Amiloidosis hati

Amiloidosis biasanya merupakan patologi umum sistemik yang dicirikan oleh pengumpulan amiloid (glikoprotein tertentu) dalam tisu dan gangguan seterusnya fungsi organ normal. Amiloidosis hati adalah lebih jarang daripada buah pinggang dan limpa [1]tetapi hampir selalu mengiringi kerosakan sistemik badan. [2]Tiada teknik pengimejan yang sedia ada dapat menunjukkan secara khusus kehadiran amiloid. Walaupun disyaki secara klinikal dan radiologi, diagnosis amiloidosis bergantung kepada biopsi tisu untuk mengesahkan kehadiran mendapan amiloid. [3]Rawatan adalah kompleks, komprehensif, dan termasuk langkah imunosupresif dan simptomatik. Dalam kes yang teruk, pemindahan hati mungkin diperlukan.

Epidemiologi

Kejayaan rawatan secara langsung bergantung pada diagnosis penyakit yang tepat pada masanya, yang menyebabkan pembentukan kompleks protein-polisakarida (amyloid) dalam pelbagai organ dan hati. Seperti yang ditunjukkan oleh amalan, amiloidosis sukar untuk diandaikan atau disyaki, walaupun adalah mungkin untuk mengenal pasti dan mengesahkannya. Hakikatnya ialah dalam lebih daripada 80% kes yang tidak diiktiraf, penyakit ini secara klinikal bertopeng oleh patologi hepatik. Kaedah diagnostik yang paling berkesan ialah biopsi.

Amiloidosis hati adalah masalah yang jarang berlaku jika dibandingkan dengan amiloidosis buah pinggang. Pada masa yang sama, semua kes lesi hepatik disertai dengan lesi organ lain. Selalunya, patologi menjejaskan sebahagian besar bahagian struktur triad hepatik, yang menentukan minimum dan tidak spesifik simptomologi. Gambaran klinikal dan morfologi kekurangan hepatoselular dan hipertensi portal ditunjukkan dalam jenis patologi meresap dan intralobular.

Biopsi hati adalah wajar apabila hepatomegali hadir tanpa gejala hepatik sebelumnya dan jika tiada sindrom nefrotik.

Penglibatan hati meresap dilihat dalam kira-kira 25% kes, dan dalam 75% pesakit hanya saluran portal terjejas.

Amiloidosis primer menjejaskan hati dalam 90% kes, manakala amiloidosis sekunder menjejaskan hati hanya dalam 47% kes.

Penglibatan hati terpencil sangat jarang berlaku. Buah pinggang (kira-kira 93% daripada kes), limpa (72%), jantung (57%), pankreas (36%), kelenjar adrenal (29%), usus dan paru-paru (21% setiap satu) biasanya terjejas secara serentak.

Wanita mendapat penyakit hampir dua kali lebih kerap daripada lelaki. Purata jangka hayat pesakit amyloidosis ialah 52-64 tahun.

Punca Amyloidosis hepatik

Amyloidosis diteruskan dengan pembentukan dan pengumpulan kompleks polisakarida-protein kompleks - amiloid - dalam tisu hati. Masalah berlakunya lesi primer sehingga kini tidak cukup dikaji. Bagi patologi sekunder, penampilannya biasanya dikaitkan dengan penyakit seperti:

• proses berjangkit kronik (tuberkulosis, sifilis, actinomycosis);
• proses keradangan purulen (endokarditis mikrob, osteomielitis, penyakit bronkiektasis, dll.);
• Penyakit malignan (leukemia, kanser viseral, limfogranulomatosis).

Bentuk reaktif amyloidosis ditemui pada pesakit dengan aterosklerosis bersamaan, penyakit reumatologi (penyakit Bechterew, rheumatoid arthritis), psoriasis, proses keradangan kronik dan pelbagai sistem (termasuk sarcoidosis). Faktor risiko utama: kecenderungan keturunan, gangguan imuniti selular, hiperglobulinemia.

Patogenesis

Terdapat beberapa andaian mengenai asal usul amyloidosis hati. Kebanyakan pakar mematuhi versi disproteinosis, sifat imunologi dan mutasi penyakit ini, serta genesis selular tempatan. Versi genesis selular termasuk perubahan dalam tindak balas yang bekerja pada peringkat selular (pembentukan prekursor fibrillar amiloid oleh kompleks makrofaj), walaupun amiloid terbentuk dan terkumpul di luar struktur selular.

Versi dysproteinosis adalah berdasarkan fakta bahawa amiloid adalah produk metabolisme protein yang tidak betul. Pautan patogenetik asas masalah ini terletak pada disproteinemia dan hiperfibrinogenemia, yang membawa kepada pengumpulan pecahan protein dan paraprotein yang tersebar kasar dalam plasma.

Menurut versi imunologi, pembentukan amiloid disebabkan oleh tindak balas antigen-antibodi, di mana produk pereputan tisu atau protein asing bertindak sebagai antigen. Pengumpulan amiloid ditemui terutamanya di kawasan pembentukan antibodi dan kehadiran antigen yang berlebihan.

Versi yang paling munasabah saintis menganggap teori mutasi, yang mengambil kira pelbagai faktor mutagenik yang boleh membawa kepada keabnormalan dalam sintesis protein.

Amiloid adalah hipoprotein kompleks yang terdiri daripada protein globular dan fibrillar yang digabungkan dengan polisakarida. Pengumpulan amiloid menjejaskan intima dan adventitia rangkaian vaskular, stroma organ parenchymatous, struktur kelenjar, dll. Pengumpulan amiloid tidak menyebabkan kerosakan fungsi. Pengumpulan kecil tidak menyebabkan gangguan fungsi, tetapi dengan kehadiran amiloid sengit hati meningkatkan jumlah, mengubah rupa organ, mengembangkan kekurangan fungsi.

Amiloidosis hati dicirikan oleh pemendapan fibril amiloid di ruang Dysse, yang biasanya bermula di kawasan periportal, walaupun kadang-kadang sentrilobular dan mungkin juga memendap dalam vaskular hepatik. [4], [5]Dalam kes yang teruk, pemendapan amiloid membawa kepada atrofi tekanan hepatosit, yang menghalang laluan hempedu, mengakibatkan kolestasis, atau mungkin menyekat sinusoid, mengakibatkan hipertensi portal. [6], [7],[8]

Gejala Amyloidosis hepatik

Gambar klinikal dalam amyloidosis hati adalah pelbagai, bergantung kepada keamatan pengumpulan amiloid, pada ciri biokimianya, tempoh proses patologi, tahap kerosakan organ dan pelanggaran keadaan fungsinya.

Pada peringkat laten amyloidosis, apabila pengumpulan amiloid di hati hanya dapat dikesan dengan pemeriksaan mikroskopik, tanda-tanda pertama penyakit tidak hadir. Dengan perkembangan selanjutnya dan peningkatan defisit fungsi organ, simptomologi berkembang.

Hati secara beransur-ansur menebal, membesar. Kaedah palpasi boleh dipalpasi diubah, tetapi sempadan organ yang licin dan tidak menyakitkan. Jarang, patologi disertai dengan sakit di kawasan subcostal di sebelah kanan, dispepsia, pembesaran limpa, kekuningan kulit, membran mukus dan sclerae, sindrom hemorrhagic.

Gejala yang paling ciri dalam amyloidosis hati: [9],[10]

• Pengumpulan amiloid dalam hati menyebabkan hepatomegali dalam 33-92% pesakit;
• jaundis ringan
• hipertensi portal;
• kolestasis sederhana hingga teruk.

Kerana amyloidosis sangat jarang menjejaskan hanya satu organ, simptomologi tambahan biasanya hadir:

• Apabila kerosakan buah pinggang membangunkan sindrom nefrotik dan hipertensi arteri dengan kegagalan buah pinggang lanjut, edema, kadang-kadang trombosis urat buah pinggang, leukocyturia, hematuria, hipoproteinemia, azotemia dan sebagainya;
• apabila jantung terjejas, keadaan yang serupa dengan kardiomiopati sekatan berkembang (gangguan irama, kardiomegali, peningkatan defisit jantung, kelemahan dan dyspnea, edema, kurang kerap - pengumpulan cecair dalam rongga perut dan pleura, perikarditis);
• Jika saluran penghadaman terjejas, makroglossia, kelemahan dan peristalsis esofagus, loya dan pedih ulu hati, sembelit atau cirit-birit, dsb.
• apabila pankreas terjejas, gejala pankreatitis kronik hadir;
• Sekiranya mekanisme muskuloskeletal terlibat, poliartritis simetri, sindrom carpal tunnel, miopati berkembang, dan jika sistem saraf terjejas, polyneuropathies, lumpuh, tekanan darah rendah ortostatik, peningkatan berpeluh, demensia dijumpai.

Sekiranya tindak balas patologi merebak ke kulit, banyak plak berlilin muncul di muka, leher, lipatan kulit. Gambar neurodermatitis, demam skuamosa merah, skleroderma adalah mungkin.

Gabungan pelbagai lesi amiloid dan kepelbagaian simptomologi menjadikan pengenalpastian amiloidosis hepatik lebih sukar dan memerlukan diagnosis yang komprehensif dan lengkap.

Borang

Menurut klasifikasi WHO, lima jenis amiloidosis dibezakan:

• AL (utama);
• AA (menengah);
• ATTR (sistemik keturunan dan nyanyuk);
• Aβ2M (pada pesakit hemodialisis);
• AIAPP (pada pesakit dengan diabetes mellitus bebas insulin);
• AB (untuk penyakit Alzheimer);
• AANF (amiloidosis atrial nyanyuk).

Terdapat amyloidosis tempatan hati, tetapi lebih kerap ia adalah lesi sistemik, di mana proses patologi juga melibatkan buah pinggang, jantung, limpa, sistem saraf, serta organ dan tisu lain.

Komplikasi dan akibatnya

Amiloidosis sistemik secara beransur-ansur membawa kepada perkembangan proses patologi akut yang boleh, seterusnya, membawa kepada kematian. Antara komplikasi yang paling biasa dan mengancam nyawa adalah yang berikut:

• patologi berjangkit (bakteria, virus) yang kerap, termasuk pneumonia, pyelonephritis, glomerulonephritis;
• kegagalan hepatik dan buah pinggang kronik;
• kegagalan jantung kronik (mungkin mendahului infarksi miokardium);
• strok hemoragik.

Trombosis vena berlaku akibat pengumpulan dan pemendapan protein pada dinding vena. Lumen kapal yang terjejas menyempit, kegagalan organ berkembang. Dari masa ke masa, dengan latar belakang hiperproteinemia jangka panjang, kapal boleh ditutup sepenuhnya. Mana-mana komplikasi boleh membawa kepada hasil yang tidak menguntungkan - kematian.

Diagnostik Amyloidosis hepatik

Sekiranya amyloidosis hati disyaki, langkah diagnostik dijalankan selepas perundingan wajib, kedua-dua ahli gastroenterologi dan ahli terapi, dan pakar reumatologi, pakar kardiologi, pakar dermatologi, pakar neurologi, pakar urologi. Adalah penting untuk menilai secara menyeluruh data anamnesis dan manifestasi klinikal, untuk menjalankan makmal komprehensif dan diagnostik instrumental.

Ujian semestinya termasuk pemeriksaan air kencing dan darah. Dalam amyloidosis hepatik, kombinasi leukocyturia dengan proteinuria dan cylindruria sering dijumpai, dan hipoproteinemia - dengan hiperlipidemia, anemia, hiponatremia dan hipokalsemia, mengurangkan bilangan platelet. Paraprotein dikesan dalam air kencing dan elektroforesis serum.

Diagnostik instrumental termasuk:

• EKG, Gema;
• ultrasound perut;
• X-ray perut, esofagus;
• irigografi, x-ray barium;
• endoskopi.

Penemuan radiologi amiloidosis hepatik termasuk hepatomegali tidak spesifik, peningkatan echogenicity pada ultrasound atau ketumpatan pada tomografi yang dikira (CT), dan peningkatan intensiti isyarat T1 pada pengimejan resonans magnetik (MRI). [11], [12]Scintigraphy dengan penunjuk berkaitan Tc-99m menunjukkan pengambilan heterogen, tetapi ia tidak spesifik. [13], [14]GC telah ditunjukkan untuk meningkatkan kekakuan hati yang diukur dengan elastografi ; [15], [16], [17]tetapi terdapat sedikit laporan kes. Elastografi resonans magnetik (MRE) kini merupakan kaedah bukan invasif yang paling tepat untuk mengesan dan peringkat fibrosis hati, [18], [19]MRE berguna untuk mengesan perkembangan, tindak balas terhadap rawatan dan meramalkan dekompensasi hepatik pada pesakit dengan fibrosis hati.[20]

Amyloidosis hati pada ultrasound adalah sukar untuk ditentukan: pembesaran organ ditentukan, dengan hepatomegali yang paling spesifik melebihi 15 cm. Di bawah kawalan ultrasound, biopsi dilakukan, yang menjadi penunjuk penentu untuk diagnosis. Menggunakan jarum khas, sejumlah kecil tisu hati diambil, kemudian ia diwarnai dengan pewarna khas dan diperiksa di bawah mikroskop, yang membolehkan anda melihat secara langsung deposit amiloid.

Diagnosis definitif dibuat hanya selepas pengesanan fibril amiloid dalam tisu hati dan organ lain. Jenis amiloidosis yang ditentukan secara genetik ditentukan oleh pemeriksaan genetik-perubatan yang teliti terhadap silsilah.

Diagnosis pembezaan

Amyloidosis harus disyaki pada semua pesakit dengan kombinasi proteinuria buah pinggang, kardiomiopati sekatan, neuropati autonomi atau periferal, dan hepatomyelia, walaupun tanpa paraprotein monoklonal. Mengesahkan jenis amiloidosis adalah sangat penting kerana rawatan lesi dengan etiologi yang berbeza adalah sangat berbeza.

Diagnosis histologi melibatkan pewarnaan dengan merah Congo diikuti dengan pemeriksaan mikroskopik dalam cahaya polarisasi. Adalah dinasihatkan untuk biopsi beberapa sampel tisu sekaligus. Jika hasil pewarnaan menjadi positif, analisis imunohistokimia dilakukan menggunakan antibodi monoklonal untuk prekursor protein untuk mengenal pasti jenis amiloid.

Analisis DNA dilakukan untuk membezakan antara amyloidosis primer dan variasi berbeza amyloidosis yang ditentukan secara genetik. Fibril amiloid boleh diasingkan daripada spesimen biopsi dan diasingkan ke dalam asid amino individu.

Kajian tambahan untuk menentukan diskrasia sel plasma:

• elektroforesis protein serum darah dan air kencing;
• immunoassay untuk rantai ringan percuma;
• Imunofiksasi (immunoblotting) protein serum;
• aspirasi sumsum tulang dan trepanobiopsy.

Diagnosis amyloidosis hati adalah proses yang panjang dan intensif buruh, yang memerlukan peningkatan perhatian pakar dan peralatan berkualiti klinik dan makmal.

Rawatan Amyloidosis hepatik

Langkah-langkah rawatan bertujuan untuk mengurangkan kepekatan protein amiloid yang sedia ada dalam darah (menghapuskan punca amyloidosis) dan menyokong fungsi hati yang mencukupi.

Amiloidosis sekunder memerlukan penyekatan proses keradangan (dalam patologi berjangkit dan autoimun kronik). Dalam penyakit autoimun, penggunaan sitostatik adalah disyorkan. Untuk menghapuskan proses berjangkit kronik, kawasan keradangan sering dikeluarkan melalui pembedahan. Selalunya pendekatan ini boleh menghentikan perkembangan selanjutnya amyloidosis dan meningkatkan fungsi hati.

Amiloidosis primer memerlukan penggunaan ubat kemopreventif dan kadangkala pemindahan sumsum tulang.

Garis panduan semasa mengesyorkan gabungan cyclophosphamide, bortezomib, dexamethasone (CyBorD), dan daratumumab sebagai terapi lini pertama pada pesakit yang baru didiagnosis dengan AL.

Bortezomib adalah perencat proteasome. Proteasomes terlibat dalam mengurangkan proteotoksisiti dan mengawal selia protein yang mengawal perkembangan selular dan apoptosis. Sel plasma yang menjana amiloid amat sensitif terhadap perencatan proteasome kerana ia bergantung pada proteasome untuk mengurangkan kesan toksik rantai cahaya dan mencegah apoptosis.

Daratumumumab ialah antibodi monoklonal (mAb) yang mengikat CD38, glikoprotein transmembran yang dinyatakan pada permukaan sel plasma, mendorong apoptosis. Ia adalah satu-satunya ubat yang diluluskan khusus untuk rawatan AL amyloidosis apabila digunakan dengan CyBorD. Keberkesanan CyBorD-daratumumumab sangat tinggi, dengan 78% pesakit mencapai tindak balas hematologi yang ketara (ditakrifkan sebagai tindak balas lengkap atau tindak balas separa yang sangat baik). Kelangsungan hidup median dalam kumpulan kecil pesakit yang menerima CyBorD (n = 15) adalah 655 hari berbanding 178 hari untuk pesakit yang menerima rawatan berasaskan melphalan-dexamethasone lain (n = 10). 4

Walau bagaimanapun, terapi ini mempunyai banyak kesan sampingan, termasuk kardiotoksisiti, yang membawa kepada keperluan untuk pengurangan dos atau penggantungan rawatan, dan penggunaan strategi terapeutik lain yang kurang berkesan tetapi lebih boleh diterima.

Isatuximab, antibodi monoklonal terhadap CD38 serupa dengan daratumumab, sedang dikaji untuk rawatan diskrasia sel plasma yang mendasari AL.

Tiga antibodi monoklonal birtamimab, CAEL-101 dan AT-03 sedang dikaji untuk penyingkiran fibril amiloid daripada organ berpenyakit. Hasil kajian ini akan dapat menawarkan bukti langsung untuk hipotesis bahawa dengan mengeluarkan fibril pemendapan rantai cahaya dari organ terdapat peningkatan dalam fungsi organ.[21]

Untuk menyokong fungsi hati, ubat berdasarkan asid urso-deoxycholic ditetapkan (contoh - Ursosan). Asid urso-deoxycholic membantu menstabilkan membran sel, mengurangkan kesan buruk asid lemak toksik dalam stasis hempedu yang dicetuskan oleh deposit amiloid, dan membantu memulihkan aliran keluar hempedu yang normal.

Di samping itu, terapi gejala dan sokongan untuk fungsi struktur penting lain seperti sistem saraf, jantung, buah pinggang, dll. Terapi sokongan untuk pesakit dengan amyloidosis hepatik termasuk pelbagai aspek klinikal, termasuk rawatan kegagalan jantung, aritmia, gangguan konduksi, tromboembolisme dan kehadiran bersamaan dengan stenosis aorta.

Rawatan lain bergantung pada jenis amiloidosis dan bahagian badan yang terjejas. Rawatan mungkin termasuk:[22]

• ubat yang melegakan simptom, seperti ubat penahan sakit, ubat loya, atau ubat yang mengurangkan bengkak (diuretik);
• ubat untuk mengurangkan amiloid;
• dialisis buah pinggang;
• pemindahan hati.

Hati menghasilkan 95% daripada TTR (transthyretin, protein yang terlibat dalam pengangkutan tiroksin (T4) dan protein pengikat retinol. Transthyretin terutamanya disintesis dalam hati dan kaya dengan helai beta yang cenderung beragregat menjadi fibril amiloid tidak larut) yang diukur dalam serum. Oleh itu, pemindahan hati secara historis (sejak 1990) telah dicadangkan sebagai terapi lini pertama untuk menghapuskan sumber utama TTR amiloidogenik pada pesakit dengan bentuk keluarga (ATTRv), sedangkan ia tidak ditunjukkan dalam bentuk ATTR-wt. Pemindahan hati pesakit muda pada peringkat awal penyakit ini dikaitkan dengan kadar survival 20 tahun yang tinggi. Pemindahan hati nampaknya lebih berkesan dalam beberapa mutasi dan kurang berkesan pada yang lain, seperti V122I (dikaitkan dengan kardiomiopati). Pemindahan hati dan jantung gabungan juga boleh dilakukan pada pesakit ATTRv muda dengan kardiomiopati, dan data literatur mengenai sekumpulan kecil pesakit menunjukkan bahawa kombinasi ini mempunyai prognosis yang lebih baik daripada pemindahan jantung sahaja.

Pesakit dengan amyloidosis hepatik adalah kontraindikasi mengambil glikosida jantung dan antagonis kalsium seperti Diltiazem atau Verapamil, yang boleh terkumpul dalam amiloid. Perencat ACE dan beta-adrenoblocker digunakan dengan berhati-hati.

Dalam hipotensi ortostatik, mineralocorticoids atau glucocorticosteroids ditetapkan, dengan mengambil kira bahawa ia boleh menyebabkan dekompensasi kegagalan jantung. Alfa-adrenomimetik midodrine (Gutron) juga digunakan dengan berhati-hati.

Antikonvulsan dan antidepresan sesuai dalam neuropati.

Dalam sesetengah kes amyloidosis hati, doktor perlu mempertimbangkan pemindahan organ.

Pencegahan

Oleh kerana kekurangan maklumat mengenai patogenesis amyloidosis hati, pakar tidak dapat membangunkan pencegahan khusus penyakit ini. Oleh itu, usaha utama dikurangkan kepada pengesanan dan rawatan tepat pada masanya bagi mana-mana patologi kronik yang boleh mencetuskan perkembangan gangguan. Sekiranya terdapat kes amyloidosis mana-mana penyetempatan dalam keluarga, disyorkan untuk melawat doktor secara sistematik untuk pemeriksaan dispensari.

Secara umum, langkah pencegahan dikurangkan kepada penghapusan penyakit berjangkit tepat pada masanya, terutamanya yang cenderung berubah menjadi proses kronik. Ia adalah mengenai mencegah perkembangan tuberkulosis, jangkitan paru-paru, dll. Adalah penting untuk pengesanan tepat pada masanya dan rawatan jangkitan streptokokus yang mencukupi, yang boleh menjadi punca bentuk kronik proses keradangan autoimun. Kami bercakap tentang scarlatina, tonsilitis streptokokus, dll.

Sekiranya pesakit sudah mempunyai penyakit autoimun, maka dia harus berunding dengan doktor secara sistematik, memerhatikan aktiviti patologi, memohon ubat-ubatan yang diperlukan seperti yang ditetapkan oleh doktor, menyesuaikan dos mengikut petunjuk.

Ramalan

Prognosis untuk pesakit dengan amyloidosis hepatik adalah tidak menguntungkan. Penyakit ini meningkat secara perlahan tetapi berterusan, yang akhirnya menyebabkan disfungsi organ yang terjejas dan hasil yang membawa maut - khususnya, akibat kegagalan organ.

Pesakit dengan patologi sistemik terutamanya mati akibat perkembangan kegagalan buah pinggang kronik, walaupun dalam beberapa kes hemodialisis atau dialisis peritoneal ambulatori berterusan meningkatkan prognosis pesakit tersebut. Kadar kelangsungan hidup pesakit hemodialisis, tanpa mengira jenisnya, boleh dibandingkan dengan orang yang mempunyai patologi sistemik lain dan diabetes mellitus.

Penyebab utama kematian semasa hemodialisis adalah perkembangan komplikasi daripada sistem kardiovaskular.

Pemindahan hati telah lama dianggap sebagai salah satu kaedah utama rawatan penyakit ini, dan kadar kelangsungan hidup yang paling optimistik diperhatikan pada pesakit yang umurnya tidak melebihi 50 tahun (dengan syarat bahawa proses patologi adalah jangka pendek dan indeks jisim badan adalah biasa). Pesakit dengan amyloidosis hati digabungkan dengan neuropati periferal mempunyai prognosis yang agak teruk.