Sistem pelengkap: analisis komponen dan kepentingannya

Sistem komplemen merupakan sebahagian daripada sistem imun humoral semula jadi yang membantu mengenali dan menghapuskan mikroorganisma, meningkatkan tindak balas keradangan, dan mengambil bahagian dalam opsonisasi dan pembentukan kompleks serangan membran. Secara klinikal, ia penting bukan sahaja untuk perlindungan terhadap jangkitan tetapi juga untuk mengawal kompleks imun, tindak balas autoimun, dan beberapa proses trombotik dan nefrologi. [1]

Secara tradisinya, lata digambarkan sebagai tiga laluan pengaktifan: klasik, lektin dan alternatif. Ketiga-tiga laluan ini bertemu pada pengaktifan C3, selepas itu peringkat terminal biasa dimulakan yang melibatkan C5, C6, C7, C8 dan C9. Peringkat terminal inilah yang membawa kepada pembentukan kompleks serangan membran, yang mampu merosakkan membran sel sasaran. [2]

Laluan klasik paling berkait rapat dengan kompleks dan komponen imun C1, C2, dan C4. Laluan lektin dimulakan oleh pengecaman struktur karbohidrat mikrob oleh lektin pengikat manosa dan protease yang berkaitan. Laluan alternatif banyak bergantung pada C3, faktor B, faktor D, dan properdin dan amat penting dalam beberapa penyakit buah pinggang yang dimediasi oleh pelengkap. [3]

Sistem pelengkap tidak direka untuk berfungsi tanpa batasan, jadi ia mempunyai pengawal selia. Ini termasuk, sebagai contoh, faktor H, faktor I, perencat C1, dan protein pengawal selia selular. Apabila kecacatan berlaku bukan pada protein "tempur" lata, tetapi pada pengawal selia, hasilnya mungkin bukan kekurangan imun dalam erti kata tradisional, tetapi sebaliknya pengaktifan pelengkap yang berlebihan dengan keradangan, trombosis, hemolisis, dan kerosakan buah pinggang. [4]

Inilah sebabnya mengapa artikel tentang sistem pelengkap mesti mempertimbangkan bukan sahaja kekurangan tetapi juga penggunaan dan disregulasi. Dalam praktiknya, seorang doktor lebih kerap dihadapkan bukan dengan "ketiadaan teori protein tunggal," tetapi dengan corak makmal tertentu yang mesti dikaitkan dengan jangkitan, angioedema, lupus eritematosus sistemik, glomerulonefritis, sindrom uremik hemolitik atipikal, atau rawatan dengan perencat C5. [5]

Jadual 1. Laluan utama sistem pelengkap dan kepentingan klinikalnya

Laluan	Protein penting	Apa yang penting untuk klinik
Klasik	C1, C2, C4	Lebih kerap dikaitkan dengan kompleks imun, lupus eritematosus sistemik dan kekurangan komponen awal
Lektin	lektin pengikat manosa, MASP-2, C2, C4	Mungkin penting dalam jangkitan berulang pada kanak-kanak dan dalam beberapa kekurangan imun sekunder
Alternatif	C3, faktor B, faktor D, properdin	Amat penting dalam disregulasi alternatif, glomerulopati C3 dan sindrom uremik hemolitik atipikal
Terminal	C5, C6, C7, C8, C9	Kekurangan komponen terminal secara mendadak meningkatkan risiko jangkitan Neisseria

Sumber untuk jadual. [6]

Apakah ujian sistem pelengkap yang sebenarnya digunakan pada hari ini?

Dalam amalan harian, C3 dan C4 paling kerap diukur. Ini adalah protein pelengkap individu yang paling biasa digunakan untuk menilai aktiviti imun, memantau penyakit autoimun, dan sebagai sebahagian daripada pencarian gangguan pelengkap. Walau bagaimanapun, walaupun pada peringkat ini, adalah penting untuk memahami bahawa C3 dan C4 sahaja tidak mencukupi jika kekurangan kongenital atau disregulasi laluan atipikal disyaki. [7]

Tahap utama seterusnya ialah ujian fungsi. Aktiviti hemolitik total komplemen CH50 menilai laluan klasik dan peringkat umum terakhir. Aktiviti hemolitik alternatif AH50 menilai laluan alternatif dan peringkat terminal yang sama. Ujian ini dianggap sebagai ujian barisan pertama apabila kekurangan komplemen disyaki. [8]

Jika CH50 dan AH50 tidak normal, ujian lanjut akan dimulakan: komponen individu, kepekatan atau fungsinya diukur, dan kadangkala lektin pengikat manosa untuk laluan lektin, C1q, perencat C1, faktor B, faktor D, properdin, faktor H dan I ditambah. Pendekatan langkah demi langkah ini membantu memahami di mana sebenarnya kecacatan itu terletak: dalam laluan klasik awal, laluan alternatif, kompleks terminal, atau dalam pengawalaturan. [9]

Dalam situasi klinikal tertentu, penanda biologi tambahan digunakan. C5b-9 terlarut, juga dikenali sebagai kompleks serangan membran terlarut, berfungsi sebagai penanda pengaktifan pelengkap terminal. Ia mungkin berguna dalam keadaan autoimun tertentu, jangkitan, trauma dan dalam memantau tindak balas terhadap terapi anti-C5, tetapi kekal sebagai ujian yang lebih khusus. [10]

Pemantauan terapi yang disasarkan memerlukan perhatian khusus. Bagi pesakit yang menerima perencat C5 seperti eculizumab dan ravulizumab, aktiviti berfungsi CH50, AH50 dan C5 digunakan untuk menilai sekatan komplemen. Di sini, analisis memberi tumpuan kepada pendekatan yang berbeza: bukan mencari kekurangan, tetapi lebih kepada memahami sejauh mana laluan terminal disekat sepenuhnya dan sama ada rawatan berkesan. [11]

Jadual 2. Ujian makmal asas sistem pelengkap

Ujian	Apa yang ditunjukkannya?	Apabila ia amat berguna
C3	Kepekatan komponen C3	Dalam penyakit autoimun dan nefrologi, jika disregulasi alternatif disyaki
C4	Kepekatan komponen C4	Dalam lupus eritematosus sistemik, kekurangan perencat C1, laluan klasik
CH50	Fungsi laluan klasik dan peringkat terminal biasa	Langkah pertama apabila kekurangan komplemen disyaki
AH50	Fungsi laluan alternatif dan peringkat terminal biasa	Langkah pertama apabila mengesyaki kecacatan alternatif
Lektin pengikat manosa	Penanda laluan lektin	Dengan CH50 dan AH50 biasa, jika syak wasangka berterusan
C1q	Komponen C1	Amat berguna dalam membezakan antara angioedema keturunan dan yang diperolehi.
Perencat C1, kuantiti dan fungsi	Pengawal selia laluan klasik dan lektin	Untuk angioedema berulang tanpa urtikaria
C5b-9 yang larut	Penanda pengaktifan terminal	Dalam keadaan yang dimediasi oleh pelengkap dan pemantauan terapi anti-C5

Sumber untuk jadual. [12]

Jadual 3. Ujian manakah yang biasanya mencukupi pada peringkat pertama?

Keadaan klinikal	Apa yang biasanya orang pesan dahulu?
Disyaki lupus eritematosus sistemik atau penyakit kompleks imun	C3 dan C4
Kekurangan pelengkap kongenital yang disyaki	CH50 dan AH50
Angioedema berulang tanpa urtikaria	C4, perencat C1, fungsi perencat C1, C1q
Jangkitan Neisseria berulang	CH50 dan AH50
Nefropati pelengkap alternatif yang disyaki	C3, C4, CH50, AH50, faktor B dan pengawal selia seperti yang ditunjukkan
Pemantauan perencat C5	CH50, AH50, C5 berfungsi

Sumber untuk jadual. [13]

Cara mentafsir kombinasi C3, C4, CH50 dan AH50 dengan betul

C3 rendah terasing dan C4 rendah terasing bukanlah perkara yang sama. C3 rendah dengan C4 normal kini dianggap sebagai petunjuk penting ke arah disregulasi alternatif. Corak ini amat membimbangkan dalam glomerulopati C3 dan sindrom uremik hemolitik atipikal, walaupun diagnosis definitif memerlukan data makmal tambahan dan selalunya data genetik. [14]

Apabila beberapa komponen, terutamanya C3 dan C4, dikurangkan secara serentak, doktor lebih kerap mempertimbangkan penggunaan pelengkap disebabkan oleh proses kompleks imun yang aktif dan bukannya kekurangan keturunan yang terasing. ARUP secara eksplisit menekankan bahawa penggunaan dibezakan oleh pengurangan serentak beberapa komponen, dan C3 dan C4 digunakan secara meluas dalam diagnosis dan pemantauan penyakit autoimun, termasuk lupus eritematosus sistemik. [15]

C4 yang rendah dengan C3 yang normal amat penting dalam konteks kekurangan atau disfungsi perencat C1. Dalam angioedema keturunan jenis 1 dan 2, C4 biasanya rendah walaupun di antara serangan, dan pengesahan selanjutnya datang daripada tahap dan fungsi perencat C1. Jika C1q juga rendah, ini menunjukkan varian yang diperolehi dan bukannya varian keturunan. [16]

Ujian fungsian menghasilkan corak yang lebih berguna. AH50 normal dengan CH50 rendah mencadangkan laluan klasik awal, seperti C1, C2, atau C4. CH50 normal dengan AH50 rendah lebih konsisten dengan kecacatan laluan alternatif. Penurunan serentak dalam CH50 dan AH50 menunjukkan sama ada kecacatan terminal atau penggunaan pelengkap yang teruk, dan gabungan CH50 dan AH50 rendah dengan C3 dan C4 normal amat menunjukkan kekurangan C5-C9. [17]

Jika CH50 dan AH50 adalah normal dan syak wasangka klinikal kekurangan komplemen masih tinggi, langkah seterusnya biasanya bukan mengulangi ujian yang sama tanpa henti, tetapi beralih kepada menilai laluan lektin atau sistem imun yang lain. Satu kajian semula moden terhadap gangguan komplemen secara eksplisit menyatakan bahawa dengan CH50 dan AH50 yang normal, ujian lanjut selalunya tidak diperlukan sama sekali melainkan terdapat syak wasangka yang sangat spesifik. [18]

Jadual 4. Cara mentafsir kombinasi CH50 dan AH50

CH50	AH50	Apa yang paling kerap diandaikan
Pendek	Biasa	Kecacatan laluan klasik awal, seperti C1, C2, C4
Biasa	Pendek	Kecacatan laluan alternatif, contohnya faktor B, faktor D, properdin
Pendek	Pendek	Kecacatan terminal, kekurangan C3 atau penggunaan pelengkap yang teruk
Pendek	Rendah dengan C3 dan C4 biasa	Amat mencurigakan untuk kekurangan C5, C6, C7, C8 atau C9
Biasa	Biasa	Kecacatan yang ketara dalam laluan klasik dan alternatif adalah kurang berkemungkinan; jika syak wasangka berterusan, laluan lektin akan dipertimbangkan.

Sumber untuk jadual. [19]

Jadual 5. Cara mentafsir kombinasi C3 dan C4

C3	C4	Apa yang paling kerap diandaikan
Pendek	Biasa	Disregulasi alternatif, seperti glomerulopati C3 atau sindrom uremik hemolitik atipikal
Pendek	Pendek	Penggunaan pelengkap dalam proses kompleks imun sistemik
Biasa	Pendek	Kekurangan atau disfungsi perencat C1, sebahagian daripada gangguan pelengkap klasik
Biasa	Biasa	Tidak menolak kekurangan laluan jika ujian fungsian tidak normal
Biasa atau tinggi	Biasa atau tinggi	Ia juga boleh berlaku semasa proses aktif jika analisis diambil di luar fasa penggunaan atau terhadap latar belakang protein fasa akut.

Sumber untuk jadual. [20]

Dalam penyakit apakah sistem pelengkap paling kerap diperiksa?

Salah satu senario klinikal yang paling penting ialah jangkitan berulang, terutamanya jangkitan meningokokus. Kekurangan komponen terminal C5-C9 meningkatkan risiko jangkitan Neisseria meningitidis dan Neisseria gonorrhoeae yang tersebar secara mendadak. Properdin, yang tergolong dalam laluan alternatif, juga dikaitkan dengan jangkitan meningokokus yang teruk. Oleh itu, orang dewasa atau kanak-kanak dengan jangkitan Neisseria yang berulang dan tidak dapat dijelaskan adalah calon klasik untuk penilaian sistem komplemen. [21]

Komponen awal laluan klasik mempunyai profil klinikal yang berbeza. Kekurangan C1, C2, dan C4 lebih kerap dikaitkan bukan sahaja dengan jangkitan tetapi juga dengan penyakit autoimun, terutamanya lupus eritematosus sistemik dan sindrom kompleks imun yang lain. Oleh itu, tahap C3 dan C4 yang rendah dalam pesakit yang disyaki menghidap lupus adalah penting untuk diagnosis dan pemantauan aktiviti penyakit. [22]

Satu bidang penting yang berasingan ialah nefrologi. Dalam glomerulopati C3 dan sindrom uremik hemolitik atipikal, disregulasi laluan alternatif amat ketara. Keadaan ini biasanya menunjukkan penurunan C3 dengan C4 normal, dan ujian lanjut mungkin termasuk faktor B, faktor H, faktor I, antibodi anti-faktor H, dan ujian genetik. [23]

Satu lagi senario yang berbeza ialah angioedema tanpa urtikaria. Di sini, sistem pelengkap diperlukan bukan untuk mengesan kekurangan imun berjangkit, tetapi untuk mengenal pasti kekurangan atau disfungsi perencat C1. Angioedema keturunan biasanya dicirikan oleh C4 rendah dan fungsi perencat C1 yang berkurangan, manakala C1q rendah membantu membezakan varian yang diperolehi daripada varian keturunan. Yang penting, antihistamin dan glukokortikosteroid biasanya tidak berkesan dalam bentuk ini, kerana mekanismenya berkaitan dengan bradikinin, bukan histamin. [24]

Akhir sekali, sistem komplemen juga sedang dikaji dalam terapi sasaran moden. Pada pesakit yang menerima perencat C5, ujian komplemen membantu memantau kesempurnaan sekatan lata. Ini bukan lagi diagnostik untuk kekurangan klasik, tetapi contoh bagaimana sistem komplemen telah beralih daripada imunologi asas kepada pemantauan rutin ubat biologi moden. [25]

Jadual 6. Senario klinikal yang manakah paling menunjukkan gangguan sistem komplemen?

Keadaan klinikal	Kemungkinan besar blok pelengkap
Meningitis meningokokus berulang	Komponen terminal C5-C9 atau properdin
Jangkitan bakteria kapsul berulang awal pada kanak-kanak	C3 atau komponen awal laluan klasik
Lupus eritematosus sistemik dan penyakit kompleks imun yang lain	Penggunaan C3 dan C4 atau kekurangan awal kongenital
Angioedema tanpa urtikaria	Perencat C1, C4, C1q
Glomerulonefritis yang tidak dapat dijelaskan dengan C3 rendah dan C4 normal	Disregulasi pelengkap alternatif
Pemantauan terapi anti-C5	CH50, AH50, C5 berfungsi

Sumber untuk jadual. [26]

Cara mengambil ujian dengan betul dan apa yang perlu dilakukan selepas keputusan tidak normal

Pra-analisis amat penting untuk sistem pelengkap. Ujian fungsian sensitif terhadap suhu, kelewatan pemprosesan dan penyimpanan yang tidak betul. Mayo dan ARUP menekankan bahawa degradasi dan penggunaan komponen secara spontan boleh menyebabkan fungsi yang rendah secara palsu, dan untuk AH50, mereka secara amnya mengesyorkan pembekuan sampel sebaik sahaja selepas pengumpulan. [27]

Oleh itu, langkah pertama selepas keputusan yang tidak dijangka rendah adalah untuk tidak tergesa-gesa membuat diagnosis. Adalah perlu untuk menjelaskan bagaimana sampel diproses, sama ada terdapat kelewatan, sama ada ia disimpan dengan betul, sama ada plasmaferesis telah dilakukan, dan sama ada terdapat proses keradangan yang ketara. Jika gambaran klinikal diragui atau tidak sepadan dengan gambaran klinikal, ujian fungsian harus diulang pada sampel baharu. [28]

Jika keabnormalan berterusan dikesan, langkah seterusnya bergantung pada coraknya. Jika CH50 rendah dan AH50 normal, laluan klasik dan komponen C1, C2, dan C4 akan diperiksa. Jika CH50 normal dan AH50 rendah, faktor laluan alternatif akan diperiksa. Jika CH50 dan AH50 rendah, komponen terminal dan C3 akan dinilai bersama, dan penggunaan pelengkap juga akan dipertimbangkan. Algoritma ini membolehkan pendekatan logik dan bukannya "memeriksa semuanya." [29]

Jika kekurangan keturunan disyaki, rundingan dengan pakar imunologi klinikal dan ujian genetik adalah membantu. Ulasan terbaru menekankan bahawa selepas pengesahan makmal terhadap kecacatan tersebut, pertimbangan harus diberikan bukan sahaja kepada pesakit tetapi juga kepada saudara-mara, kerana pengenalpastian keluarga membolehkan perbincangan awal tentang vaksinasi, profilaksis dan pengurusan jangkitan yang teruk. [30]

Akhirnya, keputusan sistem komplemen yang tidak normal tidak boleh dirawat "melalui analisis." Rawatan bukan berdasarkan tahap C3 yang rendah itu sendiri, tetapi pada masalah yang mendasari: lupus, angioedema, kecenderungan berjangkit, disregulasi komplemen nefrologi, atau akibat terapi anti-C5. Inilah yang membezakan tafsiran moden sistem komplemen daripada model ketinggalan zaman, yang cuba membuat kesimpulan berdasarkan C3 atau C4 sahaja. [31]

Jadual 7. Apa yang paling kerap mengganggu tafsiran ujian pelengkap yang betul

Masalah	Mengapakah ini penting?
Penyimpanan sampel yang salah	Mungkin memberikan hasil fungsi yang rendah secara palsu
Kelewatan dalam pemprosesan darah	Menggalakkan degradasi dan penggunaan komponen
Pengumpulan darah selepas plasmapheresis	Mungkin tidak mencerminkan status pelengkap sebenar.
Penilaian hanya C3 dan C4 tanpa CH50 dan AH50	Mudah untuk terlepas pandang kecacatan khusus laluan
Penilaian ujian fungsian tanpa pertimbangan klinikal	Kesimpulan diagnostik yang salah adalah mungkin
Mengira pengambilan pelengkap sebagai kekurangan kongenital	Memerlukan perbezaan merentasi pelbagai komponen dan konteks klinikal

Sumber untuk jadual. [32]

Soalan Lazim

Apakah sistem komplemen secara ringkasnya?
Ia merupakan satu rangkaian protein imun semula jadi yang membantu menanda mikrob, meningkatkan keradangan dan memusnahkan sel sasaran. Secara klinikal, sistem komplemen penting bukan sahaja untuk perlindungan terhadap jangkitan, tetapi juga untuk keadaan autoimun, nefrologi dan angioedema. [33]

Apakah ujian yang paling kerap ditetapkan dahulu?
Selalunya, ia bermula dengan C3 dan C4, dan jika kekurangan kongenital disyaki, dengan CH50 dan AH50. Sekiranya berlaku angioedema tanpa urtikaria, C4, perencat C1, fungsinya, dan C1q ditambah. [34]

Bagaimanakah CH50 berbeza daripada AH50?
CH50 mencerminkan fungsi laluan klasik dan titik akhir yang sama. AH50 mencerminkan fungsi laluan alternatif dan titik akhir yang sama. Gabungan mereka membolehkan kita memahami kemungkinan lokasi kecacatan. [35]

Adakah C3 rendah sentiasa menunjukkan penyakit buah pinggang
? Tidak. C3 rendah boleh berlaku dengan disregulasi komplemen alternatif, tetapi ia juga berlaku dengan penggunaan komplemen dalam proses autoimun dan keadaan lain. Gabungan dengan C4, CH50, AH50, dan gambaran klinikal adalah ketara. [36]

Adakah C4 rendah sentiasa menunjukkan angioedema keturunan
? Tidak. C4 rendah sememangnya penting dalam kekurangan perencat C1, tetapi ia sahaja tidak mencukupi. Tahap dan fungsi perencat C1 harus diukur, dan jika varian yang diperoleh disyaki, C1q juga harus diukur. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah pesakit, C4 mungkin normal antara serangan. [37]

Apabila kekurangan komponen terminal amat penting:
Apabila pesakit pernah mengalami jangkitan meningokokus berulang atau jangkitan Neisseria gonorrhoeae yang tersebar, terutamanya tanpa punca imunodefisiensi yang jelas. Kes sedemikian dicirikan oleh kecacatan pada C5-C9, serta properdin. [38]

Bolehkah gangguan komplemen diketepikan jika C3 dan C4 adalah normal
? Tidak. C3 dan C4 yang normal tidak menolak kecacatan khusus laluan. Contohnya, dengan kekurangan laluan klasik awal atau terminal, keputusan yang tidak normal mungkin muncul secara khusus dalam CH50 atau AH50. Jika kedua-dua CH50 dan AH50 adalah normal, ujian lanjut biasanya tidak diperlukan, kecuali dalam kes-kes khas di mana laluan lektin disyaki. [39]

Mengapakah C1q diukur dalam angioedema?
C1q membantu membezakan kekurangan perencat C1 yang diwarisi daripada yang diperolehi. Dalam varian yang diwarisi, C1q biasanya normal, manakala dalam varian yang diperolehi, ia sering berkurangan. [40]

Mengapakah ujian pelengkap kadangkala perlu diulang?
Kerana ujian fungsian sangat sensitif terhadap pengumpulan, pengangkutan dan pembekuan sampel. Jika sampel diproses dengan salah, penurunan palsu boleh diperolehi dan kecacatan pelengkap yang teruk boleh disyaki secara salah. [41]

Di mana sistem komplemen amat penting dalam perubatan moden.
Hari ini, ia amat penting dalam empat bidang utama: kekurangan imun dengan jangkitan berulang, penyakit autoimun sistemik, nefropati yang dimediasi komplemen, dan pemantauan terapi anti-C5 yang disasarkan. Dalam senario inilah ujian komplemen benar-benar mengubah keputusan klinikal. [42]