Kemungkinan baru dalam rawatan hemangioma bayi dengan propranolol

Hemangioma infantil (IH) adalah tumor vaskular benigna biasa yang berlaku terutamanya pada bayi pramatang dan wanita, yang terletak di kepala dan leher. Insiden di kalangan bayi baru lahir jangka penuh, menurut pelbagai penulis, berkisar antara 1.1-2.6% hingga 10-12%. Hemangioma infantil didiagnosis semasa lahir atau tidak lama selepas itu. Ciri hemangioma bayi adalah kemungkinan pertumbuhan pesat pada minggu dan bulan pertama kehidupan, dengan pembentukan kecacatan kosmetik yang teruk dan gangguan fungsi penting.

Hemangioma adalah sebahagian daripada kumpulan besar anomali vaskular. Semasa kajian patologi ini, banyak klasifikasi yang berbeza telah dibangunkan. Kerja ini adalah berdasarkan klasifikasi yang diterima dalam amalan dunia, yang dicadangkan oleh Persatuan Antarabangsa untuk Kajian Anomali Vaskular (ISSVA), mengikut mana semua anomali vaskular harus dibahagikan kepada tumor vaskular dan kecacatan vaskular (kecacatan perkembangan).

Hemangioma infantil adalah tumor vaskular yang paling biasa. Hemangioma kongenital (CH) adalah serupa dengan hemangioma bayi. Keanehan mereka adalah pertumbuhan tumor intrauterin maksimum, yang sering mencapai saiz besar semasa lahir dan mungkin mempunyai fokus nekrosis sebagai manifestasi regresi spontan yang telah pun bermula.

Tumor vaskular yang jarang berlaku termasuk angioma berumbai dan hemangioendothelioma Kaposiform; mereka boleh digabungkan dengan penggunaan trombositopenia (sindrom Kazakh-Merritt).

Kecacatan vaskular biasanya sama ada tidak kelihatan semasa lahir atau menyamar sebagai hemangioma. Mereka tidak dicirikan oleh regresi spontan atau pertumbuhan pesat. Peningkatan dalam jumlah lesi adalah mungkin semasa tempoh regangan fisiologi.

Hemangioma infantil melalui empat fasa dalam perkembangannya. Fasa pertama (percambahan pesat) dicirikan oleh pertumbuhan pesat, kemudian pertumbuhan tumor menjadi perlahan dan fasa proliferasi perlahan berlaku. Dalam fasa penstabilan, tumor tidak berkembang, dan dalam fasa involusi, ia mengalami perkembangan terbalik.

Dalam kebanyakan pesakit, fasa proliferasi pesat berlangsung dari 1 hingga 4 bulan, fasa proliferasi perlahan berlangsung sehingga 6 bulan, fasa penstabilan berlangsung sehingga setahun, dan selepas setahun, fasa involusi.

Pertumbuhan patologi sel endothelial memainkan peranan penting dalam patogenesis hemangioma bayi. Semasa embriogenesis, saluran darah dan sel darah terbentuk daripada mesoderm. Di bawah pengaruh pengaktif angiogenesis tertentu, mesoderm membezakan hemangioblast dan, pemadatan tidak sekata, membentuk kumpulan angiogenik: sel endothelial terbentuk daripada sel luar kumpulan angiogenik, dan sel darah terbentuk daripada dalaman.

Hemangioma infantil berasal dari hemangioblast. Sel hemangioma mengekspresikan penanda daripada sel hematopoietik dan endothelial. Selepas itu, kumpulan angiogenik yang dibezakan bertukar menjadi tiub vaskular primer (vasculogenesis), dan kemudian pertumbuhan tiub vaskular yang sudah terbentuk berlaku, penyatuan mereka menjadi rangkaian vaskular tertutup (angiogenesis). Angiogenesis normal sepenuhnya berakhir dengan kelahiran dan disambung semula hanya semasa tempoh pertumbuhan pesat, dalam beberapa penyakit dan keadaan (iskemia, trauma) sebagai tindak balas pampasan, serta dalam pelbagai keadaan patologi (contohnya, tumor).

Peraturan angiogenesis adalah proses multifaktorial yang kompleks, tetapi dua faktor boleh dikenal pasti sebagai pengawal selia utama: VEGF - faktor pertumbuhan endothelial vaskular, bergantung kepada fasa, dan FRF - faktor pertumbuhan fibroblast, yang meningkat dalam fasa percambahan pesat dan berkurangan, dan kemudian hilang sepenuhnya dalam fasa penstabilan dan involusi.

Dalam 85-90% kes, hemangioma bayi mengalami regresi spontan sebelum usia sekolah, dan dalam fasa involusi, penanda apoptosis ditentukan dalam sel tumor. Mekanisme permulaan pengurangan hemangioma bayi tidak jelas. Adalah diketahui bahawa pengurangan mereka dikaitkan dengan peningkatan bilangan sel mast dan peningkatan lima kali ganda dalam bilangan sel apoptosis, satu pertiga daripadanya adalah endothelial.

Dalam 10-15% kes, hemangioma bayi memerlukan campur tangan dalam fasa proliferatif akibat penyetempatan yang mengancam nyawa (saluran pernafasan), komplikasi tempatan (ulser dan pendarahan), kecacatan kosmetik kasar dan trauma psikologi.

Sehingga kini, terapi untuk hemangioma bayi telah diseragamkan - glucocorticoids (prednisolone atau methylprednisolone) telah digunakan untuk masa yang agak lama dan dalam dos yang tinggi. Jika terapi hormon tidak berkesan, ubat baris kedua, interferon, ditetapkan, dan jika tidak berkesan, vincristine.

Glukokortikoid amat berkesan dalam fasa percambahan awal dengan tahap VEGF yang tinggi, yang merupakan sasaran utama untuk steroid. Mereka menghalang pertumbuhan tumor dan mengurangkan saiznya. Kekerapan penstabilan dan remisi yang tidak lengkap mencapai 30-60% dengan tanda-tanda penambahbaikan pertama hanya pada minggu ke-2-3. Prednisolone per os biasanya ditetapkan pada dos 5 mg / kg selama 6-9 minggu, kemudian pada dos 2-3 mg / kg selama 4 minggu lagi, pengambilan bergantian - 6 minggu berikutnya. Steroid dengan rejimen dos ini harus dihentikan secara beransur-ansur untuk mengelakkan krisis adrenal dan pertumbuhan semula hemangioma.

Interferon alpha-2a atau 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) mendorong involusi awal hemangioma besar dengan menyekat penghijrahan sel otot endothelial dan licin, serta fibroblas dengan mengurangkan pengeluaran kolagen dan faktor pertumbuhan fibroblast asas dengan tanda-tanda regresi pertama selepas rawatan 2-12 minggu.

Keberkesanan vincristine adalah hampir 100% pada rejimen dos 0.05-1 mg/m2 ^melalui infusi sekali seminggu dengan tanda-tanda awal involusi selepas 3 minggu rawatan.

Walau bagaimanapun, apabila menggunakan ubat standard, kesan sampingan yang serius sering berlaku. Apabila merawat dengan prednisolone - katarak, kardiomiopati hipertropik obstruktif, diabetes, steatosis hati; dengan interferon - demam, myalgia, leukopenia, anemia hemolitik, pulmonitis, nefritis interstitial; dengan vincristine - sembelit, sakit di rahang bawah, neuropati periferal, myelotoxicity.

Kaedah alternatif untuk merawat hemangioma bayi termasuk pembedahan laser, sklerosan dan agen embolik, pemusnahan krio, pembedahan, atau pelbagai kombinasi daripadanya. Walau bagaimanapun, walaupun dalam kes ini tidak selalu mungkin untuk mencapai hasil yang diinginkan.

Oleh itu, minat yang besar telah dibangkitkan oleh maklumat baru tentang ubat yang menjanjikan untuk farmakoterapi hiperplasia vaskular - propranolol, yang telah lama dikenali sebagai ubat antihipertensi.

Propranolol adalah penyekat beta bukan selektif dengan kesan antiangina, hipotensi dan antiarrhythmic. Reseptor beta-adrenergik yang tidak selektif menyekat, ia mempunyai kesan chrono-, dromo-, bathmo- dan inotropik negatif (memperlahankan degupan jantung, menghalang pengaliran dan kegembiraan, mengurangkan kontraksi miokardium).

Selama bertahun-tahun, propranolol telah digunakan bukan sahaja pada orang dewasa untuk merawat hipertensi, tetapi juga pada kanak-kanak dengan patologi jantung untuk membetulkan kecacatan jantung kongenital dan aritmia. Dalam proses merawat patologi jantung pada kanak-kanak, pekerja hospital Bordeaux (Perancis), yang diketuai oleh Dr. S. Leaute-Labreze, mendapati propranolol boleh menghalang pertumbuhan dan menyebabkan regresi hemangioma. Pada kanak-kanak dengan patologi gabungan - kardiomiopati hipertropik obstruktif dan hemangioma hidung yang berterusan, keesokan harinya selepas permulaan rawatan dengan propanol, diperhatikan bahawa tumor menjadi lebih lembut dan lebih gelap.

Dos kortikosteroid, yang telah digunakan untuk merawat hemangioma dengan sedikit kejayaan, telah dikurangkan, tetapi tumor terus mengecut. Selepas menghentikan rawatan kortikosteroid, hemangioma tidak tumbuh lagi, dan permukaannya menjadi rata sepenuhnya pada bulan ke-14 kehidupan kanak-kanak.

Pemerhatian kedua di hospital yang sama dibuat pada kanak-kanak dengan hemangioma kapilari bayi dangkal yang terletak di sebelah kanan kepala, yang menghalang pembukaan mata kanan. Walaupun rawatan dengan kortikosteroid, tumor terus berkembang. Di samping itu, MRI mendedahkan kehadiran lesi intraserviks yang menyebabkan mampatan trakea dan esofagus. Ultrasound yang dilakukan pada pesakit menunjukkan peningkatan dalam output jantung, yang berkaitan dengan rawatan dengan propranolol dimulakan pada dos 2 mg / kg / hari. Tujuh hari kemudian, kanak-kanak itu dapat membuka mata kanan, dan jisim berhampiran kelenjar parotid telah berkurangan dengan ketara. Rawatan dengan prednisolon telah dihentikan pada bulan ke-4 kehidupan kanak-kanak, dan tiada pertumbuhan berulang. Menjelang bulan ke-9, mata kanan dibuka dengan memuaskan dan tiada kecacatan penglihatan yang serius dicatatkan.

Selepas persetujuan bertulis bertulis diperolehi daripada ibu bapa, propranolol dimulakan dalam sembilan kanak-kanak tambahan dengan hemangioma kapilari infantil yang teruk atau mencacatkan. Semua pesakit mengalami perubahan dalam warna hemangioma daripada merah pekat kepada ungu dan lesi yang melembutkan yang ketara dalam masa 24 jam selepas memulakan rawatan. Hemangioma kemudiannya terus mengalami kemunduran sehingga ia hampir rata, dengan sisa telangiektasia pada kulit. Tiada kesan buruk sistemik dilaporkan.

Kakitangan Hospital Klinikal Kanak-kanak Zurich (Switzerland) menjalankan analisis retrospektif data dari Disember 2008 hingga Disember 2009 mengenai keberkesanan propranolol sebagai ubat lini pertama untuk rawatan hiperplasia vaskular, serta kesannya terhadap hemodinamik. Penilaian telah dijalankan dalam kumpulan homogen kanak-kanak dengan hemangioma masalah yang membiak yang dirawat dengan propranolol (2 mg/kg/hari). Masalah hemangioma ditakrifkan sebagai hemangioma yang tidak dapat dielakkan membawa kepada kecacatan fungsi atau kosmetik tanpa rawatan. Kajian itu termasuk pesakit berumur 9 bulan atau lebih muda, yang telah menjalani pemeriksaan lengkap 2 hari di hospital, dan yang tidak menerima terapi kortikosteroid sebelumnya. Ibu bapa pesakit terpaksa memberi kebenaran untuk menggunakan ubat untuk tujuan luar label. Selain daripada rawatan propranolol, tiada terapi alternatif atau adjuvant diberikan (dua bayi sebelum ini telah dirawat dengan terapi laser tanpa kejayaan - tumor mereka terus meningkat dalam saiz).

Hasilnya dinilai dengan gambar menggunakan skala analog visual (VAS), data ultrasound dan, apabila perlu, pemeriksaan oftalmologi. Tindak balas terhadap terapi dan parameter hemodinamik direkodkan dari permulaan terapi dalam tempoh yang panjang pada titik masa tetap. Dua puluh lima kanak-kanak (min umur 3.6 (1.5-9.1) bulan) telah dimasukkan dalam kajian ini. Purata masa susulan ialah 14 (9-20) bulan dan 14 pesakit menamatkan kursus rawatan pada umur min 14.3 (11.4-22.1) bulan dengan purata tempoh rawatan 10.5 (7.5-16) bulan. Semua pesakit selepas 7 bulan menunjukkan penurunan ketara dalam keamatan pewarnaan hemangioma (kepada - 9 mengikut VAS) dan penurunan ketara dalam saiz hiperplasia (kepada - 10 mengikut VAS). Purata ketebalan lesi yang dikesan oleh ultrasound pada permulaan rawatan dan selepas 1 bulan ialah 14 (7-28) mm dan 10 (5-23) mm, masing-masing. Pada kanak-kanak dengan lesi di kawasan periokular, astigmatisme dan amblyopia diselesaikan dalam masa 8 minggu. Toleransi keseluruhan ubat adalah baik, tiada perubahan hemodinamik dicatatkan. Secara umum, kesan buruk semasa rawatan dengan propranolol adalah sangat kecil berbanding dengan kesan sampingan serius kortikosteroid dan interferon-a (perkembangan diplegia spastik dengan kebarangkalian sehingga 25%). Tiada perbezaan ketara dalam kerentanan ditemui antara hemangioma dalam dan cetek, tetapi terdapat beberapa tanggapan bahawa hemangioma cetek meninggalkan perubahan telangiektatik pada kulit, manakala hemangioma dalam lebih berkemungkinan hilang sepenuhnya.

Dalam dua daripada 14 pesakit yang menyelesaikan kursus rawatan, sedikit pertumbuhan semula dan kegelapan hiperplasia diperhatikan 8 minggu selepas menghentikan terapi. Pesakit ini telah dirawat semula dengan propranolol selama 11 dan 8.5 bulan, masing-masing, dengan hasil yang berjaya. Kekambuhan nampaknya berlaku dalam kira-kira 20-40% kes. Perlu diperhatikan bahawa pertumbuhan semula hemangioma selepas menghentikan terapi juga diperhatikan pada kanak-kanak berumur lebih dari 12-14 bulan, iaitu, pada masa fasa proliferatif hiperplasia dipercayai sudah selesai. Fenomena yang tidak dijangka ini mungkin menunjukkan bahawa propranolol melambatkan pertumbuhan semula jadi hemangioma. Tanda-tanda yang menunjukkan kemungkinan pertumbuhan semula selepas menghentikan rawatan masih belum diketahui. Walau bagaimanapun, berulangnya hemangioma biasanya ringan, dan pesakit bertindak balas dengan baik terhadap rawatan semula.

Kajian oleh doktor Switzerland dibezakan oleh kriteria pemilihan yang ketat, menggambarkan kumpulan pesakit yang berbeza umur, dengan peringkat dan kursus hemangioma yang berbeza dan menerima terapi alternatif bersama propranolol. Kesan yang sangat baik dan toleransi yang baik terhadap propranolol telah disahkan dan dicadangkan untuk menggunakannya sebagai ubat barisan pertama untuk rawatan hemangioma kanak-kanak.

J. Goswamy et al. melaporkan penggunaan propranolol (2 mg/kg/hari, dibahagikan kepada 3 dos) dalam 12 kanak-kanak (9 perempuan) dengan purata umur 4.5 bulan selama 1-9 minggu (min 4 minggu) yang sebelum ini dirawat dengan kortikosteroid sebagai terapi lini pertama. Tiada kesan sampingan dengan rawatan propranolol, kecuali bradikardia sementara dalam satu pesakit, yang diselesaikan secara spontan. Penulis mencadangkan bahawa propranolol mungkin pilihan pilihan untuk rawatan hemangioma bayi sebagai ubat lini pertama.

Keputusan yang sama diperolehi oleh YBJin et al. dalam kajian prospektif propranolol sebagai ubat barisan pertama untuk rawatan hemangioma bayi dalam 78 kanak-kanak dengan purata umur 3.7 bulan (1.1-9.2 bulan). Terapi berlangsung purata 7.6 bulan (2.1-18.3 bulan). Selepas seminggu rawatan, regresi hemangioma diperhatikan dalam 88.5% kes, dan selepas 1 bulan - dalam 98.7%. Sebelum rawatan, ulser hemangioma berlaku pada 14 pesakit, ia diselesaikan selepas 2 bulan rawatan dengan propranolol. Kesan sampingan ringan propranolol diperhatikan dalam 15.4% kes, dan pertumbuhan hemangioma berulang selepas menghentikan rawatan - dalam 35.9%.

A. Zvulunov et al. melaporkan hasil rawatan dengan propranolol (2.1 mg/kg/hari, berkisar antara 1.5 hingga 3 mg/kg/hari, selama 1-8 bulan, purata 3.6 bulan) dalam 42 pesakit pediatrik (umur dari 7 hingga 12 bulan) dengan hemangioma dalam fasa postproliferatif. Indeks skala hemangioma visual menurun daripada 6.8 kepada 2.6 hasil daripada rawatan (p <0.001). Sebelum rawatan, nilai indeks ini menurun sebanyak 0.4% sebulan, dan semasa rawatan dengan propranolol - sebanyak 0.9% (p <0.001). Kesan sampingan adalah kecil dan diperhatikan dalam 4 pesakit: 2 mengalami gangguan tidur sementara, 1 mengalami dyspnea sementara, dan 1 mengalami mengantuk. Dalam keadaan tidak perlu untuk mengganggu rawatan dengan propranolol. Berdasarkan keputusan ini, penulis membuat kesimpulan yang munasabah bahawa propranolol mempunyai keberkesanan unik dalam rawatan hemangioma dan boleh disyorkan sebagai ubat barisan pertama untuk rawatan hemangioma bayi bukan sahaja dalam proliferatif tetapi juga dalam fasa postproliferatif.

Oleh itu, menurut kesusasteraan, keputusan menggunakan propranolol dalam hemangioma bayi selama 3 tahun menunjukkan kelebihan jelas ubat ini berbanding prednisolone, interferon, dan vincristine yang digunakan sebelum ini:

• menghentikan bukan sahaja pertumbuhan, tetapi juga mengurangkan saiz tumor dengan hasil 100%;
• tanda-tanda pertama peningkatan (perubahan warna dan ketumpatan tumor) sudah pada hari pertama rawatan;
• pengurangan ketara dalam perjalanan semula jadi hemangioma bayi;
• kemungkinan menghentikan glucocorticoids;
• tempoh rawatan yang lebih pendek;
• kambuh yang jarang berlaku dan boleh dirawat;
• kesan sampingan yang lebih sedikit dan lebih ringan;
• murahnya ubat;
• mekanisme tindakan pelbagai arah.

Mari kita pertimbangkan mekanisme tindakan propranolol dengan lebih terperinci. Propranolol menyebabkan vasokonstriksi hemangioma. Seperti yang diketahui, ia dikawal oleh pelbagai faktor endogen, antaranya peranan utama dimainkan oleh pengantara sistem saraf autonomi, adrenalin, yang mampu menyebabkan vasoconstriction dengan mengaktifkan beta1-adrenoreceptors, atau vasodilation dengan mengaktifkan beta2-adrenoreceptors. Bergantung pada tekanan separa oksigen dan karbon dioksida, nada vaskular meningkat atau menurun dengan sewajarnya. Di samping itu, nada ini dikawal oleh mediator lain yang sama ada menyempitkan saluran (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin) atau melebarkannya (prostacyclin, nitric oxide, dopamine).

Kesan vasodilator adrenalin, yang disebabkan oleh pengaktifan beta2-adrenoreceptors, dimediasi oleh lata penghantaran isyarat biokimia. Beta2-reseptor yang diaktifkan oleh adrenalin berinteraksi dengan Gs-protein dalam sel endothelial. Protein pengikat GTP trimerik ini, apabila berinteraksi dengan reseptor, hancur menjadi subunit α, yang diaktifkan apabila pertukaran KDNK untuk GTP, dan subunit β-γ (ia mungkin mempunyai aktiviti sendiri), subunit α berinteraksi dengan enzim membran adenilat siklase. Adenylate cyclase memangkinkan penukaran ATP kepada cyclic adenosine monophosphate (cAMP), yang bertindak sebagai second messenger dan mengaktifkan protein kinase A (cAMP-dependent A-kinase). Kemudian, subunit pemangkin teraktif A-kinase memfosforilasi pelbagai protein yang merupakan substratnya. Dalam kes ini, kumpulan fosfat dipindahkan dari ATP ke residu asid amino tertentu (seri atau threonine). Dalam sel endothelial, A-kinase yang diaktifkan merangsang NO sintase, yang membawa kepada peningkatan dalam pembentukan dan pembebasan NO. Sebaliknya, NO meresap ke dalam sel otot licin, di mana ia mengaktifkan siklase guanylate larut, yang memangkinkan pembentukan kitaran guanosin monofosfat (cGMP). Yang terakhir mengaktifkan protein kinase G, yang mendorong kelonggaran vaskular dengan memfosforilasi myosin.

Propranolol menghalang kesan vasodilator adrenalin dengan menyekat beta2-adrenoreceptors. Akibat vasoconstriction, aliran darah ke tumor berkurangan, warna tumor dan perubahan ketegangannya (menjadi lebih lembut) 1-3 hari selepas permulaan rawatan.

1. Vasodilasi. Kawalan nada vaskular, agonis beta-adrenergik menyebabkan vasodilatasi melalui pelepasan NO. Sebaliknya, antagonis beta-adrenergik seperti propranolol menyebabkan vasokonstriksi (melalui perencatan sintesis dan pelepasan NO).
2. Angiogenesis. Agonis beta-adrenergik merangsang sintesis faktor proangiogenik (faktor pertumbuhan (VEGF dan bFGF) dan metalloproteinase matriks (MMP-2 dan MMP-9)) dan mengaktifkan lata proangiogenik (ERK/MAPK), yang disertai dengan peningkatan angiogenesis. Propranolol mengurangkan tahap protein proangiogenik dan menghalang lata ERK/MAPK, yang disertai dengan penurunan angiogenesis.
3. Apoptosis. Agonis beta-adrenergik menghalang apoptosis melalui src. Sebaliknya, penyekat beta mendorong apoptosis.

Propranolol juga mengurangkan ekspresi VEGF. Dalam fasa proliferatif hemangioma, pembentukan kolagenase IV, faktor proangiogenik meningkat: faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dan, pada tahap yang lebih rendah, faktor pertumbuhan fibroblast. Semasa involusi hemangioma, pembentukannya berkurangan. Inhibitor tisu metalloproteinase (TIMP) hanya dinyatakan dalam fasa involusi hemangioma. Di bawah hipoksia, ekspresi VEGF meningkat disebabkan peningkatan transkripsi faktor yang boleh disebabkan oleh hipoksia HIF-la: kekurangan oksigen membawa kepada peningkatan kepekatan intrasel HIF-la dalam bentuk aktifnya. HIF-la mendorong transkripsi gen VEGF, mengakibatkan peningkatan proliferasi sel endothelial berdekatan dan rembesan protease (metalloproteinases), yang diperlukan untuk penyusunan semula matriks ekstraselular, penyelarasan pembezaan sel vaskular (sel endothelial, sel otot licin, pericytes) dan angiogenesis. Kapal yang baru terbentuk meningkatkan penghantaran oksigen, yang membawa kepada penurunan tahap bentuk aktif HIF-la dan ekspresi VEGF yang seterusnya. Oleh itu, terdapat mekanisme fisiologi yang mengawal angiogenesis dengan perubahan tekanan separa oksigen.

Yang penting, ekspresi VEGF dikawal bukan sahaja oleh tekanan separa oksigen (melalui HIF-la) tetapi juga oleh rangsangan adrenergik. Telah ditunjukkan bahawa epinefrin dan norepinefrin boleh mendorong ekspresi VEGF. Src ialah pengantara protein kinase A, yang tergolong dalam keluarga kinase tyrosine sitoplasma yang terlibat dalam lata transduksi isyarat kinase bergantung isyarat ekstraselular (ERK)/mitogen-stimulated protein kinase (MAPK). ERK dan MAPK adalah kinase serin/treonin yang memfosforilasi faktor transkripsi nuklear yang mengawal ekspresi banyak gen yang terlibat dalam kawalan percambahan. VEGF sendiri mempunyai kesan proangiogenik, sekurang-kurangnya sebahagiannya disebabkan oleh pengaktifan lata ERK/MAPK. Oleh itu, rangsangan reseptor beta2-adrenergik boleh mengaktifkan percambahan sel endothelial melalui dua mekanisme yang berbeza: regulasi laluan isyarat ERK/MAPK (mungkin melalui src, yang tidak dikaitkan dengan reseptor sel) dan induksi pelepasan VEGF, yang dengan sendirinya boleh mengaktifkan lata ERK/MAPK. Oleh itu, penyekat beta seperti propranolol, dengan mengurangkan ekspresi VEGF, menghalang angiogenesis. Memandangkan percambahan sel endothelial yang terjejas adalah penting dalam patogenesis hemangioma, keupayaan penyekat beta untuk menyekat aktiviti VEGF mungkin menjelaskan kesan ketara mereka terhadap percambahan hemangioma. Menariknya, kesan yang sama telah ditemui untuk kortikosteroid, yang masih digunakan untuk merawat hemangioma.

Satu lagi ciri penyekat beta ialah kesannya terhadap aktiviti metalloproteinase matriks (MMPs), yang merupakan proteinase larut dan terikat membran yang memangkinkan degradasi dan transformasi protein matriks ekstraselular. Mereka memainkan peranan penting dalam proses fisiologi dan patofisiologi seperti percambahan sel, penghijrahan dan lekatan, embriogenesis, penyembuhan luka, dan proses angiogenesis yang terlibat dalam pertumbuhan tumor dan metastasis. Di bawah keadaan fisiologi, aktiviti MMP dikawal pada pelbagai peringkat: transkripsi, pengaktifan prekursor tidak aktif (cymogens), interaksi dengan komponen matriks ekstraselular, dan perencatan oleh perencat endogen seperti TIMP.

Kanak-kanak dengan hemangioma dalam fasa proliferatif mempunyai tahap isoenzim MMP-2 dan MMP-9 yang tinggi dalam sampel darah dan tisu. MMP-9 terlibat dalam penghijrahan sel endothelial dan tubulogenesis (peringkat awal angiogenesis). Perencatan MMP-9 telah ditunjukkan untuk memperlahankan angiogenesis dalam sel endothelial mikrovaskular manusia.

Terdapat bukti bahawa ekspresi MMP-9 dan MMP-2 dikawal oleh reseptor beta-adrenergik. Peningkatan dalam ekspresi MMP-2 dan MMP-9 yang disebabkan oleh agonis (epinephrine dan norepinephrine) dihalang oleh propranolol. Pengurangan dalam ekspresi MMP-9 oleh propranolol membawa kepada perencatan tubulogenesis sel endothelial, yang merupakan mekanisme kesan antiangiogenik propranolol.

Proses apoptosis dikawal oleh beberapa capsases, procapsases dan protein keluarga limfoma sel B 2 (bcl-2). Dalam fasa proliferatif, tahap apoptosis yang rendah diperhatikan dalam hemangioma. Walau bagaimanapun, dalam fasa involusi, kekerapan apoptosis meningkat 5 kali ganda, dan ekspresi protein bcl-2, yang menghalang apoptosis, berkurangan secara selari. Sekatan reseptor beta-adrenergik dengan propranolol boleh mendorong apoptosis dalam pelbagai sel: dalam sel kanser endothelial atau pankreas. Menariknya, beta1-selective blocker metoprolol mempunyai kesan apoptosis yang kurang ketara, dan beta2-selektif blocker butoxamine mendorong apoptosis lebih kuat daripada propranolol. Oleh itu, induksi apoptosis mungkin satu lagi mekanisme kesan terapeutik propranolol pada hemangioma bayi.

Dengan semua kelebihan propranolol, ia, seperti mana-mana ubat, bukan tanpa kelemahannya - kesan sampingan. Ini adalah bradikardia yang terkenal, hipotensi, blok AV, bronkospasme (biasanya pada kanak-kanak dengan atopi), sindrom Raynaud, dan jarang - tindak balas alahan kulit.

Jika keabnormalan sedemikian wujud pada mulanya, ini adalah kontraindikasi kepada penggunaan propranolol. Oleh itu pemilihan pesakit yang teliti sebelum memulakan terapi dengan ubat ini. Penggunaan beta-blocker harus dielakkan semasa minggu pertama kehidupan, apabila bayi baru lahir secara beransur-ansur mencapai pengambilan susu yang optimum dan peluang untuk mengembangkan hipoglikemia spontan adalah tinggi. Kebanyakan bayi dengan hemangioma yang menerima rawatan adalah lebih tua dan mempunyai pemakanan yang mencukupi.

Propranolol digunakan pada kanak-kanak kecil untuk pelbagai tanda (hipertensi, kecacatan jantung kongenital, takikardia supraventricular, sindrom QT panjang, tirotoksikosis) pada dos sehingga 8 mg/kg/hari. Komplikasi seperti hipotensi, bradikardia sinus, dan hipoglikemia telah diperhatikan semasa rawatan propranolol hemangioma dan tidak mempunyai kepentingan klinikal yang serius, tetapi menunjukkan keperluan untuk pemerhatian dan pemantauan yang teliti terhadap semua bayi dengan hemangioma yang dirawat dengan propranolol. Kemungkinan kesan sampingan propranolol adalah kurang penting secara klinikal berbanding dengan kesan sampingan yang serius (diplegia spastik) ubat antiangiogenik yang digunakan sebelum ini seperti interferon-a. Kesan tidak diingini yang wujud dalam terapi kortikosteroid juga diketahui umum.

Rejimen dos propranolol yang dicadangkan - 2-3 mg/kg dalam 2-3 dos - tidak mengambil kira ciri individu pesakit. Tahap biotransformasi propranolol berbeza dengan ketara di kalangan pesakit, dan oleh itu, apabila menetapkan dos ubat yang sama, kepekatan boleh berbeza antara satu sama lain sebanyak 10-20 kali. Ini disebabkan oleh fakta bahawa propranolol dimetabolismekan dengan penyertaan isoenzim cytochrome B-450 CYP2D6, yang mempunyai polimorfisme genetik. Seluruh populasi dibahagikan kepada metabolisme perlahan, cepat dan normal. Mutasi dalam gen CYP2D6 boleh mengakibatkan ketiadaan sintesis enzim ini, sintesis protein yang rosak yang tidak mempunyai aktiviti atau aktiviti berkurangan. Kelaziman metabolisator perlahan di kalangan kumpulan etnik berbeza sangat berbeza. Adalah diketahui bahawa dalam populasi Eropah, termasuk Rusia, mereka menyumbang 5-10%.

Kepentingan klinikal metabolisme perlahan adalah dalam peningkatan kesan propranolol yang ditetapkan dalam dos terapeutik biasa dan perkembangan kesan sampingan yang lebih kerap dan awal (disebabkan oleh penurunan pelepasan) seperti hipotensi, bradikardia, blok atrioventrikular dan bronkospasme.

Metabolizer ekstensif CYP2D6 ialah pembawa alel mutan yang merupakan duplikasi gen CYP2D6.

Pada pesakit sedemikian, penurunan dalam kesan terapeutik harus dijangkakan disebabkan oleh biotransformasi yang dipercepatkan dan penghapusan ubat, jadi propranolol harus ditetapkan kepada mereka dalam dos yang meningkat sebanyak 3 mg/kg atau lebih kerap - 4 kali sehari.

Walau bagaimanapun, walaupun dengan tahap metabolisme propranolol yang normal, penggunaan jangka panjangnya membawa kepada penurunan dalam biotransformasi ubat, yang disertai dengan peningkatan dalam tempoh separuh penghapusannya. Sehubungan itu, kekerapan pemberian ubat harus dikurangkan atau dos harus dikurangkan kepada 1/4-1/2 daripada dos awal. Oleh itu, adalah dinasihatkan untuk menentukan aktiviti awal CYP2D6 pada pesakit dengan hemangioma bayi sebelum menetapkan propranolol, yang akan membolehkan mengenal pasti kumpulan orang dengan metabolisme propranolol yang perlahan, cepat dan normal untuk memilih rejimen dos yang sesuai untuk pesakit tertentu untuk mengoptimumkan dos propranolol dan kesan terapeutiknya. Pada masa yang sama, jika mustahil untuk menentukan isoenzim cytochrome P450, rawatan propranolol boleh dimulakan dengan dos permulaan 1 mg / kg dengan kekerapan pentadbiran 2 kali sehari, dan jika tiada perubahan ketara dalam kadar denyutan jantung, tekanan darah atau sebarang kesan sampingan lain, ia boleh ditingkatkan ke tahap yang disyorkan 2 mg / kg 3 kali sehari.

Mengambil kira perkara di atas, penulis mencadangkan taktik berikut untuk memantau pesakit yang ditetapkan propranolol.

Dalam 6 jam pertama selepas pentadbiran propranolol, tekanan darah dan nadi dipantau setiap jam. Sekiranya tiada kesan sampingan, kanak-kanak dilepaskan untuk rawatan di rumah dan kemudian diperiksa selepas 10 hari, kemudian sebulan sekali - untuk menilai toleransi ubat. Pada masa yang sama, tekanan darah dan nadi diukur, berat (untuk melaraskan dos). Jika boleh, pengukuran ultrasound tumor dilakukan pada hari ke-60 rawatan. Pada setiap lawatan, tumor difoto. Pita pengukur biasa juga boleh digunakan untuk mengukur tumor.

Kajian klinikal penggunaan propranolol untuk rawatan hemangioma bayi telah dijalankan di Hospital Klinikal Kanak-kanak Rusia (Moscow).

Matlamat kajian adalah untuk menentukan tanda-tanda, membangunkan rejimen rawatan, memantau terapi ubat dan kriteria keberkesanan dalam rawatan hemangioma bayi dengan penyekat angiogenesis.

Pesakit dengan hemangioma bayi dalam peringkat proliferatif telah dipilih (45 pesakit dari 2 bulan hingga 1.5 tahun). Kajian itu tidak termasuk pesakit dengan kontraindikasi terhadap pentadbiran beta-blocker.

Semua pesakit yang termasuk dalam kajian ini telah ditetapkan propranolol untuk tempoh 6 bulan. Dos permulaan ialah 1 mg/kg/hari. Dalam kes regresi tumor ringan, dos dinaikkan kepada 3 mg/kg/hari atau prednisolon tambahan ditetapkan, dan pada pesakit lebih 1 tahun, oklusi endovaskular dilakukan.

Sebelum rawatan, penerangan terperinci tentang status tempatan dan fotografi telah dijalankan. Selepas terapi ditetapkan, status tempatan dinilai setiap hari selama 7 hari, kemudian sebulan sekali.

Untuk menentukan keselamatan terapi, pesakit menjalani elektrokardiografi dengan penilaian kadar denyutan jantung dan pengaliran atrioventrikular sebelum rawatan ditetapkan. Semasa 7 hari pertama, kadar denyutan jantung diukur setiap hari, dan pada hari ketujuh, elektrokardiografi dilakukan (kemudian - bulanan). Pada pesakit yang berumur lebih dari 10 tahun, tekanan darah juga dipantau dan fungsi pernafasan luaran dinilai.

Sekiranya bradikardia, blok atrioventrikular gred II-III, hipotensi arteri dan halangan bronko, terapi dihentikan.

Hasilnya dinilai dengan pemberhentian pertumbuhan dan pengurangan saiz hemangioma, dengan pengurangan ketumpatan dan kecerahan warnanya, serta dengan penyembuhan gangguan trofik pada permukaan tumor dan ketiadaan dinamik klinikal negatif.

Rawatan selama enam bulan telah diselesaikan dalam 10 pesakit, rawatan telah dihentikan pada 6 pesakit kerana kesan sampingan, dan rawatan diteruskan pada 29 pesakit. Semua mereka yang menyelesaikan rawatan menunjukkan regresi lengkap hemangioma, tetapi tiga pesakit memerlukan peningkatan dos propranolol, dan seorang pesakit menjalani oklusi endovaskular. Dalam rawatan yang berterusan, hemangioma berada pada peringkat regresi yang berbeza, tetapi kadar regresi berbeza-beza. Dalam 11 pesakit, ia tidak mencukupi, yang memerlukan pelarasan rawatan: peningkatan dalam dos propranolol (10 pesakit), penambahan kaedah rawatan lain, termasuk pentadbiran kortikosteroid (3 pesakit) dan oklusi endovaskular (5 pesakit).

Kajian kami menunjukkan bahawa propranolol berkesan dan cukup selamat untuk merawat hemangioma bayi dan boleh digunakan sebagai ubat barisan pertama. Kesan terapeutik propranolol yang ketara pada pertumbuhan hemangioma mungkin disebabkan oleh tiga mekanisme molekul: vasoconstriction, perencatan angiogenesis, dan induksi apoptosis. Kesemua mereka mungkin terlibat dalam semua peringkat rawatan: awal (perubahan warna permukaan hemangioma), pertengahan (pemberhentian pertumbuhan hemangioma), dan lewat (regresi tumor). Apoptosis tidak selalu mengakibatkan regresi lengkap hemangioma, dan pertumbuhannya boleh diteruskan selepas pemberhentian rawatan propranolol. Rawatan harus diteruskan sehingga fasa proliferatif hemangioma selesai. Kajian lanjut diperlukan untuk membangunkan protokol dos optimum untuk setiap pesakit.

Prof Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Kemungkinan Baru dalam Rawatan Hemangioma Infantil dengan Propranolol // Perubatan Praktikal. 8 (64) Disember 2012 / Jilid 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]