Kekebalan khusus: pembangunan dan penubuhan

Reaksi imunologi khusus dilakukan oleh sistem imun badan, yang terdiri daripada organ pusat dan periferal imunogenesis. Imuniti khusus apabila terdedah kepada antigen tertentu dijalankan oleh T- dan B-limfosit. Tempoh intrauterin menunjukkan dinamik intensif pematangan sistem limfoid.

Perubahan berurutan pelbagai peringkat kematangan sel sistem B dan T boleh dikawal oleh penanda imunologi peringkat kematangan atau pembezaan yang sepadan.

Penanda pembezaan sel yang terlibat dalam tindak balas imun

Penanda CD	Jenis sel yang membawa penanda	Fungsi
CD1	T-limfosit	Penyertaan dalam persembahan antigen
CD2	T-limfosit	Lekatan limfosit T sitotoksik pada endothelium, pada sel epitelium kelenjar timus
SDZ	T-limfosit	Pengaliran isyarat pengaktifan sel T, penanda kebanyakan T-limfosit matang
CD4	T-limfosit	Reseptor bersama untuk TCR, penanda sel T-helper
CD8	T-limfosit	Pematangan dan pemilihan limfosit terhad GCS dalam kelenjar timus, penanda T-limfosit sitotoksik
CD25	T-, B-, sel NK, timosit, makrofaj	Induksi aktiviti dan percambahan limfosit T dan B, pembunuh semulajadi, timosit dan makrofaj, α-subunit reseptor untuk IL-2
CD28	T-limfosit	Molekul isyarat kostimulasi bebas TCR
СDЗ0	T-limfosit	Menjalankan isyarat untuk mencetuskan apoptosis T-limfosit
CD5	Limfosit T dan B	Khusus untuk penyakit autoimun
CD9	B-limfosit	Terdapat pada sel pra-B, bertanggungjawab untuk pengagregatan dan pengaktifan platelet
CD19, 20, 21	B-limfosit	Peraturan pengaktifan dan percambahan B-limfosit
CD22	B-limfosit	Bertanggungjawab untuk melekat pada eritrosit, limfosit T dan B, monosit dan neutrofil
CD40	B-limfosit	Pengaktifan, percambahan dan pembezaan sel B
CD16	Pembunuh semulajadi	Pengaktifan sitotoksisiti dan pengeluaran sitokin yang bergantung kepada pelengkap bergantung kepada antigen
CD56	Pembunuh semulajadi	Pengaktifan sitotoksisiti dan pengeluaran sitokin
CD94	Pembunuh semulajadi	Perencatan/pengaktifan sitotoksisiti sel pembunuh semulajadi
CD11α CD18	Granulosit Monosit	Lekatan leukosit ke endothelium dan leukosit ke leukosit
CD11β CD18	Granulosit Monosit	Lekatan monosit dan neutrofil pada endothelium, opsonisasi zarah terikat pelengkap
C11c CD18tov	Granulosit Monosit	Lekatan monosit dan granulosit pada endothelium, reseptor fagosit dalam keradangan
CD45	Granulosit	Reseptor untuk tyrosine phosphatase
CD64	Makrofaj	Pengaktifan makrofaj
CD34	Sel stem atau nenek moyang pembentuk koloni yang komited	Pelekatan limfosit L-selectin pada endothelium, perlekatan sel stem pada stroma sumsum tulang

Penanda pembezaan B-limfosit

Sel Pro/pra-B-1	Sel pra-B-97-N yang besar	Sel kecil pra-B-97-II	Sel B yang tidak matang	Sel B matang
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Penanda pembezaan T-limfosit

Sel Pro-T TH	Sel pra-T	Sel T TN yang tidak matang	Sel DP	Matang
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Penyusunan semula

Pembangunan semua sistem imuniti tidak spesifik dan khusus, terutamanya selular, bermula pada kira-kira 2-3 minggu, apabila sel stem multipoten terbentuk. Sel stem biasa-pendahulu semua subpopulasi limfosit, leukosit neutrofilik dan monosit boleh dikenal pasti sebagai sel T CD34+.

Prekursor T menjalani kitaran pematangan dalam kelenjar timus dan menjalani proses pemilihan negatif dan positif di sana, hasilnya adalah penyingkiran lebih daripada 90% sel limfoid yang berpotensi berbahaya kepada tubuh dari segi risiko mengembangkan reaksi autoimun. Sel-sel yang tinggal selepas pemilihan berhijrah dan mengisi nodus limfa, limpa dan folikel limfa kumpulan.

Pada bulan ke-3, tindak balas transformasi letupan positif kepada phytohemagglutinin telah diperhatikan, yang bertepatan dengan pembahagian kelenjar timus ke dalam korteks dan bahagian medulla. Menjelang minggu ke-9-15 kehidupan, tanda-tanda fungsi imuniti selular muncul. Reaksi hipersensitiviti jenis tertunda terbentuk pada peringkat akhir perkembangan intrauterin dan mencapai fungsi terbesarnya selepas kelahiran - menjelang akhir tahun pertama kehidupan.

Organ limfoid utama, kelenjar timus, diletakkan pada kira-kira 6 minggu dan akhirnya matang secara histomorfologi pada usia kehamilan kira-kira 3 bulan. Dari 6 minggu, antigen HLA mula ditaip dalam janin. Ini bermakna bahawa sudah dari tempoh ini janin menjadi "personaliti imunologi" dengan "potret" perlembagaan antigen individu dan banyak ciri perlembagaan dalam semua tindak balas sistem imun. Dari minggu ke-8-9, limfosit kecil muncul di kelenjar timus. Mereka diiktiraf sebagai keturunan sel limfoid yang mula-mula berhijrah dari kantung kuning telur, dan kemudian dari hati atau sumsum tulang. Kemudian terdapat peningkatan intensif dalam bilangan limfosit dalam darah periferal janin - dari 1000 dalam 1 mm3 ^pada minggu ke-12 kepada 10,000 dalam 1 mm3 ^pada minggu ke-20-25.

Di bawah pengaruh perangsang humoral dan sebahagiannya persekitaran mikro tempatan, T-limfosit boleh mengambil alih fungsi sel sitotoksik, pembantu, penindas, dan sel ingatan. Menjelang masa kelahiran, bilangan mutlak T-limfosit pada kanak-kanak adalah lebih tinggi daripada orang dewasa, dan secara fungsional sistem ini agak mampu, walaupun banyak ciri fungsi T-limfosit berada pada tahap yang lebih rendah daripada pada kanak-kanak yang lebih tua dan orang dewasa. Mereka mempunyai keupayaan yang lemah untuk menghasilkan interleukin 4 dan 5, interferon-γ, dan antigen CD40β, yang diperlukan untuk mengatur interaksi sistem T- dan B dalam tindak balas imun, dinyatakan dengan lemah.

Ciri-ciri ciri tindak balas imun sebahagian besarnya ditentukan oleh keupayaan sel yang terlibat untuk menghasilkan bahan komunikasi humoral dan mengawal sitokin atau interleukin. Beberapa dozen maklumat dan molekul pengawalseliaan sedemikian telah dikenal pasti dan dikaji secara kuantitatif dalam penyelidikan saintifik. Dalam imunologi klinikal, kepentingan terbesar diberikan untuk mengenal pasti 10-15 bahan aktif biologi kumpulan ini.

Pematangan morfologi dan fungsi awal kelenjar timus bertepatan dengan perkembangan lanjutan sistem sel T. Reaksi penolakan pemindahan telah diterangkan, bermula dari 12 minggu kehamilan. Pada masa kelahiran, tisu limfoid kelenjar timus sudah mempunyai dimensi yang ketara.

Kelenjar limfa periferal pertama terbentuk bermula dari bulan ke-3 kehamilan, tetapi "populasi" mereka dengan unsur limfoid berlaku pada bulan berikutnya (ke-4). Nodus limfa dan pembentukan saluran gastrousus terbentuk hanya selepas minggu ke-21 kehamilan.

Pembezaan sel B juga bermula di hati atau sumsum tulang, dan terdapat hubungan rapat pembezaan ini dengan gen kinase tyrosine Bruton. Dengan ketiadaan gen ini, pembezaan adalah mustahil dan kanak-kanak akan mengalami agammaglobulinemia. Semasa pembezaan limfosit B, penggabungan semula penghapusan dengan gen imunoglobulin berlaku. Ini membolehkan sel B membentangkan struktur imunoglobulin M pada permukaannya dan, akibatnya, berhijrah dan mengisi semula dalam limpa dan nodus limfa. Semasa tempoh perkembangan intrauterin yang panjang, sel B yang dominan dalam hati dan darah periferi kekal sebagai limfosit pra-B, yang mengandungi rantaian M globulin berat dalam sitoplasmanya, tetapi tidak membawa reseptor permukaan untuk imunoglobulin. Bilangan sel ini berkurangan dengan ketara pada masa kelahiran. Transformasi sel pra-B kepada sel yang mampu menghasilkan imunoglobulin dilakukan di bawah pengaruh faktor timus. Untuk kematangan akhir sel B dengan kemungkinan transformasinya menjadi sel plasma, penyertaan persekitaran mikro segera adalah perlu, iaitu, unsur stroma nodus limfa, folikel limfa kumpulan usus, dan limpa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Imuniti khusus dan interleukin

Interleukin	Sumber pendidikan	Fungsi
IL-1	Makrofaj, sel dendritik, fibroblas, sel NK, sel endothelial	Percepatan pembentangan antigen, merangsang pengeluaran IL-2 oleh sel Th, pematangan limfosit B, tindakan pro-radang dan pirogenik
IL-2	Limfosit T diaktifkan (terutamanya Th1)	Faktor pertumbuhan limfosit T dan B, mengaktifkan pembezaan limfosit T dan sitotoksik, merangsang sel NK dan sintesis Ig oleh limfosit B
IL-3	Sel T dan sel stem	Faktor pertumbuhan sel plasma, faktor perangsang multikoloni
IL-4	Sel Th2, sel mast	Pembezaan Th0 kepada sel Th2, pembezaan B, pecutan sintesis IgE, pertumbuhan sel plasma, menyekat pembentukan limfosit sitotoksik dan sel NK, menyekat pembentukan interferon-γ
IL-5	Sel Th2	Pecutan sintesis imunoglobulin, terutamanya IgA, pecutan pengeluaran eosinofil
IL-6	Limfosit T dan B, makrofaj, fibroblas, sel endothelial	Pecutan sintesis imunoglobulin, merangsang percambahan B-limfosit, faktor pertumbuhan hepatosit, perlindungan antivirus
IL-7	Sel stromal, fibroblas, sel endothelial, limfosit T, sel sumsum tulang	Percepatan pertumbuhan sel pra-T dan pra-B
IL-8	Sel T, makrofaj, sel endothelial, fibroblas, hepatosit	Pengaktifan neutrofil, chemoattractant untuk limfosit, neutrofil, makrofaj dan eosinofil
IL-9	Sel Th2	Sinergisme dengan IL-4 dalam meningkatkan sintesis IgE, pertumbuhan sel plasma, merangsang percambahan T-limfosit dan basofil
IL-10	Sel Th0 dan Th2, CD8+, makrofaj, sel dendritik	Faktor yang menghalang sintesis sitokin proinflamasi, menekan fungsi makrofaj, mempercepatkan pertumbuhan B-limfosit dan sel mast
IL-12	Makrofaj, neutrofil, limfosit B dan sel dendritik	Rangsangan pembunuh semulajadi, pematangan sitotoksisiti limfosit, merangsang pertumbuhan dan pembezaan TM- kepada sel Th1, menghalang sintesis IgE, sitokin proinflamasi
IL-13	Sel Th2 dan sel mast	Pecutan sintesis IgE, pecutan pertumbuhan B-limfosit, perencatan pengaktifan makrofaj
IL-14	Limfosit T dan B	Mengurangkan pengeluaran Ig, meningkatkan pembiakan B-limfosit
IL-15	Monosit dan sel epitelium	Faktor pertumbuhan untuk T-limfosit, mengaktifkan pembezaan Th- dan T-limfosit sitotoksik, merangsang sel NK dan sintesis Ig oleh B-limfosit
IL-16	Eosinofil, CD8+, sel mast	Mengaktifkan kemotaksis sel Th, eosinofil dan monosit
IL-17	Sel T ingatan dan sel NK	Meningkatkan pengeluaran IL-6, IL-8, meningkatkan ekspresi ICAM-1, merangsang aktiviti fibroblas
IL-18	Makrofaj	Pecutan sintesis interferon-γ
IL-19	Monosit	IL-10 homolog
IL-20	Keratinosit	Mengambil bahagian dalam keradangan kulit dalam psoriasis
IL-21	Limfosit T dan sel mast	Meningkatkan percambahan limfosit T, B dan sel NK
IL-22	T-limfosit	IL-10 homolog
IL-23	Sel dendritik yang diaktifkan	Meningkatkan percambahan memori CD4+ T-limfosit dan merangsang pengeluaran interferon-γ
IL-24	Monosit diaktifkan, limfosit T	IL-10 homolog
IL-25	Sel stromal sumsum tulang	Meningkatkan pengeluaran sitokin Th2
IL-26	Monosit diaktifkan, limfosit T, sel NK	IL-10 homolog
Interferon-γ	Sel T	Pengaktifan makrofaj, perencatan sintesis IgE, aktiviti antivirus
Faktor nekrosis tumor	Monosit, makrofaj, limfosit T dan B, neutrofil, sel NK, sel endothelial	Mendorong sintesis IL-1 dan IL-6 oleh makrofaj, pembentukan protein fasa akut, merangsang angiogenesis, mendorong apoptosis, nekrosis hemoragik tumor
Kemokin (RANTES, MIP, MCP)	Sel T, endothelium	Chemoattractant (kemokin) untuk monosit, eosinofil, sel-T

Limfosit B yang agak matang dikenal pasti dengan kehadiran reseptor antigen imunoglobulin pada permukaannya. Di dalam hati, sel-sel tersebut mula dikesan selepas 8 minggu. Pada mulanya, ini adalah reseptor untuk imunoglobulin G dan M, kemudian - untuk A. Selepas minggu ke-20, sel-sel dengan reseptor sudah dikesan dalam limpa dan darah periferi.

Keupayaan untuk menghasilkan antibodi oleh sel sistem B sendiri telah disahkan pada janin bermula dari minggu ke-11-12. Yang paling awal janin memperoleh keupayaan untuk membentuk immunoglobulin M (dari bulan ke-3), agak kemudian imunoglobulin B (dari bulan ke-5) dan imunoglobulin A (dari bulan ke-7). Masa sintesis imunoglobulin D dalam tempoh pranatal belum cukup dikaji. Pengeluaran imunoglobulin E janin sendiri dikesan dari minggu ke-11 dalam paru-paru dan hati, dan dari minggu ke-21 - dalam limpa. Banyak limfosit yang membawa immunoglobulin E terdapat dalam darah tali pusat, tetapi kandungan imunoglobulin E itu sendiri sangat rendah. Sehingga minggu ke-37 usia kehamilan, ia tidak lebih daripada 0.5 IU / ml. Pada usia 38 minggu, imunoglobulin E ditentukan dalam 20% bayi baru lahir, dan selepas minggu ke-40 - dalam 34%.

Secara umum, sintesis imunoglobulin semasa perkembangan intrauterin adalah sangat terhad dan dipertingkatkan hanya dengan rangsangan antigen (contohnya, oleh jangkitan intrauterin). Tindak balas imun humoral janin dan bayi baru lahir berbeza dengan ketara daripada tindak balas kanak-kanak yang lebih tua atau orang dewasa, secara kualitatif dan kuantitatif.

Pada masa yang sama, semasa tempoh perkembangan intrauterin, beberapa imunoglobulin ibu dipindahkan secara transplacental kepada janin. Antara yang terakhir, imunoglobulin B mempunyai keupayaan ini. Pemindahan imunoglobulin M ibu kepada janin hanya mungkin disebabkan oleh peningkatan kebolehtelapan plasenta. Sebagai peraturan, ini hanya diperhatikan dalam penyakit ginekologi ibu, sebagai contoh, dalam endometritis. Kelas lain imunoglobulin ibu (A, E, D) tidak dipindahkan secara transplacental.

Kehadiran pengangkutan terpilih imunoglobulin B ibu melalui plasenta boleh dianggap sebagai faktor penting dalam penyesuaian perinatal. Peralihan ini bermula selepas minggu ke-12 kehamilan dan meningkat dengan tempohnya. Adalah sangat penting bahawa kanak-kanak menerima daripada ibunya pelbagai jenis antibodi khusus, baik antibakteria dan antivirus, bertujuan untuk melindunginya daripada pelbagai patogen yang ditemui ibunya dan yang penting dalam persekitaran tempatan. Peralihan imunoglobulin B2 melalui plasenta adalah sangat mudah.

Adalah jelas bahawa peralihan terbalik imunoglobulin janin dan juga limfosit kanak-kanak ke dalam darah ibu adalah mungkin, walaupun dalam jumlah yang tidak ketara, yang mewujudkan risiko imunisasinya kepada alloantigen imunoglobulin janin. Adalah dipercayai bahawa mekanisme ini mungkin penting dalam pembentukan mekanisme penindasan sintesis alloantigen oleh janin. Imunodepresi wanita dan toleransi imunologi bersama semasa kehamilan adalah penyesuaian yang dibangunkan secara evolusi yang membolehkan, walaupun terdapat perbezaan antigen antara ibu dan janin, untuk memastikan perjalanan normal kehamilan dan kelahiran anak tepat pada masanya.

Selepas kelahiran, nisbah sel T dan B dalam darah bayi baru lahir turun naik dengan ketara. Kandungan T- dan B-limfosit dalam darah periferi bayi baru lahir adalah lebih tinggi, dan ia berkurangan dengan usia. Reaksi transformasi letupan yang lebih ketara juga patut diberi perhatian - kedua-duanya spontan dan dirangsang oleh fitohemagglutinin. Walau bagaimanapun, dari segi fungsi, limfosit kurang aktif, yang dijelaskan, dalam satu pihak, oleh imunodepresi oleh bahan yang dipindahkan dari badan wanita semasa kehamilan, dan sebaliknya, dengan ketiadaan rangsangan antigenik janin dalam rahim. Bukti kedudukan terakhir adalah peningkatan dalam kandungan imunoglobulin A dan, sedikit sebanyak, imunoglobulin M pada bayi baru lahir yang telah mengalami jangkitan intrauterin atau mengalaminya.

Mekanisme pembezaan dan "pembelajaran" yang sangat kompleks dibentangkan dalam pemilihan klon yang mampu menghasilkan antibodi kepada faktor habitat biasa, atau dalam pemanjangan aktif tindak balas jenis ini. Kita boleh bercakap tentang aspek perinatal pembentukan toleransi alahan atau kecenderungan alahan (diatesis atopik). Perkembangan toleransi terhadap alergen (atopenes) dalam tempoh intrauterin dijalankan di bawah pengaruh alergen itu sendiri, dengan mudah menembusi halangan plasenta, tetapi terutamanya - melalui penembusan kompleks imun alergen-antibodi. Ketidakupayaan alergen dan kompleks imun menyebabkan toleransi sering menjadi punca pemekaan intrauterin. Dalam dekad kebelakangan ini, terdapat kelaziman alahan makanan yang meluas, dan kepentingan pemekaan intrauterin disahkan dengan meyakinkan.

Semasa perkembangan kereaktifan alahan, ciri-ciri "sentuhan" pertama sistem imun dengan antigen atau alergen persekitaran luaran mungkin mempunyai kesan yang mungkin dan ketara. Telah didedahkan bahawa sudah pada jam pertama kehidupan, berkenalan dengan antigen yang berkaitan dengan kecekapan rantai tindak balas yang berasal dari sitokin salah satu subpopulasi T-helper - Th1 atau Th2, mungkin menjadi penentu mengenai perkembangan diatesis atopik berikutnya. Penguasaan pengeluaran Th2 pada akhir hayat intrauterin adalah bersifat adaptif dan bertujuan untuk melindungi plasenta daripada potensi ketoksikan Th. Penguasaan ini mungkin berterusan untuk beberapa lama selepas kelahiran. Dalam tempoh ini, fenomena "tingkap terbuka" untuk pemekaan luaran dan pelancaran stereotaip untuk tindak balas kereaktifan atopik diperhatikan. Menurut data awal, melindungi kanak-kanak daripada terkena atopena atau pendedahan kompetitif kepada antigen termasuk populasi pembantu Th mungkin menjadi contoh "pengalaman awal yang teratur" untuk sistem imunokompeten, yang membawa kepada pencegahan penyakit alahan yang paling berkesan.

Terdapat juga bukti yang mencukupi tentang kepentingan alergen tertentu yang mempengaruhi bayi baru lahir pada jam dan hari pertama kehidupan. Akibat daripada "pengalaman awal" atau perkenalan dengan alergen sedemikian mungkin wujudnya pemekaan yang ketara secara klinikal dengan pengesanannya selepas bertahun-tahun hidup. Dalam penstrukturan semula imunologi kompleks penyesuaian utama bayi baru lahir, peranan peserta lain atau mekanisme penyesuaian ditentukan secara evolusi - ini adalah keistimewaan pemakanan bayi baru lahir, fungsi khas kolostrum ibu dan susu dari jam pertama kehidupan selepas bersalin.