Interferon dan Multiple Sclerosis

Ujian awal interferon dalam rawatan pelbagai sklerosis telah bermula pada awal 1980-an. Interferon pertama kali digambarkan oleh Isaacs dan Lindemann pada tahun 1957 sebagai bahan terlarut yang melindungi sel-sel daripada jangkitan virus. Kemudian, didapati bahawa interferon mempunyai kesan antiproliferatif dan imunomodulator dan boleh berfungsi sebagai ejen antitumor yang berkesan. Merembeskan jenis I Interferon, termasuk Infa (15 sub-jenis) iINFb * (subjenis 1) dan jenis II Interferon, termasuk Lama. Di samping itu, terdapat dua lagi jenis interferon - INF-titta dan INF-omega. Jenis I interferon mempunyai ciri-ciri struktural dan fungsi yang sama dan reseptor biasa. Jenis interferon Type II berbeza dalam struktur dan berinteraksi dengan reseptor lain. Walau bagaimanapun, mekanisme biologi tindakan mereka adalah serupa. Interferon mengikat kepada reseptor permukaan sel dan mengaktifkan keluarga ejen transkripsi dipanggil STAT-protein (Signa1 Transducers dan Activators Transkripsi - pemancar isyarat dan activators transkripsi) yang membentuk kompleks dengan protein DNA-terikat dengan mana translocate kepada nukleus dan memodulasi transkripsi daripada gen merangsang interferon - ISG. I dan II Interferon mempunyai pelbagai jenis protein diaktifkan terlibat dalam tyrosine pemfosforilan protein STAT yang bergantung kepada yang boleh menentukan lebih kekhususan tindakan mereka.

Type I interferons. INF dan INFB * adalah glikoprotein, terdiri daripada 166 asid amino, 34% daripada urutan asid amino yang sama. Gen mereka diletakkan pada kromosom ke-9. INF kebanyakannya dihasilkan oleh leukosit, dan INFB * adalah fibroblas. Walau bagaimanapun, sesetengah sel menghasilkan kedua-dua jenis interferon. Pengeluaran interferon didorong oleh DNA virus double crimped, INF dan INF. Kesan antiviral disediakan oleh induksi selektif enzim tertentu, yang dilakukan melalui 2'5'-oligoadenylate, yang merupakan penanda aktiviti interferon. Jenis I interferon juga mempunyai kesan antiproliferatif dan mempromosikan pembezaan sel.

Langkah penting pertama dalam rawatan jangka panjang multiple sclerosis telah dibuat pada tahun 1993 apabila dadah INFbeta1b noncytotoxic pertama yang dapat memberikan pengaruh yang besar ke atas perjalanan penyakit dan telah diluluskan untuk digunakan dalam multiple sclerosis. Keberkesanan telah terbukti dalam kajian fasa III berbilang menunjukkan bahawa rawatan dengan berkurangan kekerapan kepahitan, mengurangkan tempoh tempoh untuk kepahitan pertama dan kepahitan keterukan dan tahap kerosakan otak dengan data MPT. Di samping itu, terdapat trend ke arah penurunan tahap kecacatan fungsi pada pesakit yang dirawat dengan interferon, berbanding dengan kumpulan kawalan. MRI berkhidmat sebagai penanda penting keberkesanan sokongan dan menunjukkan bahawa rawatan dengan INFb diperhatikan penstabilan daripada jumlah lesi pasti atas imej T2 berwajaran, manakala dalam kumpulan kawalan - bilangan dan jumlah tumpuan meningkat.

INFB ubat kedua (INFB 1a) telah diluluskan untuk digunakan pada pesakit dengan pelbagai sklerosis pada tahun 1996 berdasarkan hasil kajian Fasa III, yang menunjukkan bahawa ubat menyebabkan penurunan moderat dalam kecacatan fungsi dalam tempoh 2 tahun. Terdapat juga penurunan dalam aktiviti penyakit, dianggarkan dengan bilangan fokus bertali gadolinium pada MRI.

Interferon beta-1b. INFBeta1b adalah protein bukan glikosilat yang dihasilkan oleh Escherichia co1i yang mengandungi gen INFBb rekombinan. Dalam molekul INFFet1i pada kedudukan ke-17 siri digantikan oleh sistein, yang memastikan kestabilannya. Pesakit dengan pelbagai dadah sclerosis ditadbir subcutaneously dalam dos 8 juta unit antarabangsa (MIU), atau 0.25 mg, sehari. Kepekatan dadah dalam serum selepas pengenalan 0.25 mg mencapai puncak selepas 8-24 jam, dan kemudian berkurangan kepada garis dasar sebanyak 48 jam. Aktiviti biologi dinilai dengan mengukur INFbeta1b serum Beta2-microglobulin, neopterin, dan aktiviti dalam periferal sel-sel mononuklear darah 2 ', 5'-oligoadenylate synthetase. Pada individu yang sihat 8MME pentadbiran tunggal dadah menyebabkan peningkatan dalam tahap biomarkers ini, mencapai kemuncaknya selepas 48-72 jam. Tahap kekal stabil meningkat selepas rawatan 1 minggu dengan pengenalan dadah sepanjang hari. Selepas suntikan tunggal, tahap beta2-mikroglobulin mencapai kepekatan puncak 2 mg / ml, dan selepas 1 minggu rawatan ia tetap stabil.

Keberkesanan klinikal IFN-beta-1b dalam multiple sclerosis telah ditunjukkan dalam ujian klinikal plasebo terkawal double-blind yang melibatkan 372 pesakit dengan berulang-meremit multiple sclerosis. Umur purata pesakit dalam kumpulan adalah 36 tahun, dan tempoh purata penyakit adalah 4 tahun. Rata-rata, pesakit mempunyai 3.5 exacerbations dalam 2 tahun sebelum dimasukkan dalam kajian. Tiga kumpulan terbentuk - dalam satu pesakit, ubat ini diberikan pada dos 8 MME, yang lain - dalam 1.6 MMU, dalam plasebo ketiga digunakan. Selepas 2 tahun rawatan, jumlah purata peningkatan dalam setiap tahun adalah lebih tinggi dalam kumpulan di mana pesakit disuntik dengan interferon dos yang lebih tinggi - berbanding dengan kumpulan kawalan. Dalam pesakit yang dirawat dengan dos yang lebih rendah daripada dadah, ditanda keputusan pertengahan (min bilangan exacerbations setahun adalah 1.27 dalam kumpulan kawalan, pada latar belakang 1.6 MME- 1.17, pada latar belakang MME 8-0,84). Pada pesakit yang menyuntik 8 MME, terdapat penurunan dua kali ganda dalam kekerapan keterukan sederhana dan teruk. Sebilangan besar pesakit yang menyuntik dos yang lebih tinggi tidak mengalami masalah dalam 2 tahun, 36 (8 MME) dan 18 (placebo, masing-masing). Data MRI juga mengesahkan keberkesanan dadah. MRI dilakukan setiap tahun untuk semua pesakit, dan dalam subkumpulan 52 pesakit - setiap 6 minggu selama 1 tahun. Dalam kedua-dua kes, satu kumpulan yang menyuntikkan interferon dos yang lebih tinggi menunjukkan pengurangan statistik secara signifikan dalam aktiviti penyakit itu, dinyatakan dalam pengurangan jumlah pertumpahan baru dan jumlah pertumpahan foci. Walaupun data ini, keterukan kecacatan berfungsi, diukur dengan EDSS, tidak berubah dengan ketara selama 3 tahun sama ada dalam kumpulan yang menyuntik interferon atau dalam kumpulan kawalan. Walau bagaimanapun, terdapat kecenderungan ke arah penurunan kecacatan fungsi dalam kumpulan di mana interferon dos tinggi digunakan. Oleh itu, kajian ini tidak mencukupi untuk mendedahkan kesan sederhana terhadap keadaan kecacatan fungsi.

Kerana kesan sampingan, 16 orang keluar dari kajian itu, 10 dari mereka dari kumpulan di mana interferon digunakan dalam dos tinggi dan 5 dari kumpulan, di mana interferon dosis rendah digunakan. Sebab bagi pengeluaran daripada kajian ini ialah perubahan dalam parameter fungsi hati, sakit tempat suntikan, keletihan, gangguan irama jantung, reaksi alahan, loya, sakit kepala, gejala seperti selesema, kelesuan, kekeliruan. Antara pesakit yang dirawat dengan INFBeta1b, satu bunuh diri dan empat cubaan bunuh diri juga diperhatikan. Secara umum, kesan sampingan adalah lebih biasa di kalangan kumpulan di mana ubat yang digunakan dalam dos yang tinggi: reaksi tempat suntikan diperhatikan dalam 69% kes, demam - 58%, myalgia - dalam 41% kes. Kesan sampingan ini cenderung melemahkan selepas 3 bulan rawatan dan mencapai frekuensi yang diperhatikan dalam kumpulan kawalan selepas 1 tahun.

Berdasarkan hasil kajian ini, INFBeta1b telah diluluskan untuk digunakan pada pesakit dengan bentuk multiple sclerosis, yang mengekalkan keupayaan untuk bergerak secara mandiri. Pemeriksaan kanser awal lima tahun menunjukkan bahawa walaupun pengurangan kekerapan pemburukan berterusan, ia hilang kepentingan statistik pada tahun ketiga. Telah diperhatikan bahawa pesakit yang menarik diri dari kajian semua kumpulan mempunyai kekerapan yang lebih tinggi daripada peningkatan dan perkembangan penyakit yang lebih jelas menurut data MRI daripada mereka yang menyelesaikan kajian. Dalam beberapa kajian, keberkesanan ubat juga dinilai dalam sclerosis berganda yang progresif. Dalam satu daripada mereka terdapat kadar penurunan perkembangan, baik dalam data klinikal dan data MRI, dalam lain - INFbeta1b mengurangkan kekerapan exacerbations dan meningkatkan parameter MRI) tetapi tidak mempunyai kesan yang signifikan secara statistik pada kadar pengumpulan kecacatan itu berfungsi.

Kesan Sampingan INFBET1b

• Neutropenia 18%
• Gangguan kitaran haid 17%
• Leucopenia 16%
• A malaise 15%
• Palpitation 8%
• Sesak nafas 8%
• Nekrosis di tapak suntikan 2%
• Reaksi di tapak suntikan 85%
• Kompleks simptom seperti influenza sebanyak 76%
• Demam 59%
• Asthenia 49%
• Ketenangan 46%
• Myalgia 44%
• Berkeringat 23%

Sejumlah kajian telah mencuba untuk menjelaskan mekanisme tindakan INFBb dalam pelbagai sklerosis. Dikatakan bahawa ia menghalang rembesan gelatinase oleh T-limfosit diaktifkan secara in vitro, menghalang penghijrahan melalui membran basal tiruan. Dalam kajian lain, didapati bahawa di bawah pengaruh INFP, pengurangan kepekatan molekul pelekat, peningkatan rembesan IL-10, perencatan pengaktifan sel T, pengurangan tahap TNF, dan rangsangan pengeluaran IL-6.

Interferoe-beta1a. INFB 1a adalah interferon rekombinan glycosylated dengan urutan asid amino lengkap yang dihasilkan oleh sel ovari hamster Cina. Ubat ini diberikan intramuskular pada dos 6 MMU1 sekali seminggu. Suntikan tunggal dos ini kepada individu yang sihat menimbulkan tahap beta2-microglobulin dalam serum, yang mencapai 48 jam dan kekal tinggi, walaupun pada tahap yang lebih rendah, selama 4 hari. Dos ini dipilih untuk kajian ini, memandangkan ia menandakan penanda biologi. Kesan sampingan boleh diperbetulkan dengan acetaminophen (paracetamol), yang memungkinkan untuk mengekalkan sifat eksperimen buta.

Di dalam percubaan klinikal, menilai keberkesanan dan INFb1a keupayaan untuk melambatkan perkembangan kecacatan neurologi, sebagai indeks hasil utama masa yang digunakan, di mana terdapat penurunan dalam EDSS penilaian 1 mata, dan kekerapan exacerbations. Kajian ini menunjukkan bahawa pada akhir tahun ke-2 rawatan 34.9% daripada pesakit dalam kumpulan di mana plasebo telah digunakan, dan 21.4% daripada pesakit dalam kumpulan yang dirawat dengan persiapan ujian telah mencapai titik akhir (p = 0.02). Kekerapan exacerbations berkurangan sebanyak 30% pada pesakit yang menyelesaikan kajian 2 tahun, dan hanya 18% pada semua pesakit. Pengukuran bilangan dan jumlah foci yang bertentangan dengan gadolinium, tetapi tidak jumlah isipadu lesi pada imej T2-bobot, menunjukkan pengurangan ketara dalam parameter ini pada pesakit yang dirawat dengan INF1b. Kesan sampingan adalah sama dengan yang diperhatikan dengan INFBet1b, dan termasuk sakit kepala, simptom seperti selesema, sakit otot, demam, asthenia, dan menggigil.

Berdasarkan keputusan ini, INF 1b telah diluluskan untuk digunakan pada pesakit dengan bentuk remit multiple sclerosis. Dalam kajian-kajian seterusnya, terdapat kesan positif terhadap ubat ini dan dengan bentuk progresif berbilang sklerosis yang kedua, namun ia kurang spesifik daripada dalam bentuk perulangan. Baru-baru ini telah menunjukkan bahawa INFb1a melambatkan perkembangan sklerosis berbilang klinikal yang pasti dalam pesakit yang mempunyai penyakit episod demieliniziruyushego tunggal dicirikan oleh radang urat saraf optik, myelitis, atau gejala batang-cerebellar.

Interferon lain. Walaupun INF diuji pada pesakit dengan remito dan pesakit dengan bentuk sklerosis berbilang progresif, ia tidak dibenarkan digunakan di MS di Amerika Syarikat. Hasil kajian kecil menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kekerapan pembesaran dan penurunan dalam perkembangan penyakit, yang dianggarkan dari data MRI.

INFT berbeza dari campur I Type kerana rembesannya tidak begitu intensif disebabkan oleh virus atau DNA double crimped. Ia kurang toksik, dan sintesisnya lebih lama. Ia mula-mula dikenalpasti sebagai penanda hormon kehamilan dalam haiwan ruminant, seperti seekor domba atau seekor lembu. INFT mempunyai aktiviti immunomodulating, seperti jenis I interferons, dan menghalang perkembangan EAE yang disebabkan oleh pengaktifan superantigen.

Rawatan pesakit dengan interferon. Petunjuk untuk penggunaan INFBb dengan pelbagai sklerosis dirumuskan berdasarkan reka bentuk ujian klinikal. Oleh itu, INFBb 1b disarankan untuk digunakan pada pesakit yang menghidap multiple sclerosis, yang mengekalkan keupayaan untuk bergerak secara bebas, untuk mengurangkan kekerapan keletihan klinikal. INFB 1a disyorkan untuk rawatan pesakit yang mempunyai bentuk sklerosis berganda untuk melambatkan perkembangan kecacatan fungsi dan mengurangkan kekerapan keletihan klinikal. Tiada ubat secara rasminya diluluskan untuk digunakan dalam sclerosis berbilang progresif atau progresif yang kedua. Lebih-lebih lagi, walaupun ubat-ubatan ini berbeza dalam kekerapan dan keterukan kesan sampingan, dos dan laluan pentadbiran, tidak ada konsensus di mana untuk memilih ini atau dadah lain.

Pada tahun 1994, panel pakar telah dianjurkan khas untuk menentukan sama ada disyorkan untuk mentadbir IFNbb 1b pada pesakit dengan penyakit yang lebih teruk atau dengan bentuk lain penyakit daripada yang termasuk dalam kajian ini. Kumpulan itu membuat kesimpulan bahawa INFBb 1b mungkin berguna dalam merawat multiple sclerosis, ketika usia pesakit melebihi 50 tahun atau telah kehilangan keupayaan untuk bergerak secara mandiri jika mereka mengalami kerumitan yang kerap. Kumpulan itu juga menyimpulkan bahawa pada pesakit dengan kursus berulang, rawatan dengan interferon juga berkesan. Telah diperhatikan bahawa kriteria yang sama seperti dalam kajian ini boleh digunakan sebagai kriteria pemberhentian rawatan INFBb 1b.

Kesan buruk. Kesan sampingan interferon bergantung kepada dos dan cenderung melemahkan dengan rawatan yang berterusan. Ini termasuk tindak balas di tapak suntikan, gejala seperti influenza, gangguan afektif, pengurangan bilangan sel darah, peningkatan tahap enzim hepatik. Peningkatan dos secara beransur-ansur, latihan pesakit atau penjaga, teknik suntikan yang betul, pemantauan pesakit yang lebih kerap pada permulaan rawatan, menyumbang kepada rawatan yang berjaya dengan interferon. Reaksi di tapak suntikan sering menyebabkan kebimbangan khusus kepada pesakit. Mereka terdiri daripada erythema ringan kepada nekrosis kulit. Pada biopsi di tempat pengenalan infiltrat leucoklastik dan tromboses kapal terungkap. Pemanasan penyelesaian dan kadar suntikan yang lebih perlahan mengurangkan ketidakselesaan yang berkaitan. Simptom seperti selesema boleh dikurangkan dengan acetaminophen (paracetamol), ubat-ubatan anti-radang nonsteroidal atau pentoxifylline dan pentadbiran dadah dalam tempoh di mana pesakit adalah kurang aktif (contohnya, sebelum tidur). Kemurungan mudah boleh diperbetulkan dengan bantuan agen farmakologi. Bagaimanapun, doktor harus berjaga-jaga terhadap bentuk kemurungan atau kecerdasan emosi yang berterusan atau teruk. Cuti perubatan jangka pendek akan membantu menentukan sumbangan interferon kepada perkembangan gangguan afektif. Jika intoleransi terhadap salah satu ubat, INFF pesakit boleh dipindahkan ke ubat lain.

Kumpulan pakar mencadangkan bahawa interferon 1b mungkin bermanfaat pada pesakit yang berpindah atau kehilangan keupayaannya untuk bergerak, dan juga pada pesakit dengan kursus progradensi-ulang dan lebih dari 50 tahun.

Untuk mengurangkan kemungkinan kesan sampingan yang dicadangkan dalam 2-4 minggu pertama rawatan diberikan pada separuh dos ubat untuk menetapkan antipiretik / analgesik (acetaminophen, aspirin atau lain ejen bukan steroid anti-radang) untuk 4 h sebelum suntikan, di saat suntikan dan 4h selepas suntikan, menyuntik dadah pada waktu petang. Pesakit harus diajar teknik suntikan yang betul.

Adalah mungkin untuk membatalkan sementara ubat dengan sedikit peningkatan dalam aktiviti transaminase sebelum ia kembali ke garis asas, selepas rawatan itu disambung semula dari satu perempat dos penuh, meningkatkan lagi dos bergantung kepada keterlambatan. Dengan peningkatan transaminases yang berterusan dan tinggi (10 dan lebih tinggi kali lebih tinggi daripada biasa), perlu membatalkan ubat.

Pesakit yang secara kekal menjalani rawatan selama 1 tahun dengan peningkatan yang membesar atau memburukkan keadaan lain telah ditunjukkan untuk mengkaji meneutralkan antibodi (kit ujian boleh didapati dari makmal Velekh). Dua keputusan positif dengan selang masa 3 bulan menunjukkan pengeluaran antibodi yang meneutralkan.

Tahap kemurungan yang lebih mudah boleh diperbetulkan dengan antidepresan dan psikoterapi. Inhibitor reaksi serotonin selektif mungkin mempunyai kelebihan, kerana mereka kurang berkemungkinan menyebabkan keletihan.

Dengan reaksi ringan di tapak suntikan, rawatan boleh diteruskan. Secara berkala, seorang profesional kesihatan yang berkelayakan harus memeriksa ketepatan suntikan. Nekrosis kulit di tapak suntikan atau tindak balas lain yang dinyatakan di tapak suntikan (misalnya, fasciitis) memerlukan penghentian dadah sementara atau lengkap.

Meneutralkan antibodi cINF / f. Meneutralkan antibodi berlaku semasa pentadbiran kedua INFBeta1b dan INFP1a. Dalam ujian klinikal, meneutralkan antibodi dikesan dalam 38% pesakit yang dirawat dengan INFBeta1b. Kekerapan exacerbations pada pesakit dengan antibodi adalah sama dengan atau lebih besar daripada kekerapan exacerbations dalam kumpulan yang dirawat dengan plasebo. Peratusan pesakit dengan meneutralkan antibodi adalah lebih kurang sama pada pesakit yang dirawat dengan INFBb 1b pada dos 1.6 MIU dan 8 MME. Kesan sampingan pada pesakit dengan antibodi berlaku dengan kekerapan bahawa pesakit dengan antibodi tidak dikesan. Pada pesakit yang sedang menjalani rawatan dengan INFB, disyorkan untuk menjalankan kajian untuk meneutralkan antibodi dalam kes-kes di mana ia berlangsung selama 1 tahun, dengan peningkatan kerapkali atau perkembangan penyakit. Sekiranya hasil kajian awal positif atau dipersoalkan, kajian susulan disyorkan selepas 3 bulan.

Dalam rawatan INFB1a, meneutralkan antibodi telah dikesan pada 14% pesakit pada akhir tahun dan 22% daripada pesakit menjelang akhir tahun kedua kajian - dan hanya 4% pesakit dalam kumpulan plasebo yang dirawat. Menurut data awal, apabila meneutralkan antibodi dikesan, keberkesanan INFB1a dalam kedua-dua data klinikal dan MRI juga dikurangkan.

Telah diperhatikan bahawa risiko pembesaran meningkat pada awal rawatan INFBb, mungkin disebabkan oleh induksi rembesan INF. Anggapan ini didasarkan pada data yang menunjukkan peningkatan bilangan sel mononuklear INF dalam darah periferi yang dikesan dalam 2 bulan pertama selepas permulaan rawatan INFBb 1b. Dalam 3 bulan pertama, rawatan INF 1a juga menunjukkan peningkatan dalam kekerapan pemisahan dan penampilan fokus baru pada MRI. Dalam percubaan klinikal INFIb, pengurangan kekerapan exacerbations diperhatikan hanya 2 bulan selepas permulaan rawatan.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]