Terapi fotodinamik untuk kanser

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dalam rawatan penyakit onkologi, perhatian yang semakin meningkat telah diberikan kepada pembangunan kaedah seperti terapi kanser fotodinamik. Intipati kaedah ini terletak pada pengumpulan terpilih fotosensitizer selepas pentadbiran intravena atau tempatan, diikuti dengan penyinaran tumor dengan sumber cahaya laser atau bukan laser dengan panjang gelombang yang sepadan dengan spektrum penyerapan pemeka. Dengan kehadiran oksigen yang terlarut dalam tisu, tindak balas fotokimia berlaku dengan penjanaan oksigen singlet, yang merosakkan membran dan organel sel tumor dan menyebabkan kematian mereka.

Terapi fotodinamik kanser, sebagai tambahan kepada kesan fototoksik langsung pada sel tumor, juga mengganggu bekalan darah ke tisu tumor akibat kerosakan pada endothelium saluran darah di kawasan pendedahan cahaya, tindak balas sitokin yang disebabkan oleh rangsangan pengeluaran faktor nekrosis tumor, pengaktifan makrofaj, leukosit dan limfosit.

Terapi kanser fotodinamik mempunyai kelebihan berbanding kaedah rawatan tradisional kerana pemusnahan terpilih tumor malignan, kemungkinan menjalankan pelbagai kursus rawatan, ketiadaan tindak balas toksik, kesan imunosupresif, komplikasi tempatan dan sistemik, dan kemungkinan menjalankan rawatan secara pesakit luar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Bagaimanakah terapi fotodinamik untuk kanser dilakukan?

Terapi kanser fotodinamik dijalankan menggunakan pemeka, yang, sebagai tambahan kepada kecekapan tinggi, juga mempunyai ciri-ciri lain: julat spektrum yang sesuai dan pekali penyerapan tinggi pemeka, sifat pendarfluor, kestabilan foto kepada kesan sinaran yang digunakan untuk menjalankan kaedah rawatan seperti terapi kanser fotodinamik.

Pilihan julat spektrum adalah berkaitan dengan kedalaman kesan terapeutik pada neoplasma. Kedalaman impak yang paling besar boleh disediakan oleh pemeka dengan panjang gelombang maksimum spektrum melebihi 770 nm. Sifat pendarfluor pemeka memainkan peranan penting dalam membangunkan taktik rawatan, menilai pengagihan bio ubat, dan memantau keputusan.

Keperluan utama untuk fotosensitizer boleh dirumuskan seperti berikut:

• selektiviti tinggi untuk sel kanser dan pengekalan lemah dalam tisu normal;
• ketoksikan rendah dan penyingkiran mudah dari badan;
• pengumpulan lemah dalam kulit;
• kestabilan semasa penyimpanan dan pentadbiran ke dalam badan;
• luminescence yang baik untuk diagnostik tumor yang boleh dipercayai;
• hasil kuantum tinggi bagi keadaan triplet dengan tenaga sekurang-kurangnya 94 kJ/mol;
• maksimum penyerapan sengit di kawasan 660 - 900 nm.

Fotosensitizer generasi pertama yang tergolong dalam kelas hematoporphyrin (photofrin-1, photofrin-2, photohem, dll.) ialah ubat yang paling biasa untuk PDT dalam onkologi. Dalam amalan perubatan, derivatif hematoporphyrin yang dipanggil photofrin di Amerika Syarikat dan Kanada, photosan di Jerman, NrD di China, dan photohem di Rusia digunakan secara meluas di seluruh dunia.

Terapi fotodinamik kanser berkesan dengan penggunaan ubat-ubatan ini dalam bentuk nosologi berikut: neoplasma malignan obstruktif esofagus, tumor pundi kencing, peringkat awal tumor paru-paru, esofagus Barrett. Keputusan yang memuaskan telah dilaporkan dalam rawatan peringkat awal neoplasma malignan di kawasan kepala dan leher, khususnya, laring, rongga mulut dan hidung, dan nasofaring. Walau bagaimanapun, Photofrin juga mempunyai beberapa kelemahan: penukaran tenaga cahaya yang tidak berkesan kepada produk sitotoksik; selektiviti pengumpulan yang tidak mencukupi dalam tumor; cahaya dengan panjang gelombang yang diperlukan tidak menembusi sangat dalam ke dalam tisu (maksimum 1 cm); fotosensitisasi kulit biasanya diperhatikan, yang boleh bertahan selama beberapa minggu.

Di Rusia, pemeka domestik pertama, Photohem, telah dibangunkan, yang menjalani ujian klinikal antara 1992 dan 1995 dan telah diluluskan untuk kegunaan perubatan pada tahun 1996.

Percubaan untuk memintas masalah yang timbul apabila menggunakan Photofrin membawa kepada pembangunan dan kajian fotosensitizer generasi kedua dan ketiga.

Salah satu wakil generasi kedua fotosensitizer ialah phthalocyanines - porfirin sintetik dengan jalur penyerapan dalam julat 670 - 700 nm. Mereka boleh membentuk sebatian kelat dengan banyak logam, terutamanya dengan aluminium dan zink, dan logam diamagnet ini meningkatkan fototoksisiti.

Disebabkan oleh pekali kepupusan yang sangat tinggi dalam spektrum merah, phthalocyanines kelihatan sebagai fotosensitizer yang sangat menjanjikan, tetapi kelemahan yang ketara dalam penggunaannya ialah tempoh fototoksisiti kulit yang panjang (sehingga 6 - 9 bulan), keperluan untuk mematuhi rejim cahaya, kehadiran ketoksikan tertentu, serta komplikasi selepas rawatan jangka panjang.

Pada tahun 1994, ujian klinikal ubat photosens-aluminium-sulfophthalocyanine, yang dibangunkan oleh sekumpulan pengarang yang diketuai oleh Ahli Koresponden Akademi Sains Rusia (RAS) GN Vorozhtsov, bermula. Ini adalah penggunaan pertama phthalocyanines dalam rawatan seperti terapi kanser fotodinamik.

Wakil generasi kedua pemeka juga adalah klorin dan pemeka seperti klorin. Secara struktur, klorin ialah porfirin, tetapi mempunyai satu ikatan rangkap yang kurang. Ini membawa kepada penyerapan yang lebih ketara pada panjang gelombang yang beralih lebih jauh ke dalam spektrum merah berbanding porfirin, yang pada tahap tertentu meningkatkan kedalaman penembusan cahaya ke dalam tisu.

Terapi fotodinamik kanser dijalankan menggunakan beberapa klorin. Derivatif mereka termasuk fotolon pemeka baharu. Ia mengandungi kompleks garam trisodium klorin E-6 dan derivatifnya dengan polyvinylpyrrolidone perubatan molekul rendah. Fotolon terkumpul secara selektif dalam tumor malignan dan, apabila terdedah secara tempatan kepada cahaya monokromatik dengan panjang gelombang 666 - 670 nm, memberikan kesan fotosepsibilisasi, yang membawa kepada kerosakan pada tisu tumor.

Photolon juga merupakan alat diagnostik yang sangat bermaklumat untuk penyelidikan spektrofluoresensi.

Bacteriochlorophyllide serine ialah pemeka generasi ketiga, salah satu daripada beberapa pemeka larut air yang diketahui dengan panjang gelombang operasi melebihi 770 nm. Bacteriochlorophyllide serine memberikan hasil kuantum oksigen singlet yang cukup tinggi dan mempunyai hasil kuantum pendarfluor yang boleh diterima dalam julat inframerah berhampiran. Menggunakan bahan ini, rawatan fotodinamik yang berjaya melanoma dan beberapa neoplasma lain telah dijalankan pada haiwan eksperimen.

Apakah komplikasi terapi fotodinamik untuk kanser?

Terapi fotodinamik kanser selalunya rumit oleh fotodermatosis. Perkembangan mereka disebabkan oleh pengumpulan fotosensitizer (sebagai tambahan kepada tumor) dalam kulit, yang membawa kepada tindak balas patologi di bawah pengaruh cahaya matahari. Oleh itu, pesakit selepas PDT mesti mematuhi rejim cahaya (cermin mata pelindung, pakaian yang melindungi bahagian terbuka badan). Tempoh rejim cahaya bergantung pada jenis fotosensitizer. Apabila menggunakan photosensitizer generasi pertama (derivatif hematoporphyrin), tempoh ini boleh sehingga satu bulan, apabila menggunakan photosensitizer generasi kedua phthalocyanines - sehingga enam bulan, klorin - sehingga beberapa hari.

Sebagai tambahan kepada kulit dan membran mukus, pemeka boleh terkumpul di dalam organ dengan aktiviti metabolik yang tinggi, khususnya di buah pinggang dan hati, dengan pelanggaran kapasiti fungsi organ-organ ini. Masalah ini boleh diselesaikan dengan menggunakan kaedah tempatan (intra-tisu) untuk memasukkan pemeka ke dalam tisu tumor. Ia menghapuskan pengumpulan ubat dalam organ dengan aktiviti metabolik yang tinggi, membolehkan meningkatkan kepekatan fotosensitizer dan melegakan pesakit daripada keperluan untuk mematuhi rejim cahaya. Dengan pentadbiran tempatan fotosensitizer, penggunaan ubat dan kos rawatan dikurangkan.

Prospek Permohonan

Pada masa ini, terapi fotodinamik kanser digunakan secara meluas dalam amalan onkologi. Terdapat laporan dalam kesusasteraan saintifik apabila terapi fotodinamik kanser digunakan untuk penyakit Barrett dan proses prakanser lain pada mukosa gastrousus. Menurut kajian endoskopik, tiada perubahan sisa dalam mukosa dan tisu asas diperhatikan pada semua pesakit dengan displasia epitelium mukosa esofagus dan penyakit Barrett selepas PDT. Ablasi lengkap tumor dalam semua pesakit yang menerima PDT diperhatikan dengan pertumbuhan tumor terhad kepada mukosa gastrik. Pada masa yang sama, rawatan berkesan tumor dangkal oleh PDT membenarkan mengoptimumkan teknologi laser untuk rawatan paliatif proses obstruktif dalam esofagus, saluran hempedu, dan patologi kolorektal, serta pemasangan stent berikutnya dalam kategori pesakit ini.

Kesusasteraan saintifik menerangkan keputusan positif selepas PDT menggunakan photoditazine fotosensitizer baharu. Dalam tumor paru-paru, terapi fotodinamik kanser boleh menjadi kaedah pilihan sekiranya berlaku kerosakan pokok bronkial dua hala dalam kes di mana pembedahan pada paru-paru bertentangan adalah mustahil. Kajian sedang dijalankan mengenai penggunaan PDT dalam neoplasma malignan kulit, tisu lembut, saluran gastrousus, metastasis neoplasma malignan kelenjar susu, dan lain-lain. Keputusan yang menggalakkan telah diperoleh daripada penggunaan PDT intraoperatif untuk neoplasma rongga perut.

Memandangkan peningkatan dalam apoptosis sel yang diubah didapati semasa PDT dalam kombinasi dengan hipertermia, hiperglikemia, bioterapi atau kemoterapi, penggunaan pendekatan gabungan sedemikian yang lebih meluas dalam onkologi klinikal nampaknya wajar.

Terapi fotodinamik kanser boleh menjadi kaedah pilihan dalam rawatan pesakit dengan patologi bersamaan yang teruk, ketidakupayaan fungsi tumor dengan pelbagai lesi, ketidakberkesanan rawatan dengan kaedah tradisional, dan campur tangan paliatif.

Penambahbaikan teknologi perubatan laser melalui pembangunan fotosensitizer baru dan cara mengangkut fluks cahaya, pengoptimuman kaedah akan meningkatkan hasil PDT tumor pelbagai penyetempatan.