Polycythemia sejati: sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Polycythemia vera (polycythemia utama) adalah idiopathic penyakit myeloproliferative kronik dicirikan oleh peningkatan bilangan sel-sel darah merah (polycythemia), peningkatan hematokrit dan kelikatan darah, yang boleh membawa kepada pembangunan trombosis. Dengan penyakit ini, hepatosplenomegali dapat berkembang. Untuk menentukan diagnosis, perlu menentukan jumlah sel darah merah dan tidak termasuk penyebab eritrositosis lain. Rawatan terdiri daripada perdarahan berkala, dalam beberapa kes, menggunakan ubat myelosupresif.

Epidemiologi

Polycythemia sejati (PI) berlaku lebih kerap daripada penyakit myeloproliferative lain; kejadian adalah 5 kes bagi setiap 1000 000 orang, lelaki lebih cenderung jatuh sakit (nisbah adalah kira-kira 1.4: 1). Umur purata pesakit pada masa diagnosis adalah 60 tahun (dari 15 hingga 90 tahun, pada kanak-kanak penyakit ini jarang berlaku); pada masa timbulnya penyakit 5% pesakit yang lebih muda dari 40 tahun.

[1], [2]

Punca polycythemia benar

Taipkan	Sebab
Utama	Polycythemia sejati
Sekunder	Pengoksigenan dikurangkan tisu: penyakit paru-paru, pendedahan kepada altitud tinggi (di atas paras laut), pelepasan darah intracardiac, sindrom Hypoventilation, hemoglobinopathies, perokok karboksigemoglobinemiya. Penghasilan erythropoietin yang tidak menentu: tumor, sista
Relatif (sindrom palsu atau Gaysbek)	Hemoconcentration: diuretik, terbakar, cirit-birit, tekanan

[3], [4], [5]

Patogenesis

Polycythemia sejati dicirikan oleh peningkatan proliferasi semua sel-sel, termasuk eritrosit, leukosit dan trombosit platelet. Pertambahan terisolasi dalam peningkatan erythrocyte ditakrifkan oleh istilah "erythrocytosis utama". Dengan polycythemia benar, pembentukan erythrocyte ditingkatkan berlaku secara berasingan daripada erythropoietin (EPO). Hematopoiesis extramedullary diperhatikan di limpa, hati dan tempat-tempat lain dengan potensi untuk hematopoiesis. Siklus hidup sel darah periferal dipendekkan. Pada peringkat akhir penyakit ini, kira-kira 25% pesakit, jangka hayat eritrosit berkurang, dan hematopoiesis yang tidak mencukupi berlaku. Anemia, trombositopenia dan myelofibrosis boleh berkembang; prekursor eritrosit dan leukosit boleh memasuki peredaran sistemik. Bergantung pada rawatan yang berterusan, kekerapan transformasi penyakit ke leukemia akut berbeza dari 1.5 hingga 10%.

Dengan polycythemia benar, peningkatan jumlah dan kelikatan peningkatan darah, yang menimbulkan kecenderungan untuk trombosis. Oleh kerana fungsi platelet terjejas, risiko pendarahan meningkat. Terdapat peningkatan intensif metabolisme. Mengurangkan kitaran hidup sel membawa kepada hiperurikemia.

[6], [7],

Gejala polycythemia benar

Polycythemia sejati sering berlaku secara asymptomatically. Kadang-kadang peningkatan jumlah dan kelikatan darah disertai oleh kelemahan, sakit kepala, pening, gangguan visual, keletihan dan sesak nafas. Gatal yang kerap, terutamanya selepas mandi / mandi air panas. Mungkin ada hiperemia pada muka, kenyang dari urat retina. Ekstremitas bawah boleh menjadi hiperemik, panas ke sentuhan dan menyakitkan, kadang-kadang iskemia jari (erythromelalgia) diperhatikan. Ciri-ciri peningkatan dalam hati, di samping itu, 75% pesakit juga menunjukkan splenomegali, yang boleh sangat ketara.

Trombosis boleh berlaku dalam kapal yang berbeza, di mana strok mungkin, serangan fana iskemia, trombosis vena, infarct miokardium, stalemate arteri retina atau urat, infarksi yg berkenaan dgn limpa atau sindrom Budd-Chiari.

Pendarahan (biasanya dalam saluran pencernaan) berlaku pada 10-20% pesakit.

Komplikasi dan akibatnya

Komplikasi hiperkuremia (contohnya, gout, batu ginjal), sebagai peraturan, diperhatikan pada peringkat kemudian polycythemia yang benar. Hypermetabolism boleh menjadi sebab untuk perkembangan subfebrile dan penurunan berat badan.

[8], [9], [10], [11], [12]

Diagnostik polycythemia benar

SP harus dikecualikan pada pesakit dengan tanda-tanda biasa (terutama di hadapan sindrom Budd-Chiari), tetapi syak wasangka pertama penyakit ini paling kerap berlaku dalam mengesan keabnormalan dalam analisis umum darah (contohnya, apabila Ht> 54% pada lelaki dan> 49% di kalangan wanita ). Bilangan neutrofil dan platelet boleh meningkat, dan struktur morfologi sel-sel ini dapat diganggu. Sejak SP adalah panmieloz, diagnosis ragu-ragu dalam hal percambahan periferal darah 3 kuman sempena ketiadaan splenomegaly menyebabkan erythrocytosis menengah. Walau bagaimanapun, semua perubahan yang disenaraikan tidak selalu hadir. Dengan kehadiran myelofibrosis, perkembangan anemia dan thrombocytopenia, serta splenomegali besar-besaran, adalah mungkin. Dalam leluhur darah periferi mendapati sel-sel darah putih dan sel-sel darah merah, terdapat Anisocytosis yang dilafazkan dan poikilocytosis, terdapat microcytes, elliptotsity dan sel-sel berbentuk titisan air mata. Biasanya pemeriksaan sumsum tulang dilakukan, di mana panonielosis, megakaryocytes diperbesarkan dan agregat, dan (kadang-kadang) serat reticulin dikesan. Dalam analisis cytogenetic sumsum tulang, klon yang tidak normal, ciri-ciri sindrom myeloproliferative, kadang-kadang dijumpai.

Sejak Ht mewakili sebahagian kecil daripada sel-sel merah per unit isipadu darah keseluruhan, peningkatan Ht juga mungkin disebabkan oleh penurunan dalam jumlah plasma (erythrocytosis saudara atau palsu, yang juga dirujuk sebagai polycythemia sindrom tekanan atau Gaysbeka). Sebagai salah satu ujian pertama untuk membantu membezakan polycythemia sejati daripada peningkatan hematokrit akibat hipovolemia, ia dicadangkan untuk menentukan bilangan sel darah merah. Perhatikan bahawa dalam polycythemia vera isipadu plasma juga boleh meningkat, terutama di hadapan splenomegaly, membuat Ht lozhnonormalnym, walaupun kehadiran erythrocytosis. Oleh itu, untuk diagnosis eritrositosis sebenar, peningkatan massa erythrosit diperlukan. Dalam menentukan sel merah menggunakan eritrosit diberi label dengan kromium radioaktif ( ⁵¹ Cr), jisim eritrosit adalah lebih besar daripada 36 ml / kg pada lelaki (28.3 ± kadar 2.8 ml / kg) dan lebih besar daripada 32 ml / kg bagi wanita (biasanya 25, 4 + 2.6 ml / kg) dianggap patologi. Malangnya, banyak makmal tidak menjalankan kajian jumlah darah.

[13], [14], [15]

Kriteria diagnostik polycythemia benar

Erythrocytosis, ketiadaan polikythemia sekunder dan perubahan ciri-ciri dalam sumsum tulang (panmyelosis, peningkatan megakaryosit dengan agregat) S kombinasi dengan mana-mana faktor berikut:

• Splenomegaly.
• Tahap erythropoietin plasma <4 mU / ml.
• Bilangan platelet ialah> 400,000 / μl.
• Koloni endogen positif.
• Tahap neutrofil> 10 000 / μL jika tiada jangkitan.
• Keabnormalan clonal cytogenetic dalam sumsum tulang

Ia perlu untuk berfikir tentang punca-punca erythrocytosis (yang terdapat banyak perkara). The erythrocytosis menengah yang sering ditemui disebabkan oleh hipoksia (kepekatan NBO ₂ dalam darah arteri <92%), perokok polycythemia, disebabkan peningkatan tahap carboxyhemoglobin dan tumor menghasilkan erythropoietin dan bahan eritropoetinpodobnye. Ia adalah perlu untuk menentukan ketepuan oksigen dalam darah arteri, serum EPO dan P (O2 tekanan separa di mana hemoglobin tepu adalah 50%). Kajian F untuk menentukan pertalian hemoglobin untuk O2 dan tidak termasuk kehadiran meningkat pertalian Hb (gangguan diwarisi) sebagai punca erythrocytosis. Anda juga boleh menggunakan pendekatan diagnostik alternatif - mencari punca erythrocytosis untuk menentukan RBC: Ht dengan lebih daripada 53% pada lelaki atau lebih daripada 46% untuk wanita jika tiada sebab-sebab sekunder kebarangkalian erythrocytosis polycythemia lebih besar daripada 99%; Walau bagaimanapun, tidak ada kesepakatan pada masa ini mengenai justifikasi pendekatan ini.

Tahap EPO serum pada pesakit dengan polycythemia benar biasanya dikurangkan atau normal, dengan erythrocytosis akibat hipoksia - meningkat, dengan erythrocytosis berkaitan tumor - normal atau dinaikkan. Pesakit dengan tahap tinggi EPO atau mikrohematuria perlu diperiksa dengan CT untuk mencari patologi renal atau tumor lain yang menyembuhkan EPO, yang membawa kepada perkembangan eritrositosis sekunder. Tidak seperti sumsum tulang orang yang sihat, budaya sumsum tulang pesakit dengan polycythemia benar boleh membentuk koloni sel darah merah tanpa penambahan EPO (iaitu koloni endogen positif).

Walaupun polycythemia vera boleh mengalami pelbagai keabnormalan dalam makmal lain analisis, kebanyakan mereka tidak perlu menghabiskan: tahap vitamin B12 dan kapasiti B12 terikat sering dibangkitkan, tetapi ujian ini tidak sesuai dari sudut ekonomi. Sumsum tulang biopsi biasanya juga tidak perlu: dalam operasinya biasanya ditakrifkan hiperplasia kuman darah, kelompok megakaryocytes, mengurangkan zat besi (terbaik dinilai dalam tulang sumsum aspirasi) dan kandungan yang tinggi reticulin. Hyperuricemia dan hyperuricosuria berlaku di lebih daripada 30% pesakit. Baru-baru ini, ujian diagnostik baru telah dicadangkan: menentukan ungkapan tinggi daripada PRV-1 gen dalam leukosit dan ungkapan dikurangkan C-Mpl (reseptor thrombopoietin) untuk megakaryocytes dan platelet.

[16], [17]

Rawatan polycythemia benar

Oleh kerana polycythemia benar adalah satu-satunya bentuk erythrocytosis di mana terapi myelosuppressive dapat ditunjukkan, sangat penting untuk membuat diagnosis yang tepat. Terapi perlu dilakukan secara individu dengan mengambil kira umur, jantina, keadaan umum pesakit, manifestasi klinikal penyakit dan parameter hematologi.

Phlebotomy. Phlebotomy mengurangkan risiko trombosis, meningkatkan gejala dan boleh menjadi satu-satunya kaedah terapi. Perdarahan adalah terapi pilihan dalam wanita usia kanak-kanak dan pesakit yang lebih muda daripada 40, kerana ia tidak mempunyai kesan mutagenik. Biasanya, indikasi untuk pernafasan adalah tahap Ht di atas 45% pada lelaki dan di atas 42% pada wanita. Pada awal terapi, 300-500 ml darah dibuang setiap hari. Jisim kelesuan yang lebih kecil (200-300 ml dua kali seminggu) dihasilkan pada pesakit tua, serta pesakit yang mempunyai patologi jantung dan serebrovaskular. Selepas hematokrit diturunkan di bawah ambang, ia perlu ditentukan sebulan sekali dan dikekalkan pada tahap ini dengan pendarahan tambahan (seperti yang diperlukan). Sebelum campur tangan pembedahan yang dirancang perlu mengurangkan bilangan sel darah merah dengan phlebotomies. Sekiranya perlu, jumlah intravaskular mungkin disokong oleh infusi kristal penyelesaian oid atau koloid.

Aspirin (dalam masa 81-100 mg secara lisan sekali sehari) mengurangkan kejadian komplikasi trombosis. Pesakit yang hanya phlebotomies atau phlebotomies dalam kombinasi dengan terapi myelosuppressive harus mengambil aspirin, jika tidak ada kontraindikasi.

Terapi Myelosupresif. Terapi Myelosuppressive boleh ditunjukkan untuk pesakit dengan platelet dikira lebih besar daripada 1 / l, dengan rasa tidak selesa disebabkan oleh peningkatan daripada organ dalaman, kehadiran trombosis, walaupun kurang daripada 45% Ht, gejala hypermetabolism atau gatal-gatal yang tidak terkawal, dan juga pesakit yang lebih tua daripada 60 tahun atau pesakit dengan cardiopulmonary penyakit vaskular yang tidak bertolak ansur dengan pembedahan darah.

Fosfor radioaktif ( ³² P) berkesan dalam 80-90% kes. Tempoh pengampunan adalah dari 6 bulan hingga beberapa tahun. P dilayan dengan baik, dan dengan kursus yang stabil penyakit, bilangan kunjungan ke klinik dapat dikurangkan. Walau bagaimanapun, terapi P dikaitkan dengan peningkatan insiden perubahan leukemik, dan dengan perkembangan leukemia selepas rawatan dengan fosforus, ia sering tahan terhadap kemoterapi induksi. Oleh itu, terapi P memerlukan pemilihan pesakit yang cermat (contohnya, hanya pada pesakit dengan kebarangkalian kematian yang tinggi disebabkan oleh gangguan lain dalam tempoh 5 tahun).

Hydroxyurea - perencat enzim ribonucleoside difosfat reductase - masa yang lama digunakan untuk myelosuppression, leykozogenny potensinya terus dikaji. Ht mengurangkan kurang daripada 45% dengan pendarahan, selepas mana pesakit menerima hydroxyurea pada dos 20-30 mg / kg secara lisan sekali sehari. Pesakit menjalani pemantauan mingguan dengan ujian darah umum. Apabila keadaan stabil tercapai, selang antara ujian darah kawalan diperpanjang hingga 2 minggu, kemudian hingga 4 minggu. Dengan mengurangkan tahap sel-sel darah putih adalah kurang daripada 4000 / l atau platelet kurang daripada 100 000 / MKL yang menerima hydroxyurea digantung, normalisasi - disambung semula pada dos dikurangkan sebanyak 50%. Pesakit dengan kawalan miskin penyakit yang memerlukan proses mengeluarkan darah yang kerap atau pesakit dengan thrombocytosis (platelet kiraan> 600,000 / ul) dos boleh meningkat kepada 5 mg / kg setiap bulan. Ketoksikan akut adalah jarang, kadang-kadang terdapat ruam, gejala kerosakan gastrointestinal, demam, perubahan kuku dan ulser kulit, yang mungkin memerlukan penghentian hidroksiurea.

Interferon a2b digunakan dalam kes-kes apabila hidroksiurea gagal untuk mencapai kawalan tahap sel darah atau apabila ubat itu kurang diterima. Dos permulaan biasa ialah 3 unit subcutaneously 3 kali seminggu.

Anagrelide adalah ubat baru yang mengenakan kesan yang lebih khusus mengenai megakaryocyte percambahan berbanding ubat-ubatan lain, dan digunakan untuk mengurangkan kiraan platelet pada pesakit dengan penyakit myeloproliferative. Keselamatan dadah dengan penggunaan yang berpanjangan, sedang dikaji, tetapi menurut laporan, ia tidak menggalakkan penyakit leukemia akut. Apabila menggunakan dadah, perkembangan vasodilation dengan sakit kepala, berdebar-debar dan pengekalan cecair adalah mungkin. Untuk mengurangkan sampingan dadah yang dikenal pasti kesan mula mengambil dos permulaan sebanyak 0.5 mg dua kali sehari, maka dos mingguan dinaikkan kepada 0.5 mg untuk mengurangkan platelet kurang daripada 450,000 / ml atau sehingga dos yang tidak 5 mg dua kali sehari. Dos biasa dadah adalah 2 mg / hari.

Kebanyakan ubat alkilat dan kurang fosforus radioaktif (dahulunya digunakan untuk myelosuppression) mempunyai kesan leukemoid, dan penggunaannya harus dielakkan.

Rawatan komplikasi polycythemia benar

Dengan hiperkuremia, jika disertai dengan gejala atau jika pesakit menerima serum terapi myelosupresif secara bersamaan, allopurinol perlu diambil sebanyak 300 mg secara lisan sekali sehari. Gatal boleh lega selepas mengambil antihistamin, tetapi ini tidak selalu berlaku; Rawatan yang paling berkesan untuk komplikasi ini sering terapi myelosupresif. Untuk melegakan gatal-gatal juga boleh digunakan di dalam cholestyramine 4 g tiga kali sehari, Cyproheptadine 4 mg 3-4 kali sehari, tsime-tidin 300 mg 4 kali sehari, paroxetine 20-40 mg sekali sehari. Selepas mandi, kulit perlu disapu perlahan-lahan. Aspirin mengurangkan simptom erythromelalgia. Intervensi pembedahan yang dirancang untuk polycythemia benar harus dilakukan hanya selepas penurunan Ht <42% dan kiraan platelet kurang dari 600 000 / μL.

Ramalan

Tanpa rawatan, 50% pesakit yang mengalami gejala penyakit meninggal dalam tempoh 18 bulan dari diagnosis. Dalam rawatan, median survival lebih daripada 10 tahun, dan pesakit muda dapat bertahan beberapa dekad. Penyebab yang paling biasa kematian pesakit adalah trombosis, berikutan kekerapan punca kematian - komplikasi metaplasia myeloid dan peralihan penyakit kepada leukemia.

[18],