Kemungkinan baru dalam rawatan hemangiomas bayi dengan propranolol

Hemangioma infantil (IG) adalah tumor vaskular biasa yang berlaku terutama pada bayi preterm dan wanita, dengan penyetempatan terutama pada kepala dan leher. Kejadian di kalangan bayi termiskin adalah, menurut penulis yang berbeza, dari 1.1-2.6% hingga 10-12%. Hemangioma bayi ditentukan semasa kelahiran atau tidak lama selepas itu. Ciri hemangioma bayi adalah kemungkinan pertumbuhan pesat dalam minggu-minggu pertama dan bulan-bulan kehidupan dengan pembentukan kecacatan kosmetik kasar dan pelanggaran fungsi penting.

Hemangiomas adalah sebahagian daripada kumpulan anomali vaskular yang besar. Semasa kajian patologi ini, banyak klasifikasi yang berbeza telah dikembangkan. Kerja ini berdasarkan amalan yang diterima di peringkat antarabangsa klasifikasi yang dicadangkan oleh Persatuan Antarabangsa untuk kajian anomali vaskular (ISSVA), mengikut mana semua anomali vaskular perlu dibahagikan kepada tumor vaskular dan kecacatan vaskular (kecacatan kelahiran).

Hemangioma infantil adalah tumor vaskular yang paling biasa. Hemangioma kongenital (HH) adalah serupa dengan hemangiomas bayi. Ciri mereka - pertumbuhan sbb maksimum tumor, yang sering mencapai saiz besar ketika lahir dan mungkin tumpuan nekrosis sebagai manifestasi yang telah pun bermula secara spontan mundur.

Tumor vaskular yang jarang dijumpai termasuk angiomas angiomas dan hemosiendotheliomas kaposiiform, mereka boleh digabungkan dengan trombositopenia penggunaan (Sindrom Caza-bach-Merritt).

Malformasi vaskular biasanya tidak dilihat pada saat lahir atau bertopeng untuk hemangiomas. Bagi mereka, tiada kemunduran spontan atau pertumbuhan pesat adalah ciri. Luka yang meningkat mungkin berlaku semasa tempoh peregangan fisiologi.

Dalam perkembangannya, hemangioma bayi menjalani empat fasa. Fasa pertama (percambahan pesat) dicirikan oleh pertumbuhan pesat, maka pertumbuhan tumor melambatkan dan fasa percambahan perlahan bermula. Semasa fasa penstabilan, tumor tidak tumbuh, tetapi semasa fasa involusi ia mengalami perkembangan terbalik.

Dalam kebanyakan pesakit, fasa percambahan pesat berlangsung dari 1 hingga 4 bulan, fasa percambahan perlahan - sehingga 6 bulan, sehingga satu tahun - fasa penstabilan dan selepas setahun - fasa involusi.

Pertumbuhan patologi sel endothelial memainkan peranan penting dalam patogenesis hemangioma bayi. Dalam proses embriogenesis, saluran darah dan sel darah terbentuk dari mesoderm. Di bawah pengaruh activators tertentu hemangioblasts angiogenesis membezakan ke mesoderm dan pemeluwapan tidak sekata, membentuk kumpulan angiogenik: sel-sel endothelial membentuk sel-sel band luar angiogenik, dan sel-sel darah merah - dari kawasan pedalaman.

Hemangioma bayi berasal dari hemangioblast. Sel hemangiomas mengekspresikan penanda dari hemopoietic, dan sel endothelial. Selepas itu dibezakan kumpulan angiogenik ditukarkan ke dalam tiub vaskular utama (vasculogenesis), dan pertumbuhan berlaku telah membentuk vaskular tiub persatuan mereka dalam rangkaian vaskular tertutup (angiogenesis). Angiogenesis Normal sepenuhnya menamatkan lahir dan disambung semula hanya semasa tempoh pertumbuhan yang pesat, dalam penyakit dan syarat (iskemia, trauma) sebagai maklum balas pampasan tertentu, dan juga dalam pelbagai keadaan patologi (contohnya, dalam tumor).

Peraturan Angiogenesis - adalah proses multifactorial kompleks, tetapi sebagai pengawal selia utama dua faktor boleh dikenal pasti: VEGF - vaskular faktor pertumbuhan endothelial, yang bergantung kepada fasa dan FRF - faktor pertumbuhan fibroblast, yang meningkat dalam fasa percambahan pesat dan dikurangkan dan kemudian sepenuhnya hilang fasa penstabilan dan involusi.

Dalam 85-90% kes, hemangiomas bayi menjalani regresi spontan sebelum bermulanya usia sekolah, manakala dalam fasa penanda tumor invensi ditentukan oleh penanda apoptosis. Mekanisme permulaan pengurangan hemangioma bayi tidak jelas. Telah diketahui bahawa pengurangannya dikaitkan dengan peningkatan bilangan sel mast dan peningkatan lima kali ganda dalam jumlah sel apoptosis, satu pertiga daripadanya sel endothelial.

Dalam 10-15% daripada kes-kes hemangiomas bayi memerlukan campur tangan dalam fasa proliferatif mengancam nyawa kerana penyetempatan (saluran pernafasan), komplikasi tempatan (ulser dan pendarahan), kecacatan kosmetik kasar dan traumatization psikologi.

Setakat ini, rawatan hemangioma bayi telah dipiawaikan cukup - agak lama dan dalam dos yang tinggi yang digunakan glucocorticoids (prednisone atau methylprednisolone). Dengan tidak berkesan terapi hormon, ubat barisan kedua, interferon, telah ditetapkan, dan dengan tidak berkesan, vincristine.

Glucocorticoids amat berkesan dalam fasa percambahan awal pada tahap VEGF yang tinggi, yang merupakan sasaran utama steroid. Mereka menghalang pertumbuhan tumor dan mengurangkan saiznya. Kekerapan penstabilan dan remisi tidak lengkap mencapai 30-60% dengan tanda-tanda penambahbaikan pertama hanya pada minggu ke 2-3. Prednisolone per os biasanya diberikan pada dos 5 mg / kg untuk 6-9 minggu, kemudian pada dos 2-3 mg / kg selama 4 minggu lagi, penerimaan seli untuk 6 minggu akan datang. Steroid dengan rejimen dos ini perlu dibatalkan secara beransur-ansur untuk mengelakkan krisis adrenal dan pembaharuan pertumbuhan hemangioma.

Interferon alfa-2a atau 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ unit / m2) mendorong kesukaran awal hemangiomas besar, menyekat penghijrahan endothelial dan sel-sel otot licin, dan fibroblas dengan mengurangkan pengeluaran kolagen dan faktor pertumbuhan fibroblast asas tanda-tanda awal regresi selepas 2-12 ned. Rawatan.

Keberkesanan vincristine hampir 100% dengan rejimen dos 0.05-1 mg / m ² sekali seminggu sekali dengan tanda-tanda permulaan selepas 3 minggu rawatan.

Walau bagaimanapun, apabila menggunakan ubat standard, kesan sampingan yang serius sering berlaku. Dalam rawatan prednisolone - katarak, kardiomiopati hypertrophic obstruktif, kencing manis, steatosis hati; interferon - demam, myalgia, leukopenia, anemia hemolitik, pulmonitis, nefritis interstitial; vincristine - sembelit, sakit pada rahang bawah, neuropati periferal, myelotoxicity.

Kaedah alternatif rawatan hemangiomas kanak-kanak adalah pembedahan laser, sclerosants dan bahan penyembuhan, cryodestruction, pembedahan atau pelbagai kombinasi mereka. Walau bagaimanapun, dalam kes ini, tidak selalu mungkin untuk mencapai hasil yang dikehendaki.

Oleh itu, maklumat baru tentang ejen yang menjanjikan untuk farmakoterapi hiperplasia vaskular, propranolol, yang telah lama dikenali sebagai ubat antihipertensi, sangat menarik.

Propranolol adalah beta-blocker yang tidak selektif dengan kesan antianginal, hypotensive dan antiarrhythmic. Bukan terpilih beta-adrenoceptor menyekat, ia mempunyai chronotropic negatif, dromo-, BATM dan kesan inotropic (kadar jantung melambatkan, menghalang pengaliran dan mudah terangsang dan mengurangkan contractility miokardium).

Selama ini, propranolol bukan sahaja digunakan di kalangan orang dewasa untuk merawat tekanan darah tinggi, tetapi juga pada kanak-kanak dengan penyakit jantung untuk pembetulan penyakit jantung kongenital dan aritmia. Dalam rawatan penyakit jantung pada kanak-kanak kakitangan hospital Bordeaux (Perancis) yang diketuai oleh Dr. S. Leaute-Labreze mendapati bahawa propranolol boleh menghalang pertumbuhan dan mendorong regresi hemangiomas. Kanak-kanak yang patologi digabungkan - HCM obstruktif dengan berterusan hemangioma hidung pada hari selepas permulaan rawatan propanol, ianya dinyatakan bahawa tumor telah menjadi lebih lembut dan lebih gelap.

Dosis kortikosteroid, yang digunakan untuk merawat hemangioma dengan sedikit kejayaan, telah dikurangkan, tetapi tumor terus berkurangan. Selepas berhenti rawatan dengan kortikosteroid, pertumbuhan hemangioma tidak disambung semula, dan permukaannya menjadi rata pada bulan ke-14. Kehidupan kanak-kanak.

Pemerhatian kedua di hospital yang sama dibuat pada kanak-kanak dengan hemangioma kapilari pediatrik yang dangkal dilokalkan di sebelah kanan kepala, yang tidak membenarkan membuka mata kanan. Walaupun rawatan dengan kortikosteroid, tumor terus meningkat. Di samping itu, MRI mendedahkan kehadiran struktur intra-artikular yang menyebabkan mampatan trakea dan esofagus. Ultrasonografi yang dibuat kepada pesakit menunjukkan peningkatan dalam output jantung, yang berkaitan dengan rawatan propranolol dalam dos 2 mg / kg / hari telah dimulakan. Tujuh hari kemudian, kanak-kanak itu dapat membuka mata kanannya, dan pembentukan berhampiran kelenjar parotid berkurangan. Rawatan dengan prednisolon dihentikan pada bulan ke-4. Kehidupan kanak-kanak, kebangkitan semula pertumbuhan tidak timbul. Menjelang bulan ke-9. Dengan memuaskan membuka mata kanan dan tidak ada masalah penglihatan yang serius.

Selepas persetujuan bertulis yang diterima daripada ibu bapa, propranolol diberikan kepada sembilan lebih kanak-kanak yang teruk atau merosakkan hemangiomas kapilari kanak-kanak. Dalam semua pesakit, 24 jam selepas permulaan rawatan, perubahan warna diperhatikan dengan hemangiomas dari warna merah ke ungu dan penyembuhan luka yang ketara. Selepas itu, hemangiomas terus merosot sehingga mereka menjadi hampir rata, dengan telangiectasia sisa kulit. Tiada kesan sampingan sistemik dilaporkan.

Kakitangan Hospital Klinikal Kanak-kanak Zurich (Switzerland) menjalankan analisis retrospektif data dari Disember 2008 hingga Disember 2009 mengenai keberkesanan propranolol sebagai rawatan barisan pertama untuk hiperplasia vaskular, serta kesannya terhadap hemodynamics. Penilaian dilakukan dalam kumpulan homogen anak dengan hemangiomas masalah proliferatif terhadap rawatan dengan propranolol (2 mg / kg / hari). Masalah hemangiomas didefinisikan sebagai hemangiomas, yang tidak dapat dielakkan melibatkan kecacatan fungsional atau kosmetik jika tiada rawatan. Pesakit yang tidak berumur 9 bulan yang menjalani pemeriksaan nosokomial selama 2 hari dimasukkan dalam kajian ini, dengan syarat tiada terapi kortikosteroid terdahulu. Ibu bapa pesakit terpaksa bersetuju dengan penggunaan dadah untuk tujuan tidak langsung. Di samping rawatan dengan propranolol, tiada terapi alternatif atau pembantu telah dilakukan (dua bayi sebelum ini tidak diberi terapi laser - tumor mereka terus meningkat dalam saiz).

Hasilnya telah dinilai pada gambar menggunakan skala analog visual (VAS), atas data ultrasound dan, jika perlu, pemeriksaan ophthalmological. Kerentanan kepada terapi dan parameter hemodinamik direkodkan dari awal terapi untuk tempoh yang lama pada waktu yang ditetapkan. Dua puluh lima kanak-kanak dimasukkan dalam kajian ini (min umur 3.6 (1.5-9.1) bulan). Masa tindak balas purata adalah 14 (9-20) bulan. Dan 14 pesakit menjalani rawatan pada usia purata 14.3 (11.4-22.1) bulan. Dengan tempoh purata rawatan 10.5 (7.5-16) bulan. Dalam semua pesakit selepas 7 bulan. Kita diperhatikan pengurangan ketara dalam keamatan warna hemangiomas (sehingga - 9 VAS) dan penurunan ketara dalam jumlah hyperplasia (sehingga - 10 pada VAS). Ketebalan luka dikesan ultrasound, pada awal rawatan dan pada 1 bulan adalah purata 14 (7-28) dan 10 mm (5-23) mm masing-masing. Pada kanak-kanak yang mengalami lesi tapak periokular, astigmatisme dan amblyopia telah dihapuskan dalam masa 8 minggu. Keterlambatan keseluruhan dadah adalah baik, tiada perubahan hemodinamik yang diperhatikan. Secara keseluruhan, peristiwa buruk semasa rawatan dengan propranolol adalah sangat kecil berbanding dengan kesan sampingan yang serius kortikosteroid dan interferon-a (pembangunan diplegia spastik dengan kebarangkalian 25%). Terdapat perbezaan yang signifikan dari segi mudah antara hemangiomas yang dalam dan cetek, tetapi ia mewujudkan tanggapan bahawa hemangiomas cetek tinggalkan perubahan teleangiektazicheskie pada kulit, manakala hemangiomas mendalam adalah lebih cenderung untuk hilang sepenuhnya.

Dalam dua daripada 14 pesakit yang menjalani rawatan, sedikit pertumbuhan semula dan kegelapan hiperplasia diperhatikan 8 minggu selepas pemberhentian terapi. Pesakit ini diberikan rawatan semula dengan propranolol 11 dan 8.5 bulan. Masing-masing dengan hasil yang berjaya. Kejadian, nampaknya berlaku sekitar 20-40% kes. Perlu diperhatikan bahawa pertumbuhan hemangiomas yang berulang selepas terapi berhenti juga diperhatikan pada kanak-kanak yang berusia lebih dari 12-14 bulan, iaitu ketika fasa percambahan hiperplasia diyakini telah selesai. Fenomena yang tidak dijangka ini mungkin menunjukkan bahawa propranolol menghalang pertumbuhan semulajadi hemangiomas. Tanda-tanda yang menunjukkan kemungkinan penyambungan semula pertumbuhan selepas pemberhentian rawatan belum diketahui. Walau bagaimanapun, pengulangan hemangiomas biasanya berlaku dengan mudah, dan pesakit bertindak balas dengan baik untuk mengulangi terapi.

Kriteria ketat untuk pemilihan ini berbeda dengan penyelidikan dari dokter Swiss, yang menggambarkan kelompok-kelompok pasien dari berbagai usia yang mempunyai tahapan dan arus hemangiomas yang berbeda dan menerima terapi alternatif bersama propranolol. Kesan yang sangat baik dan toleransi baik propranolol telah disahkan dan ia disyorkan untuk menggunakannya sebagai ubat pertama untuk rawatan hemangiomas kanak-kanak.

J. Goswamy et al. Melaporkan penggunaan propranolol (2 mg / kg / hari, dibahagikan kepada 3 dos) dalam 12 kanak-kanak (9 perempuan) dengan purata umur 4.5 bulan untuk 1-9 minggu. (secara purata - 4 minggu), yang sebelum ini dirawat dengan kortikosteroid sebagai terapi lini pertama. Tiada kesan sampingan dalam rawatan propranolol, dengan pengecualian bradycardia sementara dalam satu pesakit, yang hilang sendiri. Penulis percaya bahawa propranolol mungkin pilihan pilihan untuk rawatan hemangioma infantil sebagai ubat pertama.

Hasil yang sama diperolehi oleh YBJin et al. Dalam kajian prospektif penggunaan propranolol sebagai ubat barisan pertama untuk rawatan hemangioma bayi pada 78 kanak-kanak dengan usia purata 3.7 bulan (1.1-9.2 bulan). Terapi berlangsung dengan purata 7.6 bulan (2.1-18 bulan). Selepas seminggu rawatan, regresi hemangioma diperhatikan dalam 88.5% kes, dan selepas 1 bulan. - dalam 98.7%. Sebelum rawatan, ulser hemangiomas berlaku pada 14 pesakit, berlaku selepas 2 bulan. Rawatan dengan propranolol. Kesan sampingan propranol yang lemah adalah dalam 15.4% daripada kes, pertumbuhan berulang hemangiomas selepas pemberhentian rawatan - dalam 35.9%.

A. Zvulunov et al. Melaporkan hasil rawatan propronololom (2.1 mg / kg / hari, pelbagai 1,5-3 mg / kg / hari untuk 1-8 bulan., purata 3.6 bulan.) 42 kanak-kanak sakit (usia 7 hingga 12 bulan) dengan hemangiomas dalam fasa selepas proliferatif. Indeks skala visual hemangiomas sebagai hasil rawatan berkurang dari 6.8 hingga 2.6 (p <0.001). Sebelum rawatan, kadar ini dikurangkan untuk bulan 0.4%, dan dalam rawatan propranolol - 0.9% (p <0.001). Kesan-kesan sampingan adalah kecil dan diperhatikan dalam 4 pesakit: 2 mempunyai gangguan tidur sementara, 1 mempunyai dispnea sementara dan 1 mempunyai rasa mengantuk. Walaubagaimanapun, ia perlu mengganggu rawatan dengan propranolol. Berdasarkan keputusan ini, penulis membuat kesimpulan yang munasabah bahawa propranolol unik berkesan dalam hemangiomas merawat dan boleh disyorkan sebagai ubat baris pertama untuk rawatan hemangiomas bayi bukan sahaja percambahan tetapi juga dalam fasa postproliferativnoy.

Oleh itu, menurut kesusasteraan, hasil penggunaan propranolol dalam hemangioma bayi selama 3 tahun menunjukkan kelebihan ubat ini terhadap prednisolon, interferon, vincristine yang sebelumnya digunakan:

• penggantungan tidak hanya pertumbuhan, tetapi juga pengurangan saiz tumor dengan hasil 100%;
• tanda awal penambahbaikan (perubahan warna dan ketumpatan tumor) seawal hari pertama rawatan;
• pengurangan yang signifikan dalam tempoh masa kursus semula jadi hemangioma bayi;
• kemungkinan pembatalan glukokortikoid;
• kurang tempoh rawatan;
• kelengkungan jarang dan berulang;
• kurang bilangan dan kemudahan kesan sampingan;
• murahnya dadah;
• mekanisme tindakan pelbagai arah.

Marilah kita mempertimbangkan lebih terperinci mekanisme tindakan propranolol. Propranolol menyebabkan penyempitan saluran hemangioma. Seperti yang diketahui umum, ia dikawal selia oleh pelbagai faktor dalaman, antaranya peranan penting yang dimainkan oleh saraf adrenalin sistem neurotransmitter autonomi yang boleh menyebabkan vasoconstriction dengan mengaktifkan reseptor beta1-adrenergic, atau vasodilatasi dengan mengaktifkan reseptor Beta2-adrenergic. Bergantung kepada tekanan separa oksigen dan karbon dioksida nada vaskular meningkat atau menurun dengan sewajarnya. Tambahan pula, nada dikawal selia dan pengantara lain yang sama ada menyukarkan kapal (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin) atau mengembangkan mereka (prostacyclin, oksida nitrik dan dopamine).

Vasodilating kesan adrenalin yang disebabkan oleh pengaktifan Beta2-adrenoceptor diselesaikan oleh lata isyarat penghantaran biokimia. Resipi beta2 yang diaktifkan oleh adrenalin berinteraksi dengan G-protein dalam sel-sel endothelial. Ini trimeric GTP mengikat protein dalam interaksi dengan reseptor mengurai pada a-subunit, yang merupakan pertukaran daripada KDNK bagi GTP diaktifkan, dan beta-gamma-subunit (yang ada padanya aktiviti intrinsik), yang a-subunit berinteraksi dengan membran enzim adenylate cyclase. Adenylate cyclase memangkinkan penukaran ATP ke dalam kitaran AMP (CAMP), yang berfungsi sebagai utusan kedua dan mengaktifkan protein kinase A (kem yang bergantung kepada kinase A). Subunit pemangkin aktif A-kinase kemudian memfosforasikan pelbagai protein, yang merupakan substratnya. Ini memindahkan kumpulan fosfat dari ATP ke residu asid amino tertentu (siri atau threonine). Dalam sel-sel endothelial, diaktifkan A-kinase merangsang NO-synthase, yang membawa kepada peningkatan NO pengeluaran dan pembebasan. NO meresap ke dalam sel-sel otot licin, seterusnya, mengaktifkan larut cyclase guanylate yang menjadi pemangkin pembentukan monophosphate guanosine kitaran (cGMP). Yang terakhir mengaktifkan protein kinase G, yang menyebabkan kelesuan vaskular oleh fosforilasi myosin.

Propranolol menghalang tindakan vasodilator adrenalin dengan menyekat beta2-adrenoreceptors. Akibat penyempitan saluran darah, aliran darah dalam tumor menurun, warna tumor berubah dan intensitasnya menjadi (lebih ringan) 1-3 hari selepas permulaan rawatan.

1. Vasodilation. Kawalan nada vaskular, agonis beta-adrenergik menyebabkan vasodilasi melalui pembebasan NO. Sebaliknya, antagonis beta-adrenergik, seperti propranolol, menyebabkan vasoconstriction (dengan menghalang sintesis dan melepaskan NO).
2. Angiogenesis. Agonis beta-adrenergic merangsang sintesis faktor pro-angiogenik (faktor pertumbuhan (VEGF dan bFGF) dan metalloproteinases matriks (MMP-2 dan MMP-9)) dan mengaktifkan lata pro-angiogenik (ERK / MAPK), yang disertai oleh peningkatan angiogenesis. Propranolol mengurangkan tahap protein pro-angiogenik dan menghalang lata ERK / MAPK, yang disertai oleh penurunan sebanyak angiogenesis.
3. Apoptosis. Agonis beta-adrenergik menghalang apoptosis dengan src. Sebaliknya, beta-blocker menunjukkan apoptosis.

Propranolol juga mengurangkan ekspresi VEGF. Dalam fasa proliferatif pembentukan hemangioma meningkatkan collagenase IV, faktor-faktor proangiogenic, vaskular faktor pertumbuhan endothelial (VEGF) dan, ke tahap yang lebih rendah, faktor pertumbuhan fibroblast. Dengan invasi hemangioma, pembentukannya berkurangan. Inhibitor tisu metalloproteinase (TIMP) hanya dinyatakan dalam fasa hemangioma involusi. Apabila hipoksia meningkatkan ekspresi VEGF disebabkan oleh peningkatan faktor transkripsi, hipoksia inducible HIF-la: kekurangan oksigen membawa kepada peningkatan kepekatan intraselular HIF-la dalam bentuk aktif. HIF-la mendorong transkripsi gen VEGF, menyebabkan peningkatan pembiakan sel-sel endothelial dan sekitar proteases dirembeskan (metaloprotease), yang perlu untuk penyusunan semula sel sel matriks pembezaan penyelarasan vaskular (sel-sel endothelial, sel-sel otot licin, pericytes) dan angiogenesis. Kapal yang baru ditubuhkan meningkatkan penghantaran oksigen, yang membawa kepada penurunan dalam bentuk aktif tahap HIF-la dan ungkapan berikutnya VEGF. Oleh itu, terdapat mekanisme fisiologi untuk mengawal angiogenesis apabila tekanan separa perubahan oksigen.

Yang penting, VEGF ungkapan dikawal bukan sahaja oksigen tekanan separa (dengan bantuan HIF-la), tetapi juga oleh rangsangan adrenergic. Telah ditunjukkan bahawa epinefrin dan norepinefrin boleh mendorong ekspresi VEGF. Src - adalah Pengantara dari protein kinase A, yang tergolong kepada keluarga kinase tyrosine cytoplasmic terlibat dalam lata transduksi isyarat kinases extracellular isyarat yang bergantung kepada (ERK) / kinases protein mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK, dan MAPK adalah kinases serine / threonine memfosforilasikan faktor transkripsi nuklear yang mengawal ungkapan banyak gen yang terlibat dalam mengawal percambahan. VEGF sendiri mempunyai kesan pro-angiogenik, sekurang-kurangnya sebahagian disebabkan oleh pengaktifan ERK / MAPK lata. Oleh itu, apabila merangsang percambahan Beta2-adrenoceptor sel-sel endothelial boleh diaktifkan dengan dua mekanisme lain: meningkatkan aktiviti-tengah jalan isyarat ERK / MAPK (mungkin oleh src, reseptor bukan selular) dan induksi pembebasan VEGF, yang itu sendiri boleh mengaktifkan lata ERK / MAPK . Oleh itu beta-blockers seperti propranolol, mengurangkan ekspresi VEGF, menghalang angiogenesis. Mengambil kira bahawa sel gangguan proliferatif yang endothelial adalah penting dalam patogenesis hemangiomas, keupayaan untuk menghalang beta-blockers aktiviti VEGF dapat dijelaskan oleh kesan ketara mereka pada percambahan hemangiomas. Ia adalah menarik untuk ambil perhatian bahawa kesan yang sama dilihat untuk kortikosteroid masih digunakan untuk rawatan hemangiomas.

Satu lagi ciri beta-blockers adalah kesan mereka ke atas aktiviti metalloproteinases matriks (MMP), yang berhubungan dengan protease larut dan membran terikat pemangkin degradasi dan transformasi protein matriks extracellular. Mereka memainkan peranan penting dalam proses fisiologi dan pathophysiological seperti pembiakan sel-sel, penghijrahan mereka dan melekat, embriogenesis, penyembuhan luka dan angiogenesis terlibat dalam pertumbuhan tumor dan metastasis. Di bawah keadaan fisiologi, aktiviti MMP dikawal pada tahap yang berbeza: transkripsi, pengaktifan prekursor aktif (tsimogenov), interaksi dengan komponen matriks luar sel, dan seterusnya mengelakkan inhibitors dalaman seperti Timp.

Pada kanak-kanak dengan hemangiomas dalam fasa proliferatif, peningkatan kadar isoenzim MMP-2 dan MMP-9 dalam darah dan sampel tisu telah diturunkan. MMP-9 terlibat dalam penghijrahan sel endothelial dan tubulogenesis (tahap awal angiogenesis). Telah ditunjukkan bahawa perencatan MMP-9 memperlambat angiogenesis sel endothelial dari mikrofon manusia.

Terdapat bukti bahawa ungkapan MMP-9 dan MMP-2 dikawal oleh beta-adrenoreceptors. Ekspresi meningkat MMP-2 dan MMP-9, yang disebabkan oleh agonis (epinephrine dan norepinephrine), dihalang oleh propranolol. Penurunan ekspresi propranolol MMP-9 membawa kepada perencatan tabulogenesis sel endotel, yang merupakan mekanisme kesan antiangiogenik propranolol.

Proses apoptosis dikawal oleh beberapa kapsul, procapsase dan protein keluarga sel-sel lymphoma 2 (bcl-2). Tahap rendah apoptosis diperhatikan dalam fasa proliferatif dalam hemangiomas. Walau bagaimanapun, dalam fasa involusi, kekerapan apoptosis meningkat 5 kali ganda, dan ungkapan protein bcl-2 yang menghalang apoptosis menurun secara selari. Beta-adrenoceptor sekatan dengan propranolol boleh menyebabkan apoptosis dalam pelbagai sel-sel: sel-sel endothelial, atau kanser pankreas. Menariknya, beta1 - terpilih blocker metoprolol mempunyai kesan apoptotic yang kurang ketara dan Beta2 - terpilih blocker butoksamin mendorong lebih apoptosis berbanding propranolol. Akibatnya, induksi apoptosis mungkin merupakan satu lagi mekanisme yang mungkin untuk tindakan terapi propranolol terhadap hemangiomas kanak-kanak.

Dengan semua kelebihan propranolol, ia, seperti apa-apa ubat, tidak mempunyai kekurangan - kesan sampingan. Ini adalah bradikardia yang terkenal, hipotensi, blokade AV, bronkospasme (biasanya di kalangan kanak-kanak atopik), sindrom Raynaud, jarang - reaksi alergi kulit.

Sekiranya berlaku pelanggaran tersebut pada mulanya, ini adalah kontraindikasi kepada pelantikan propranolol. Oleh itu, pemilihan pesakit yang berhati-hati sebelum memulakan terapi dengan ubat ini. Penggunaan beta-blockers harus dielakkan pada minggu pertama kehidupan, ketika bayi baru lahir secara berangsur-angsur mencapai tahap pengambilan susu yang optimum dan peluang untuk mengembangkan hipoglikemia spontan adalah tinggi. Kebanyakan bayi dengan hemangiomas yang menerima rawatan lebih tua dan mempunyai status pemakanan yang mencukupi.

Propranolol digunakan pada kanak-kanak untuk pelbagai tanda-tanda (tekanan darah tinggi, kecacatan jantung kongenital, tachycardia supraventricular, memanjang sindrom selang QT, hipertiroidisme) pada dos 8 mg / kg / hari. Dalam rawatan hemangiomas propranolol diperhatikan komplikasi seperti tekanan darah rendah, bradycardia dan sinus hipoglisemia, yang tidak mempunyai kepentingan klinikal yang serius, tetapi menunjukkan keperluan untuk pemantauan berhati-hati dan pemantauan semua bayi dengan propranolol dalam rawatan hemangiomas. Kesan bungy kemungkinan propranolol banyak kepentingan klinikal yang minimum berbanding dengan kesan sampingan yang serius (diplegia spastik) sebelum ini digunakan ubat-ubatan anti-angiogenik seperti interferon-a. Kesan terapi kortikosteroid yang tidak diingini juga diketahui.

Cadangan dos propranolol yang dicadangkan - 2-3 mg / kg dalam 2-3 dos - tidak mengambil kira ciri-ciri individu pesakit. Tahap biotransformasi propranolol berbeza dengan pesakit yang berbeza, dan berkaitan dengan ini, apabila dos ubat yang sama diberikan, kepekatan yang berbeza antara satu sama lain dengan faktor 10-20 boleh didapati. Ini adalah disebabkan oleh hakikat bahawa propranolol dimetabolismakan melibatkan isoenzyme cytochrome B 450 CYP2D6, di mana terdapat polymorphism genetik. Keseluruhan populasi dibahagikan kepada metabolis yang perlahan, cepat dan normal. CYP2D6 mutasi gen menyebabkan mungkin kekurangan sintesis enzim, sintesis protein yang cacat itu tidak mempunyai aktiviti atau dengan aktiviti menurun. Penyebaran metabolisme perlahan di kalangan pelbagai kumpulan etnik berbeza-beza. Adalah diketahui bahawa dalam populasi Eropah, termasuk di kalangan Rusia, ada 5-10% daripadanya.

Kepentingan klinikal metabolisme perlahan - dalam meningkatkan kesan yang diberikan kepada dos terapeutik biasa propranolol dan lebih kerap dan awal (disebabkan oleh penurunan dalam pelepasan) pembangunan kesan sampingan seperti tekanan darah rendah, bradycardia, AV-blok dan bronchospasm.

Pemetabolisme cepat untuk CYP2D6 adalah pembawa alel mutan, yang merupakan penggandaan (duplikasi) gen CYP2D6.

Pesakit tersebut boleh mengharapkan penurunan kesan terapeutik kerana biotransformation pesat dan penghapusan dadah, jadi mereka propranolol perlu diberikan dalam dos yang meningkat daripada 3 mg / kg atau lebih kerap - 4 kali sehari.

Walau bagaimanapun, walaupun pada tahap yang normal untuk tempoh masa yang panjang metabolisme propranolol pemakaiannya membawa kepada penurunan dalam biotransformation dadah, yang disertai oleh peningkatan dalam separuh tempoh penghapusannya. Oleh itu, ia perlu dikurangkan kekerapan dos atau mengurangkan dos kepada 1 / 4-1 / 2 dari nilai awal. Oleh itu ia akan sesuai pada pesakit dengan hemangioma bayi sebelum menetapkan propranolol menentukan aktiviti awal CYP2D6, yang akan mengenal pasti sekumpulan orang dengan metabolisme perlahan, cepat dan biasa propranolol untuk memilih regimen dos yang sesuai diberikan kepada pesakit untuk mengoptimumkan dos propranolol dan kesan terapi. Pada masa yang sama kemustahilan menentukan cytochrome isoenzim P450 boleh memulakan rawatan dengan propranolol dengan dos permulaan daripada 1 mg / kg, dengan menerima kekerapan 2 kali sehari, dan jika tiada perubahan ketara dalam kadar jantung, tekanan darah atau mana-mana kesan sampingan yang lain meningkatkan kepada tahap yang disyorkan daripada 2 mg / kg 3 kali setiap hari.

Memandangkan di atas, penulis mencadangkan taktik berikut memantau pesakit yang ditetapkan propranolol.

Dalam 6 jam pertama selepas menetapkan propranolol, tekanan darah dan nadi akan dipantau setiap jam. Jika tiada kesan sampingan, kanak-kanak dibebaskan untuk rawatan di rumah dan kemudian diperiksa 10 hari kemudian, sekali sebulan - untuk menilai toleransi dadah. Dalam kes ini, tekanan darah dan nadi, berat (untuk pelarasan dos) diukur. Jika boleh, pengukuran ultrasound tumor dilakukan pada hari ke-60 rawatan. Dalam setiap lawatan, tumor difoto. Pita sentimeter biasa juga boleh digunakan untuk mengukur tumor.

Kajian klinikal penggunaan propranolol untuk rawatan hemangioma bayi telah dijalankan di RCCH (Moscow).

Tujuan kajian ini adalah untuk menentukan tanda-tanda, untuk melaksanakan rejimen rawatan, untuk memantau terapi dadah dan kriteria keberkesanan untuk rawatan blockers angiogenesis oleh hemangioma bayi.

Pesakit dengan hemangioma bayi dipilih pada peringkat proliferasi (45 pesakit dari 2 bulan hingga 1.5 tahun). Kajian itu tidak termasuk pesakit yang kontraindikasi terhadap perlantikan beta-blockers.

Kesemua pesakit yang dimasukkan dalam kajian itu telah ditetapkan propranolol untuk tempoh 6 bulan. Dos permulaan adalah 1 mg / kg / hari. Apabila unexpressed regresi tumor yang dilakukan untuk meningkatkan dos 3 mg / kg / hari atau ditadbir tambahan prednisolone, dan pesakit mempunyai lebih 1 tahun dijalankan stalemate endovaskular.

Sebelum rawatan bermula, penerangan terperinci tentang status tempatan dan pemotretan telah dijalankan. Selepas pelantikan terapi selama 7 hari, status tempatan dinilai setiap hari, maka - sekali sebulan.

Untuk menentukan keselamatan terapi pada pesakit sebelum pelantikan rawatan, elektrokardiografi dengan penilaian kadar jantung dan pengaliran atrioventricular dilakukan. Semasa 7 hari pertama. Kadar denyutan jantung diukur setiap hari, dan pada hari ketujuh elektrokardiografi (selepas ini - bulanan) dilakukan. Pesakit yang berusia lebih dari 10 tahun juga dipantau untuk tekanan darah arteri dan fungsi pernafasan luaran.

Dengan perkembangan bradikardia, blokade atrioventricular darjah II-III, hipotensi arteri dan halangan bronkial, terapi dihentikan.

Keputusan telah dinilai oleh pemberhentian pertumbuhan dan penurunan saiz hemangiomas, untuk mengurangkan ketumpatan dan kecerahan warna, serta pemulihan gangguan trofik di permukaan tumor dan ketiadaan dinamik klinikal negatif.

Rawatan selama enam bulan telah disiapkan dalam 10 pesakit, dalam 6 pesakit rawatan dihentikan akibat kesan sampingan, dalam 29 rawatan berterusan. Semua rawatan selesai mengalami regresi lengkap hemangiomas, tetapi ia mengambil masa tiga meningkatkan propronolola dos dan satu stalemate endovaskular dilakukan. Dalam rawatan berterusan, hemangiomas berada pada peringkat regresi yang berlainan, tetapi kadar regresi berbeza-beza. Di 11 pesakit ia tidak cukup bahawa pembetulan diperlukan rawatan: dos peningkatan propronalola (10 pesakit), sambil menambah terapi lain, termasuk destinasi kortikosterioidov (3 pesakit) dan stalemate endovaskular (5 pesakit).

Sebagai hasil kajian kami, kita dapat menyimpulkan bahawa propranolol adalah berkesan dan cukup selamat dalam rawatan hemangioma bayi dan dapat digunakan sebagai penyediaan garis pertama. Kesan terapeutik diucapkan daripada propranolol kepada pertumbuhan hemangiomas boleh dipandu oleh tiga mekanisme molekul: penyempitan pembuluh darah, menghalang angiogenesis dan induksi apoptosis. Mereka semua boleh terlibat dalam semua peringkat rawatan: awal (perubahan warna permukaan hemangiomas), pertengahan (pemberhentian pertumbuhan hemangioma) dan lewat (tumor regresi). Apoptosis tidak selalu membawa kepada regresi lengkap hemangioma dan selepas pemberhentian rawatan dengan propranolol, pertumbuhannya dapat disambung semula. Rawatan perlu bertahan sehingga fasa proliferatif hemangioma siap. Untuk membangunkan protokol untuk dos yang optimum bagi setiap pesakit, kajian lanjut diperlukan.

Prof. Yu A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Madu. Sains AA Mylnikov, Cand. Madu. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Kemungkinan baru dalam rawatan hemangiomas bayi dengan bantuan propranolol // Perubatan praktikal. 8 (64) Disember 2012 / jumlah 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],