Amiloidosis hati

Amyloidosis biasanya merupakan patologi umum, yang dicirikan oleh pengumpulan amiloid (glikoprotein tertentu) dalam tisu dan gangguan berikutnya fungsi organ normal. Amyloidosis hati jauh lebih biasa daripada buah pinggang dan limpa [1] tetapi hampir selalu mengiringi kerosakan sistemik ke badan. Tiada teknik pengimejan yang sedia ada secara khusus dapat menunjukkan kehadiran amiloid. Walaupun disyaki secara klinikal dan radiologi, diagnosis amiloidosis bergantung kepada biopsi tisu untuk mengesahkan kehadiran deposit amiloid. [3] Rawatan adalah kompleks, komprehensif, dan termasuk langkah-langkah imunosupresif dan gejala. Dalam kes yang teruk, pemindahan hati mungkin diperlukan.

Epidemiologi

Kejayaan rawatan secara langsung bergantung kepada diagnosis penyakit yang tepat pada masanya, yang menyebabkan pembentukan kompleks protein-polysaccharide (amyloid) dalam pelbagai organ dan hati. Seperti yang ditunjukkan oleh amalan, amyloidosis sukar untuk diandaikan atau disyaki, walaupun mungkin untuk mengenal pasti dan mengesahkannya. Hakikatnya ialah lebih daripada 80% kes yang tidak diiktiraf, penyakit ini secara klinikal bertopeng oleh patologi hepatik. Kaedah diagnostik yang paling berkesan adalah biopsi.

Amyloidosis hati adalah masalah yang lebih jarang jika dibandingkan dengan amiloidosis buah pinggang. Pada masa yang sama, semua kes lesi hepatik disertai dengan luka-luka organ lain. Selalunya, patologi mempengaruhi bahagian struktur triad hepatik, yang menentukan minimum dan tidak spesifik gejala. Gambar klinikal dan morfologi kekurangan hepatoselular dan hipertensi portal ditunjukkan dalam jenis patologi yang meresap dan intralobular.

Biopsi hati dibenarkan apabila hepatomegali hadir tanpa gejala hepatik sebelumnya dan tanpa sindrom nefrotik.

Penglibatan hati yang meresap dilihat pada kira-kira 25% kes, dan dalam 75% pesakit hanya saluran portal terjejas.

Amyloidosis utama menjejaskan hati dalam 90% kes, manakala amyloidosis sekunder mempengaruhi hati dalam hanya 47% kes.

Penglibatan hati terpencil sangat jarang berlaku. Buah pinggang (kira-kira 93%daripada kes), limpa (72%), jantung (57%), pankreas (36%), kelenjar adrenal (29%), usus dan paru-paru (21%setiap satu) biasanya terjejas serentak.

Wanita mendapat penyakit hampir dua kali lebih kerap lelaki. Purata jangka hayat pesakit amyloidosis adalah 52-64 tahun.

Punca Amyloidosis hepatik

Amyloidosis diteruskan dengan pembentukan dan pengumpulan kompleks polysaccharide-protein kompleks - amiloid - dalam tisu hati. Masalah berlakunya lesi utama setakat ini tidak dapat dikaji dengan cukup. Bagi patologi sekunder, penampilannya biasanya dikaitkan dengan penyakit tersebut:

• Proses berjangkit kronik (tuberkulosis, sifilis, actinomycosis);
• Proses keradangan purulen (endokarditis mikrob, osteomyelitis, penyakit bronchiectic, dan lain-lain);
• Penyakit malignan (leukemia, kanser visceral, lymphogranulomatosis).

Bentuk amiloidosis reaktif didapati pada pesakit dengan aterosklerosis bersamaan, penyakit rheumatologi (penyakit Bechterew, arthritis rheumatoid), psoriasis, proses keradangan kronik dan multisystem (termasuk sarcoidosis). Faktor risiko utama: kecenderungan keturunan, gangguan imuniti selular, hyperglobulinemia.

Patogenesis

Terdapat beberapa andaian mengenai asal-usul amiloidosis hati. Kebanyakan pakar mematuhi versi disproteinosis, sifat imunologi dan mutasi penyakit, serta genesis selular tempatan. Versi Kejadian Selular termasuk perubahan dalam reaksi yang berfungsi pada tahap selular (pembentukan prekursor fibrillar amiloid oleh kompleks makrofaj), walaupun amiloid terbentuk dan berkumpul di luar struktur sel.

Versi dysproteinosis adalah berdasarkan fakta bahawa amiloid adalah produk metabolisme protein yang tidak wajar. Pautan patogenetik asas masalah ini terletak pada disproteinemia dan hyperfibrinogenemia, yang membawa kepada pengumpulan protein yang tersebar kasar dan pecahan paraprotein dalam plasma.

Menurut versi imunologi, pembentukan amiloid disebabkan oleh tindak balas antigen-antibodi, di mana produk kerosakan tisu atau protein asing bertindak sebagai antigen. Pengumpulan amiloid didapati terutamanya dalam bidang pembentukan antibodi dan kehadiran antigen yang berlebihan.

Para saintis versi yang paling munasabah menganggap teori mutasi, yang mengambil kira pelbagai faktor mutagenik yang boleh menyebabkan keabnormalan dalam sintesis protein.

Amyloid adalah hipoprotein kompleks yang terdiri daripada protein globular dan fibrillar yang digabungkan dengan polisakarida. Pengumpulan amiloid mempengaruhi intima dan adventitia rangkaian vaskular, stroma organ parenchymatous, struktur kelenjar, dan lain-lain. Pengumpulan amiloid tidak menyebabkan kerosakan fungsi. Pengumpulan kecil tidak menyebabkan gangguan fungsional, tetapi dengan kehadiran amiloid yang kuat dari hati meningkat dalam jumlah, mengubah penampilan organ, mengembangkan kekurangan fungsi.

Amyloidosis hati dicirikan oleh pemendapan fibril amiloid dalam ruang dysse, yang biasanya bermula di rantau periportal, walaupun kadang-kadang centrilobular dan juga boleh didepositkan dalam vaskulatur hepatik. [4], [5] Dalam kes-kes yang teruk, pemendapan amiloid membawa kepada atrofi tekanan hepatosit, yang menghalang laluan hempedu, mengakibatkan kolestasis, atau boleh menyekat sinusoid, mengakibatkan hipertensi portal. [6], [7], [8]

Gejala Amyloidosis hepatik

Gambar klinikal dalam amyloidosis hati adalah pelbagai, bergantung kepada intensiti pengumpulan amiloid, pada ciri-ciri biokimia, tempoh proses patologi, tahap kerosakan organ dan pelanggaran keadaan fungsional mereka.

Pada peringkat laten amyloidosis, apabila pengumpulan amiloid di hati dapat dikesan hanya dengan pemeriksaan mikroskopik, tanda-tanda pertama penyakit tidak hadir. Dengan perkembangan selanjutnya dan meningkatkan defisit fungsi organ, simptomologi berlangsung.

Hati secara beransur-ansur menebal, membesarkan. Kaedah palpation boleh diubah, tetapi sempadan organ yang licin dan tidak menyakitkan. Jarang sekali, patologi disertai dengan kesakitan di kawasan subkostal di sebelah kanan, dispepsia, pembesaran limpa, menguning kulit, membran mukus dan sclerae, sindrom hemorrhagic.

Gejala yang paling ciri dalam amyloidosis hati: [9], [10]

• Pengumpulan amiloid di hati menyebabkan hepatomegali pada 33-92% pesakit;
• Jaundis ringan
• Hipertensi portal;
• Sederhana hingga kolestasis yang teruk.

Kerana amyloidosis sangat jarang mempengaruhi hanya satu organ, simptomologi tambahan biasanya hadir:

• Apabila kerosakan buah pinggang mengalami sindrom nefrotik dan hipertensi arteri dengan kegagalan buah pinggang, edema, kadang-kadang trombosis urat buah pinggang, leukosituria, hematuria, hipoproteinemia, azotemia dan sebagainya;
• Apabila jantung terjejas, keadaan yang serupa dengan kardiomiopati yang ketat berkembang (gangguan irama, kardiomegali, meningkatkan defisit jantung, kelemahan dan dyspnea, edema, kurang kerap - pengumpulan cecair dalam rongga perut dan pleural, perikarditis);
• Sekiranya saluran pencernaan terjejas, makroglossia, kelemahan dan peristalsis esophageal, loya dan pedih ulu hati, sembelit atau cirit-birit, dan lain-lain boleh berlaku;
• Apabila pankreas terjejas, gejala pankreatitis kronik hadir;
• Sekiranya mekanisme muskuloskeletal terlibat, polyarthritis simetri, sindrom carpal tunnel, myopathies berkembang, dan jika sistem saraf terjejas, polyneuropathies, lumpuh, tekanan darah rendah ortostatik, peningkatan peluh, demensia ditemui.

Jika tindak balas patologi merebak ke kulit, banyak plak waxy muncul di muka, leher, lipatan kulit. Gambar neurodermatitis, demam squamous merah, scleroderma adalah mungkin.

Gabungan pelbagai lesi amiloid dan pelbagai simptomologi menjadikan pengenalpastian amyloidosis hepatik jauh lebih sukar dan memerlukan diagnosis yang komprehensif dan lengkap.

Borang

Menurut klasifikasi WHO, lima jenis amiloidosis dibezakan:

• Al (utama);
• AA (sekunder);
• Attr (Sistemik Herediter dan Senile);
• Aβ2m (pada pesakit pada hemodialisis);
• AIPP (pada pesakit dengan diabetes mellitus bebas insulin);
• Ab (untuk penyakit Alzheimer);
• AANF (amyloidosis atrium senile).

Terdapat amyloidosis tempatan hati, tetapi lebih kerap ia adalah lesi sistemik, di mana proses patologi juga melibatkan buah pinggang, jantung, limpa, sistem saraf, serta organ dan tisu lain.

Komplikasi dan akibatnya

Amyloidosis sistemik secara beransur-ansur membawa kepada perkembangan proses patologi akut yang boleh menyebabkan kematian. Antara komplikasi yang paling biasa dan mengancam nyawa adalah seperti berikut:

• Patologi berjangkit (bakteria, virus) yang kerap, termasuk pneumonias, pyelonephritis, glomerulonephritis;
• Kegagalan hepatik dan buah pinggang kronik;
• Kegagalan jantung kronik (boleh mendahului infark miokard);
• Strok hemorrhagic.

Trombosis vena berlaku akibat pengumpulan dan pemendapan protein pada dinding vena. Lumen kapal yang terjejas sempit, kegagalan organ berkembang. Dari masa ke masa, terhadap latar belakang hiperproteinemia jangka panjang, kapal itu dapat ditutup sepenuhnya. Mana-mana komplikasi boleh membawa kepada hasil yang tidak baik - kematian.

Diagnostik Amyloidosis hepatik

Sekiranya amyloidosis hati disyaki, langkah-langkah diagnostik dijalankan selepas konsultasi mandatori, ahli gastroenterologi dan ahli terapi, dan ahli rheumatologi, ahli kardiologi, ahli dermatologi, ahli neurologi, ahli urologi. Adalah penting untuk menilai secara komprehensif data anamnesis dan manifestasi klinikal, untuk menjalankan makmal yang komprehensif dan diagnostik instrumental.

Ujian semestinya termasuk pemeriksaan air kencing dan darah. Dalam amyloidosis hepatik, gabungan leukocyturia dengan proteinuria dan silindruria sering dijumpai, dan hipoproteinemia - dengan hiperlipidemia, anemia, hiponatremia dan hipokalkemia, dikurangkan kiraan platelet. Paraprotein dikesan dalam air kencing dan elektroforesis serum.

Diagnostik instrumental termasuk:

• Ekg, echo;
• Ultrasound perut;
• X-ray perut, esofagus;
• IRRIGOGRAPHY, BARIUM X-RAYS;
• Endoskopi.

Penemuan radiologi amyloidosis hepatik termasuk hepatomegali tidak spesifik, peningkatan echogenicity pada ultrasound atau ketumpatan pada tomografi yang dikira (CT), dan peningkatan intensiti isyarat T1 pada pencitraan resonans magnetik (MRI). [12] Scintigraphy dengan petunjuk berkaitan TC-99M menunjukkan pengambilan heterogen, tetapi ia tidak spesifik. [13], [14] GC telah ditunjukkan untuk meningkatkan kekakuan hati yang diukur oleh elastography; [15], [16], [17] Tetapi terdapat beberapa laporan kes. Elastografi Resonans Magnetik (MRE) kini merupakan kaedah yang paling tidak invasif untuk mengesan dan mengepam fibrosis hati, [18], [19] MRE berguna untuk mengesan perkembangan, tindak balas terhadap rawatan dan meramalkan penguraian hepatik pada pesakit dengan fibrosis hati. [20]

Amyloidosis hati pada ultrasound adalah sukar untuk ditentukan: Pembesaran organ ditentukan, dengan hepatomegali yang paling spesifik melebihi 15 cm. Di bawah kawalan ultrasound, biopsi dilakukan, yang menjadi penunjuk penentuan untuk diagnosis. Menggunakan jarum khas, sejumlah kecil tisu hati diambil, maka ia berwarna dengan pewarna khas dan diperiksa di bawah mikroskop, yang membolehkan anda terus melihat deposit amiloid.

Diagnosis muktamad dibuat hanya selepas pengesanan fibril amiloid dalam tisu hati dan organ lain. Jenis amyloidosis yang ditentukan secara genetik ditentukan oleh pemeriksaan genetik-perubatan yang teliti terhadap silsilah.

Diagnosis pembezaan

Amyloidosis harus disyaki dalam semua pesakit dengan gabungan proteinuria buah pinggang, kardiomiopati yang ketat, neuropati autonomi atau periferal, dan hepatomyelia, walaupun tanpa adanya paraprotein monoklonal. Mengesahkan jenis amiloidosis sangat penting kerana rawatan lesi etiologi yang berbeza sangat berbeza.

Diagnosis histologi melibatkan pewarnaan dengan Red Congo diikuti dengan pemeriksaan mikroskopik dalam cahaya polarisasi. Adalah dinasihatkan untuk biopsi beberapa sampel tisu sekaligus. Sekiranya hasil pewarnaan menjadi positif, analisis imunohistokimia dilakukan menggunakan antibodi monoklonal kepada protein prekursor untuk mengenal pasti jenis amiloid.

Analisis DNA dilakukan untuk membezakan antara amyloidosis utama dan variasi amyloidosis yang ditentukan secara genetik. Fibril amiloid boleh diasingkan daripada spesimen biopsi dan diasingkan ke dalam asid amino individu.

Kajian tambahan untuk menentukan dyscrasia sel plasma:

• Elektroforesis protein serum darah dan air kencing;
• Immunoassay untuk rantai cahaya percuma;
• Immunofixation (immunoblotting) protein serum;
• Aspirasi sumsum tulang dan trepanobiopsi.

Diagnosis amyloidosis hati adalah proses yang panjang dan intensif buruh, yang memerlukan perhatian pakar dan peralatan berkualiti klinik dan makmal.

Rawatan Amyloidosis hepatik

Langkah-langkah rawatan bertujuan untuk mengurangkan kepekatan protein amiloid yang sedia ada dalam darah (menghapuskan punca amiloidosis) dan menyokong fungsi hati yang mencukupi.

Amyloidosis sekunder memerlukan menghalang proses keradangan (dalam patologi berjangkit dan autoimun kronik). Dalam penyakit autoimun, penggunaan sitostatik adalah disyorkan. Untuk menghapuskan proses berjangkit kronik, kawasan keradangan sering dikeluarkan secara pembedahan. Selalunya pendekatan ini dapat menghentikan perkembangan amyloidosis dan meningkatkan fungsi hati.

Amyloidosis utama memerlukan penggunaan ubat chemopreventive dan kadang-kadang pemindahan sumsum tulang.

Garis panduan semasa mencadangkan gabungan cyclophosphamide, bortezomib, dexamethasone (cybord), dan daratumumab sebagai terapi lini pertama pada pesakit yang baru didiagnosis dengan AL.

Bortezomib adalah perencat proteasome. Proteasomes terlibat dalam mengurangkan proteotoksisiti dan mengawal protein yang mengawal perkembangan selular dan apoptosis. Sel-sel plasma yang menjana amiloid sangat sensitif terhadap perencatan proteasome kerana mereka bergantung pada proteasome untuk mengurangkan kesan toksik rantai cahaya dan mencegah apoptosis.

Daratumumab adalah antibodi monoklonal (MAb) yang mengikat CD38, glikoprotein transmembrane yang dinyatakan pada permukaan sel plasma, mendorong apoptosis. Ia adalah satu-satunya ubat yang diluluskan secara khusus untuk rawatan AL amyloidosis apabila digunakan dengan cybord. Keberkesanan cybord-daratumumumab sangat tinggi, dengan 78% pesakit mencapai tindak balas hematologi yang signifikan (ditakrifkan sebagai tindak balas lengkap atau tindak balas separa yang sangat baik). Survival median dalam kumpulan kecil pesakit yang menerima cybord (n = 15) adalah 655 hari berbanding 178 hari untuk pesakit yang menerima rawatan berasaskan Melphalan-Dexamethasone lain (n = 10). 4

Walau bagaimanapun, terapi ini mempunyai banyak kesan sampingan, termasuk kardiotoksisiti, yang membawa kepada keperluan pengurangan dos atau penggantungan rawatan, dan penggunaan strategi terapeutik yang kurang berkesan tetapi lebih dapat diterima.

Isatuximab, antibodi monoklonal terhadap CD38 yang serupa dengan Daratumumab, sedang dikaji untuk rawatan dyscrasia sel plasma yang mendasari al.

Tiga antibodi monoklonal Birtamimab, CAEL-101 dan AT-03 kini sedang dikaji untuk penyingkiran fibril amiloid dari organ yang berpenyakit. Hasil kajian ini akan dapat menawarkan bukti langsung untuk hipotesis bahawa dengan menghilangkan fibril pemendapan rantai cahaya dari organ-organ ada peningkatan dalam fungsi organ. [21]

Untuk menyokong fungsi hati, ubat-ubatan berdasarkan asid urso-deoxycholic ditetapkan (contoh - ursosan). Asid Urso-deoxycholic membantu menstabilkan membran sel, mengurangkan kesan buruk asid lemak toksik dalam stasis hempedu yang diprovokasi oleh deposit amiloid, dan membantu memulihkan aliran keluar hempedu normal.

Di samping itu, terapi gejala dan sokongan untuk fungsi struktur penting lain seperti sistem saraf, jantung, buah pinggang, dan lain-lain. Terapi sokongan untuk pesakit dengan amyloidosis hepatik termasuk pelbagai aspek klinikal, termasuk rawatan kegagalan jantung, aritmia, gangguan konduksi, thromboembolism dan kehadiran stenosis aortic.

Rawatan lain bergantung kepada jenis amiloidosis dan bahagian badan yang terjejas. Rawatan mungkin termasuk: [22]

• Ubat-ubatan yang melegakan gejala, seperti penghilang rasa sakit, ubat-ubatan mual, atau ubat-ubatan yang mengurangkan bengkak (diuretik);
• Ubat untuk mengurangkan amiloid;
• Dialisis buah pinggang;
• Pemindahan hati.

Hati menghasilkan 95% TTR (transthyretin, protein yang terlibat dalam pengangkutan tiroksin (T4) dan protein retinol yang mengikat. Oleh itu, pemindahan hati secara historis (sejak tahun 1990) telah dicadangkan sebagai terapi lini pertama untuk menghapuskan sumber utama TTR amyloidogenik pada pesakit dengan bentuk keluarga (ATTRV), sedangkan ia tidak ditunjukkan dalam bentuk ATTR-WT. Pemindahan hati pesakit muda pada peringkat awal penyakit ini dikaitkan dengan kadar survival 20 tahun yang tinggi. Transplantasi hati nampaknya lebih berkesan dalam beberapa mutasi dan kurang berkesan pada orang lain, seperti V122I (dikaitkan dengan kardiomiopati). Gabungan hati dan pemindahan jantung juga mungkin berlaku pada pesakit ATTRV muda dengan kardiomiopati, dan data kesusasteraan pada sekumpulan kecil pesakit menunjukkan bahawa gabungan ini mempunyai prognosis yang lebih baik daripada pemindahan jantung sahaja.

Pesakit dengan amyloidosis hepatik adalah kontraindikasi mengambil glikosida jantung dan antagonis kalsium seperti diltiazem atau verapamil, yang boleh dikumpulkan dalam amiloid. Inhibitor ACE dan beta-adrenoblockers digunakan dengan berhati-hati.

Dalam hipotensi ortostatik, mineralocorticoids atau glucocorticosteroids ditetapkan, dengan mengambil kira bahawa mereka boleh menyebabkan penguraian kegagalan jantung. Midodrine alpha-adrenomimetik (gutron) juga digunakan dengan berhati-hati.

Antikonvulsan dan antidepresan sesuai dengan neuropati.

Dalam beberapa kes amyloidosis hati, doktor perlu mempertimbangkan pemindahan organ.

Pencegahan

Oleh kerana kekurangan maklumat mengenai patogenesis amyloidosis hati, pakar tidak dapat membangunkan pencegahan penyakit tertentu. Oleh itu, usaha utama dikurangkan kepada pengesanan dan rawatan tepat pada masanya bagi mana-mana patologi kronik yang dapat menimbulkan perkembangan gangguan itu. Sekiranya terdapat kes amyloidosis mana-mana penyetempatan dalam keluarga, adalah disyorkan untuk melawat doktor secara sistematik untuk peperiksaan dispensari.

Secara umum, langkah-langkah pencegahan dikurangkan kepada penghapusan penyakit berjangkit yang tepat pada masanya, terutama yang cenderung berubah menjadi proses kronik. Ia adalah mengenai menghalang perkembangan tuberkulosis, jangkitan paru-paru, dan lain-lain. Adalah penting untuk pengesanan tepat pada masanya dan rawatan yang mencukupi terhadap jangkitan streptokokus, yang boleh menjadi punca proses kronik proses keradangan autoimun. Kami bercakap mengenai scarlatina, tonsillitis streptokokus, dll.

Sekiranya pesakit sudah mempunyai penyakit autoimun, maka dia harus secara sistematik berunding dengan doktor, memerhatikan aktiviti patologi, gunakan ubat-ubatan yang diperlukan seperti yang ditetapkan oleh doktor, menyesuaikan dos mengikut petunjuk.

Ramalan

Prognosis untuk pesakit dengan amyloidosis hepatik tidak menguntungkan. Penyakit ini meningkat secara perlahan tetapi berterusan, yang akhirnya menyebabkan disfungsi organ-organ yang terjejas dan hasil maut - khususnya, disebabkan kegagalan organ.

Pesakit dengan patologi sistemik terutamanya mati akibat daripada perkembangan kegagalan buah pinggang kronik, walaupun dalam beberapa kes hemodialisis atau dialisis peritoneal ambulatori yang berterusan meningkatkan prognosis pesakit tersebut. Kadar kelangsungan hidup pesakit di hemodialisis, tanpa mengira jenisnya, boleh dibandingkan dengan orang yang mempunyai patologi sistemik dan diabetes mellitus yang lain.

Penyebab utama kematian semasa hemodialisis adalah perkembangan komplikasi dari sistem kardiovaskular.

Pemindahan hati telah lama dianggap sebagai salah satu kaedah utama rawatan penyakit ini, dan kadar survival yang paling optimis diperhatikan pada pesakit yang umurnya tidak melebihi 50 tahun (dengan syarat proses patologi adalah jangka pendek dan indeks jisim badan adalah normal). Pesakit dengan amyloidosis hati yang digabungkan dengan neuropati periferal mempunyai prognosis yang agak lebih teruk.