak dalam tumor (inhibitor FAO), terutamanya dalam TNBC yang tinggi MYC.
• Diagnosis dan stratifikasi.
  • penilaian ekspresi GJB3 / Cx31 dalam tumor;
  • visualisasi kecerunan lipid di sekeliling tumor (3CB/dwi-tenaga mamografi) sebagai penanda bahan api aktif "mengepam".

Batasan penting

Ini kebanyakannya kerja praklinikal: belum ada pengesahan dalam bentuk ujian klinikal rawak sasaran Cx31. Carbenoxolone ialah perencat simpang pan-gap dan tidak sesuai sebagai alat klinikal yang tepat; selektiviti mesti dicari. Persatuan (kecerunan lipid, penanda) telah ditunjukkan dalam tisu pesakit, dan hubungan sebab akibat telah dibuktikan dalam model; toleransi campur tangan dalam onkologi sebenar memerlukan laluan yang berasingan. Akhirnya, beberapa keluarga connexin dinyatakan dalam tumor, dan Cx31 mungkin salah satu daripada beberapa pemain.

Apakah yang akan dilakukan oleh sains seterusnya?

• Memetakan connexin dalam kanser: Mentafsir sumbangan keluarga GJB lain kepada tumor "sambungan lemak."
• Sasaran dan alatan: Reka bentuk penyekat Cx31 terpilih dan ujinya dalam kombinasi dengan perencat/kemoterapi FAO dalam TNBC setinggi MYC.
• Klinik "sebelah". Semak sama ada terdapat sentuhan "kanser↔lemak" yang serupa dalam tumor lain yang tumbuh berhampiran depot lemak (ovarium, perut, omentum).

Sumber penyelidikan: Williams J. et al. Persimpangan jurang sel-adiposit tumor mengaktifkan lipolisis dan menyumbang kepada tumorigenesis payudara. Nature Communications, 20 Ogos 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3