Interferon dan pelbagai sklerosis

Percubaan awal interferon dalam rawatan multiple sclerosis bermula pada awal 1980-an. Interferon pertama kali diterangkan oleh Isaacs dan Lindemann pada tahun 1957 sebagai bahan larut yang melindungi sel daripada jangkitan virus. Interferon kemudiannya didapati mempunyai kesan antiproliferatif dan imunomodulator dan boleh berfungsi sebagai agen antitumor yang berkesan. Terdapat interferon jenis I, yang termasuk INFa (15 subjenis) dan INFb* (1 subjenis), dan interferon jenis II, yang termasuk INFu. Di samping itu, terdapat dua lagi jenis interferon - INF-theta dan INF-omega. Interferon jenis I mempunyai ciri struktur dan fungsian yang sama dan reseptor yang sama. Interferon jenis II berbeza dalam struktur dan berinteraksi dengan reseptor yang berbeza. Walau bagaimanapun, mekanisme tindakan biologi mereka adalah serupa. Interferon mengikat kepada reseptor pada permukaan sel dan mengaktifkan keluarga agen transkrip yang dipanggil protein STAT (Transduser Signa1 dan Penggerak Transkripsi), yang membentuk kompleks dengan protein terikat DNA, yang melaluinya ia dipindahkan ke dalam nukleus dan memodulasi transkripsi gen yang dirangsang interferon (ISG). Interferon jenis I dan II mengaktifkan protein yang terlibat dalam fosforilasi protein STAT yang bergantung kepada tyrosine secara berbeza, yang mungkin menentukan kekhususan tindakannya.

Interferon jenis I. INFa dan INFb* ialah glikoprotein yang terdiri daripada 166 asid amino, dengan 34% daripada jujukan asid amino bertepatan. Gen mereka disetempat pada kromosom 9. INFa dihasilkan terutamanya oleh leukosit, dan INFb* oleh fibroblas. Walau bagaimanapun, sesetengah sel menghasilkan kedua-dua jenis interferon. Pengeluaran interferon didorong oleh DNA virus beruntai dua, INFa dan INFu. Kesan antivirus disediakan oleh induksi terpilih enzim tertentu, dijalankan melalui 2'5'-oligoadenylate, yang merupakan penanda aktiviti interferon. Interferon jenis I juga mempunyai kesan antiproliferatif dan menggalakkan pembezaan sel.

Langkah utama pertama dalam rawatan jangka panjang multiple sclerosis telah dibuat pada tahun 1993, apabila INFbeta1b menjadi ubat bukan sitotoksik pertama yang mampu memberi kesan yang ketara ke atas perjalanan penyakit dan telah diluluskan untuk digunakan dalam multiple sclerosis. Keberkesanan ubat telah dibuktikan dalam kajian multicenter fasa III, yang menunjukkan bahawa rawatan itu mengurangkan kekerapan eksaserbasi dengan ketara, tempoh tempoh sebelum pemburukan pertama, serta keterukan eksaserbasi dan tahap kerosakan otak mengikut MRI. Di samping itu, kecenderungan ke arah penurunan tahap kemerosotan fungsi diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan interferon berbanding dengan kumpulan kawalan. MRI berfungsi sebagai penanda tambahan penting bagi keberkesanan dan menunjukkan bahawa rawatan INFbeta disertai dengan penstabilan jumlah volum lesi yang dikesan pada imej berwajaran T2, manakala dalam kumpulan kawalan bilangan dan jumlah lesi meningkat.

Ubat INF-β kedua (INF-β 1a) telah diluluskan untuk digunakan pada pesakit dengan multiple sclerosis pada tahun 1996 berdasarkan keputusan kajian fasa III yang menunjukkan bahawa ubat tersebut menghasilkan pengurangan sederhana dalam kemerosotan fungsi selama 2 tahun. Pengurangan dalam aktiviti penyakit, seperti yang diukur dengan bilangan lesi yang meningkatkan gadolinium pada MRI, juga diperhatikan.

Interferon beta-1b. INFbeta1b ialah protein tidak glikosilasi yang dihasilkan oleh Escherichia coli yang mengandungi gen INFb rekombinan. Dalam molekul INFbeta1i, kedudukan 17 siri digantikan oleh sistein, yang memastikan kestabilannya. Pada pesakit dengan multiple sclerosis, ubat ini diberikan secara subkutan pada dos 8 juta unit antarabangsa (IU), atau 0.25 mg, setiap hari. Kepekatan ubat dalam serum selepas pentadbiran 0.25 mg mencapai puncak dalam 8-24 jam, dan kemudian menurun ke tahap awal sebanyak 48 jam. Aktiviti biologi INFbeta1b dinilai dengan mengukur tahap serum beta2-mikroglobulin, neopterin, serta aktiviti 2', 5'-oligoadenylate synthetase dalam sel mononuklear darah periferal. Dalam individu yang sihat, satu suntikan 8MME ubat menyebabkan peningkatan tahap penanda biologi ini, mencapai kemuncak selepas 48-72 jam. Tahap kekal stabil selepas rawatan 1 minggu dengan ubat diberikan setiap hari. Selepas satu suntikan, tahap beta2-mikroglobulin mencapai kepekatan puncak 2 mg/mL, dan selepas 1 minggu rawatan ia kekal stabil.

Keberkesanan klinikal IFN-beta 1b dalam rawatan multiple sclerosis telah ditunjukkan dalam ujian klinikal dua kali buta, terkawal plasebo yang melibatkan 372 pesakit dengan multiple sclerosis yang berulang-remit. Umur purata pesakit dalam kumpulan adalah 36 tahun, dan tempoh purata penyakit adalah 4 tahun. Secara purata, pesakit mempunyai 3.5 eksaserbasi dalam tempoh 2 tahun sebelum dimasukkan ke dalam kajian. Tiga kumpulan telah dibentuk - dalam satu, pesakit diberikan ubat pada dos 8 MME, dalam satu lagi - pada 1.6 MME, dan pada yang ketiga, plasebo digunakan. Selepas 2 tahun rawatan, purata bilangan eksaserbasi setahun adalah lebih tinggi dengan ketara dalam kumpulan di mana pesakit diberikan dos interferon yang lebih tinggi - berbanding dengan kumpulan kawalan. Pada pesakit yang menerima dos ubat yang lebih rendah, keputusan perantaraan dicatatkan (purata bilangan eksaserbasi setahun ialah 1.27 dalam kumpulan kawalan, 1.17 dengan 1.6 MME, dan 0.84 dengan 8 MME). Pada pesakit yang menerima 8 MME, penurunan dua kali ganda dalam kekerapan pemburukan sederhana dan teruk telah dicatatkan. Sebilangan besar pesakit yang menerima dos yang lebih tinggi tidak mengalami eksaserbasi selama 2 tahun - 36 (8 MME) dan 18 (plasebo), masing-masing. Data MRI juga mengesahkan keberkesanan ubat tersebut. MRI dilakukan setiap tahun untuk semua pesakit, dan setiap 6 minggu selama 1 tahun dalam subkumpulan 52 pesakit. Dalam kedua-dua kes, penurunan ketara secara statistik dalam aktiviti penyakit telah dicatatkan dalam kumpulan yang menerima dos interferon yang lebih tinggi, dinyatakan dalam penurunan bilangan fokus baru dan jumlah keseluruhan fokus. Walaupun penemuan ini, keterukan kemerosotan fungsi, seperti yang diukur oleh EDSS, tidak berubah dengan ketara dalam sama ada interferon atau kumpulan kawalan selama 3 tahun. Walau bagaimanapun, terdapat trend ke arah penurunan kemerosotan fungsi dalam kumpulan interferon dos tinggi. Oleh itu, kajian itu kurang berkuasa untuk mengesan kesan sederhana terhadap kemerosotan fungsi.

Sebanyak 16 subjek menarik diri daripada kajian kerana kejadian buruk, termasuk 10 subjek dalam kumpulan interferon dos tinggi dan 5 dalam kumpulan interferon dos rendah. Sebab-sebab penarikan diri daripada kajian adalah perubahan dalam ujian fungsi hati, sakit di tapak suntikan, keletihan, irama jantung yang tidak normal, tindak balas alahan, loya, sakit kepala, sindrom seperti selesema, kelesuan, dan kekeliruan. Di antara pesakit yang dirawat dengan INFbeta1b, terdapat juga satu bunuh diri dan empat percubaan bunuh diri. Secara keseluruhan, kesan buruk adalah lebih biasa dalam kumpulan dos tinggi: tindak balas tapak suntikan dicatatkan dalam 69% kes, demam dalam 58% kes, dan myalgia dalam 41%. Kejadian buruk ini cenderung reda selepas 3 bulan rawatan dan mencapai kekerapan yang diperhatikan dalam kumpulan kawalan selepas 1 tahun.

Berdasarkan keputusan kajian ini, INFbeta1b telah diluluskan untuk digunakan pada pesakit dengan sklerosis berganda yang berulang-remit yang mengekalkan keupayaan untuk bergerak secara bebas. Susulan lima tahun kohort awal pesakit menunjukkan bahawa walaupun pengurangan kekerapan pemburukan dikekalkan, ia kehilangan kepentingan statistik pada tahun ketiga. Telah diperhatikan bahawa pesakit dalam semua kumpulan yang tercicir daripada kajian itu mempunyai kekerapan pemburukan yang lebih tinggi dan perkembangan penyakit yang lebih ketara mengikut data MRI daripada pesakit yang menyelesaikan kajian. Beberapa kajian telah menilai keberkesanan ubat dalam sklerosis berbilang progresif sekunder. Salah seorang daripada mereka mencatatkan penurunan dalam kadar perkembangan, kedua-duanya mengikut data klinikal dan mengikut data MRI, manakala dalam satu lagi, INFbeta1b mengurangkan kekerapan pemburukan dan meningkatkan parameter MRI tetapi tidak mempunyai kesan yang signifikan secara statistik pada kadar pengumpulan kemerosotan fungsi.

Kesan sampingan INFbeta1b

• Neutropenia 18%
• Gangguan kitaran haid 17%
• Leukopenia 16%
• Malaise 15%
• Debaran jantung 8%
• Sesak nafas 8%
• nekrosis tapak suntikan 2%
• Tindak balas tapak suntikan 85%
• Kompleks simptom seperti selesema 76%
• Demam 59%
• Asthenia 49%
• Menggigil 46%
• Myalgia 44%
• Berpeluh 23%

Beberapa kajian telah cuba untuk menjelaskan mekanisme tindakan INFb dalam pelbagai sklerosis. Telah diperhatikan bahawa ia menghalang rembesan gelatinase oleh limfosit T yang diaktifkan secara in vitro, menghalang penghijrahan melalui membran bawah tanah buatan. Kajian lain mendapati bahawa di bawah pengaruh INFb terdapat penurunan kepekatan molekul lekatan, peningkatan dalam rembesan IL-10, perencatan pengaktifan sel T, penurunan tahap TNF dan rangsangan pengeluaran IL-6.

Interferon-beta1a. INFb 1a ialah interferon rekombinan glikosilasi dengan urutan asid amino lengkap yang dihasilkan oleh sel ovari hamster Cina. Ubat ini diberikan secara intramuskular pada dos 6 MME1 sekali seminggu. Satu suntikan dos ini kepada individu yang sihat meningkatkan tahap beta2-mikroglobulin dalam serum, yang memuncak pada 48 jam dan kekal tinggi, walaupun pada tahap yang lebih rendah, selama 4 hari. Dos ini dipilih untuk kajian kerana ia mendorong penanda biologi. Kesan sampingan boleh diperbetulkan dengan acetaminophen (paracetamol), yang memungkinkan untuk mengekalkan sifat buta eksperimen.

Percubaan klinikal yang menilai keberkesanan INFb1a dan keupayaannya untuk memperlahankan perkembangan defisit neurologi menggunakan masa kepada penurunan 1 mata dalam EDSS dan kadar kambuh semula sebagai ukuran hasil utama. Kajian mendapati bahawa menjelang akhir tahun ke-2 rawatan, 34.9% pesakit dalam kumpulan plasebo dan 21.4% pesakit dalam kumpulan ubat kajian telah mencapai titik akhir yang ditetapkan (p = 0.02). Kadar kambuh telah dikurangkan dengan ketara sebanyak 30% pada pesakit yang menyelesaikan kajian selama 2 tahun, tetapi hanya sebanyak 18% pada semua pesakit. Pengukuran bilangan dan isipadu lesi yang meningkatkan gadolinium, tetapi bukan jumlah volum lesi pada imej berwajaran T2, mendedahkan pengurangan ketara dalam parameter ini pada pesakit yang dirawat dengan INFb1a. Kesan sampingan adalah serupa dengan yang dilihat dengan INFbeta1b dan termasuk sakit kepala, gejala seperti selesema, sakit otot, demam, asthenia dan menggigil.

Berdasarkan keputusan ini, INFb 1a telah diluluskan untuk digunakan pada pesakit dengan multiple sclerosis yang berulang-remit. Kajian seterusnya juga mencatatkan beberapa kesan berfaedah ubat dalam sklerosis berbilang progresif sekunder, tetapi ia kurang muktamad berbanding sklerosis berganda yang berulang-remit. Baru-baru ini, INFb1a ditunjukkan untuk memperlahankan perkembangan sklerosis berbilang klinikal yang ketara dalam pesakit yang mempunyai satu episod penyakit demielinasi, yang ditunjukkan oleh neuritis optik, mielitis, atau simptom batang otak-cerebellar.

Interferon lain. Walaupun INFa telah diuji dalam kedua-dua relapsing-remitting dan secondary progressive MS, ia tidak diluluskan untuk digunakan dalam MS di Amerika Syarikat. Satu kajian kecil menunjukkan pengurangan ketara dalam kadar kambuh dan perkembangan penyakit seperti yang diukur oleh MRI.

INFt berbeza daripada interferon jenis I kerana rembesannya tidak begitu hebat disebabkan oleh virus atau DNA rantai dua. Ia kurang toksik dan sintesisnya lebih berpanjangan. Ia mula dikenal pasti sebagai penanda hormon kehamilan pada ruminan seperti biri-biri dan lembu. INFt mempunyai aktiviti imunomodulator, seperti interferon jenis I, dan menyekat perkembangan EAE yang disebabkan oleh pengaktifan superantigen.

Rawatan pesakit dengan interferon. Petunjuk untuk penggunaan INFb dalam pelbagai sklerosis dirumus berdasarkan reka bentuk ujian klinikal. Oleh itu, INFb 1b disyorkan untuk digunakan pada pesakit yang mengalami sklerosis berganda berulang yang telah mengekalkan keupayaan untuk bergerak secara bebas, untuk mengurangkan kekerapan pemburukan klinikal. INFb 1a disyorkan untuk rawatan pesakit dengan bentuk berulang sklerosis berganda untuk memperlahankan perkembangan kecacatan fungsi dan mengurangkan kekerapan pemburukan klinikal. Tiada ubat yang diluluskan secara rasmi untuk digunakan dalam sklerosis berbilang progresif progresif sekunder atau primer. Selain itu, walaupun ubat-ubatan ini berbeza dalam kekerapan dan keterukan kesan sampingan, dos dan laluan pentadbiran, tidak ada konsensus mengenai bila satu atau ubat lain harus diutamakan.

Pada tahun 1994, kumpulan pakar khas telah diadakan untuk memutuskan sama ada sesuai untuk menetapkan INFb 1b kepada pesakit yang mempunyai penyakit yang lebih teruk atau dengan bentuk penyakit yang berbeza daripada yang termasuk dalam kajian. Kumpulan itu membuat kesimpulan bahawa INFb 1b mungkin berguna dalam relapsing-remitting multiple sclerosis, apabila pesakit berumur lebih dari 50 tahun atau telah kehilangan keupayaan untuk bergerak secara bebas, jika mereka mengalami pemburukan yang kerap. Kumpulan itu juga membuat kesimpulan bahawa rawatan interferon juga mungkin berkesan pada pesakit dengan kursus progresif-kambuh. Adalah diperhatikan bahawa kriteria yang sama seperti dalam kajian boleh digunakan sebagai kriteria untuk menghentikan rawatan INFb 1b.

Kesan sampingan. Kesan sampingan interferon bergantung kepada dos dan cenderung berkurangan dengan rawatan berterusan. Ia termasuk tindak balas tapak suntikan, simptom seperti selesema, gangguan afektif, penurunan jumlah sel darah dan peningkatan enzim hati. Peningkatan dos secara beransur-ansur, latihan pesakit atau penjaga dalam teknik suntikan yang betul, dan pemantauan pesakit yang lebih kerap pada permulaan rawatan menyumbang kepada kejayaan rawatan interferon. Reaksi tapak suntikan selalunya sangat mengganggu pesakit. Ia terdiri daripada eritema ringan hingga nekrosis kulit. Biopsi tapak suntikan telah mendedahkan penyusupan leukosit dan trombosis vaskular. Memanaskan larutan dan kadar suntikan yang lebih perlahan mengurangkan ketidakselesaan yang berkaitan dengannya. Gejala seperti selesema boleh dikurangkan dengan menggunakan acetaminophen (paracetamol), ubat anti-radang bukan steroid, atau pentoxifylline, dan dengan memberi ubat pada masa pesakit kurang aktif (cth, sebelum tidur). Kemurungan ringan boleh diperbetulkan dengan agen farmakologi. Walau bagaimanapun, doktor harus berwaspada terhadap kemurungan yang berterusan atau teruk atau labiliti emosi. Cuti ubat jangka pendek akan membantu menentukan sumbangan interferon kepada perkembangan gangguan afektif. Jika salah satu ubat INFb tidak boleh diterima, pesakit boleh dipindahkan ke ubat lain.

Kumpulan pakar mencadangkan bahawa interferon 1 b mungkin berguna pada pesakit yang dibantu atau telah kehilangan keupayaan untuk bergerak, serta pada pesakit dengan kursus berulang yang progresif dan berumur lebih dari 50 tahun.

Untuk mengurangkan kemungkinan kesan sampingan, disyorkan untuk memberikan ubat pada separuh dos semasa rawatan 2-4 minggu pertama, menetapkan antipiretik/analgesik (acetaminophen, aspirin atau ubat anti-radang nonsteroid lain) 4 jam sebelum suntikan, pada masa suntikan dan 4 jam selepas suntikan, dan berikan ubat pada waktu petang. Pesakit perlu diajar teknik suntikan yang betul.

Pemberhentian sementara ubat adalah mungkin sekiranya terdapat sedikit peningkatan dalam aktiviti transaminase sehingga ia kembali ke tahap awal, selepas itu rawatan disambung semula dengan satu perempat daripada dos penuh, seterusnya meningkatkan dos bergantung kepada toleransi. Dalam kes peningkatan berterusan dan tinggi dalam tahap transaminase (10 atau lebih kali melebihi norma), pemberhentian ubat adalah perlu.

Pada pesakit yang telah dirawat secara berterusan selama 1 tahun, jika eksaserbasi menjadi lebih kerap atau keadaan mereka merosot dengan cara lain, ujian antibodi meneutralkan ditunjukkan (kit ujian dihasilkan oleh makmal Veleh). Dua keputusan positif pada selang 3 bulan menunjukkan pengeluaran antibodi peneutral.

Kemurungan yang lebih ringan boleh dirawat dengan antidepresan dan psikoterapi. Inhibitor pengambilan semula serotonin terpilih mungkin bermanfaat kerana ia menyebabkan kurang keletihan.

Jika tindak balas tapak suntikan ringan berlaku, rawatan boleh diteruskan. Secara berkala, seorang profesional penjagaan kesihatan yang berkelayakan harus memeriksa sama ada suntikan diberikan dengan betul. Nekrosis kulit di tapak suntikan atau tindak balas teruk lain di tapak suntikan (cth, fasciitis) memerlukan pemberhentian sementara atau sepenuhnya ubat.

Meneutralkan antibodi kepada cIFN/f. Antibodi peneutralan berlaku dengan kedua-dua cIFNbeta1b dan cIFNb1a. Dalam ujian klinikal, antibodi meneutralkan dikesan dalam 38% pesakit yang dirawat dengan cIFNbeta1b. Kekerapan eksaserbasi pada pesakit dengan antibodi adalah sama atau lebih tinggi daripada kekerapan eksaserbasi dalam kumpulan plasebo. Peratusan pesakit dengan antibodi peneutralan adalah lebih kurang sama pada pesakit yang dirawat dengan cIFNb 1b pada dos 1.6 MME dan 8 MME. Kejadian buruk pada pesakit dengan antibodi berlaku dengan kekerapan yang sama seperti pada pesakit yang antibodinya tidak dikesan. Pada pesakit yang menjalani rawatan cIFNb, adalah disyorkan untuk menjalankan kajian untuk meneutralkan antibodi dalam kes di mana rawatan berterusan selama 1 tahun dan pemburukan yang kerap berlaku atau perkembangan penyakit diperhatikan. Jika keputusan kajian awal adalah positif atau boleh dipersoalkan, kajian ulang disyorkan selepas 3 bulan.

Dalam rawatan dengan INFb1a, antibodi peneutralan dikesan dalam 14% pesakit menjelang akhir tahun 1 dan dalam 22% pesakit menjelang akhir tahun 2 kajian - dan hanya dalam 4% pesakit dalam kumpulan plasebo. Menurut data awal, dalam kes di mana antibodi peneutralan dikesan, keberkesanan INFb1a, secara klinikal dan mengikut data MRI, juga berkurangan.

Telah diperhatikan bahawa risiko eksaserbasi meningkat pada permulaan rawatan INFb, mungkin disebabkan oleh induksi rembesan INFy. Andaian ini berdasarkan data yang menunjukkan peningkatan dalam bilangan sel mononuklear yang merembeskan INFy dalam darah periferi, yang dikesan dalam 2 bulan pertama selepas permulaan rawatan INFb 1b. Dalam 3 bulan pertama rawatan INFb 1a, peningkatan kekerapan eksaserbasi dan penampilan fokus baru pada MRI juga diperhatikan. Dalam percubaan klinikal INFbSh, penurunan kekerapan eksaserbasi diperhatikan hanya 2 bulan selepas permulaan rawatan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]