Demensia dalam Penyakit Alzheimer: Rawatan

Terdapat kini FDA meluluskan penggunaan ringan dan sederhana Alzheimer empat inhibitors acetylcholinesterase - tacrine, Donepezil, Rivastigmine dan galanthamine, dengan demensia teruk - NMDA-antagonis Memantine subjenis reseptor glutamat.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) adalah perencat cholinesterase pertama yang akan diluluskan untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer. Ia bertindak sebagai penghambat reversibel yang tidak bersaing dengan acetylcholinesterase. Walaupun ubat ini disintesis pada tahun 1945, keupayaan untuk menghalang acetylcholinesterase dikesan hanya pada tahun 1953. Tacrine memperlahankan peningkatan dalam gejala pada sesetengah pesakit dengan Alzheimer, tetapi beberapa bulan titrasi diperlukan untuk mencapai dos terapeutik. Penggunaan tacrine dalam penyakit Alzheimer adalah terhad oleh keperluan untuk menerima empat kali sehari dan pemantauan kerap tahap dadah dan risiko kesan hepatotoxic dan kesan sampingan dari saluran gastrousus.

Farmakokinetik

Tacrin diserap dengan baik dalam usus, tetapi bioavailabiliti boleh dikurangkan sebanyak 30-40% apabila diambil dengan makanan. Kepekatan dadah dalam plasma mencapai puncak 1-2 jam selepas pengingesan. Kepekatan berterusan dicapai 24-36 jam selepas permulaan pengambilan biasa. Kelantangan pengagihan tacrin adalah 300 l / kg, dan tempoh separuh penghapusan ialah 2 hingga 3 jam. Ubat ini dimetabolisme dalam hati oleh isoenzim CYP1A2 HCYP2D6. Ia mengalami hidroksilasi dan konjugasi dengan pembentukan 1-hydroxy-tacrine. Oleh kerana hanya sejumlah kecil tacrin dikeluarkan oleh buah pinggang, pembetulan dos tidak diperlukan pada pesakit yang mengalami fungsi buah pinggang yang merosot.

Farmakodinamik

Berdasarkan tindakan farmakologi tacrine, boleh diandaikan bahawa kesan terapeutiknya dikaitkan dengan peningkatan kepekatan acetylcholine di otak. Nisbah antara kepekatan tacrin dalam plasma dan dos yang diambil secara dalaman adalah tidak linear. Kepekatan tacrin dalam plasma pada wanita adalah dua kali lebih tinggi daripada lelaki, mungkin disebabkan oleh aktiviti CYP1A2 yang lebih rendah. Oleh kerana komponen asap tembakau mendorong CYP1A2, perokok mempunyai kadar serum tacrin satu pertiga lebih rendah daripada bukan perokok. Pelepasan Tacrine adalah bebas dari umur.

Percubaan klinikal

Perhatian ditarik kepada variabiliti yang ketara dalam ketepatan metodologi pelbagai kajian klinikal yang menilai keberkesanan tacrin dalam penyakit Alzheimer. Oleh itu, kajian pertama memberikan hasil yang menjanjikan, tetapi mereka tidak dikawal. Hasil kajian seterusnya pada tahun 1980-an adalah samar-samar, yang dijelaskan oleh salah perhitungan metodologi, termasuk penggunaan dos yang tidak mencukupi atau tempoh rawatan yang tidak mencukupi. Dan selepas dua kajian 12- dan 30 minggu yang dirancang dengan baik menunjukkan keberkesanan tacrine, ubat itu telah diluluskan untuk digunakan.

Masalah yang berkaitan dengan penggunaan dadah

Untuk mendapatkan kesan terapeutik, dos harian tacrin mesti sekurang-kurangnya 80 mg dan, sebagai peraturan, lebih daripada 120 mg. Dalam kes ini, tempoh minimum titrasi yang diperlukan untuk mencapai dos 120 mg / hari hendaklah sekurang-kurangnya 12 minggu. Sekiranya terdapat kesan sampingan dari saluran gastrointestinal atau peningkatan aktiviti transaminase, tempoh titrasi mungkin meningkat. Pengambilan tacrin mesti dihentikan jika aktiviti transaminase hati melebihi tahap atas norma dengan faktor 5. Walau bagaimanapun, pentadbiran ubat boleh disambung semula selepas normalisasi tahap transaminase, kerana dalam hal ini dos melebihi baseline dapat dicapai dalam jumlah yang signifikan, dengan syarat titrasi lebih lambat. Semasa ujian klinikal tidak ada hasil maut akibat hepatitis. Tacrine harus digunakan dengan berhati-hati dalam gangguan supraventricular irama jantung dan penyakit ulser peptik, kerana ubat meningkatkan aktiviti parasympathetic.

Kesan Sampingan

Selalunya, tacrin menyebabkan kesan sampingan dari saluran gastrousus. Ini termasuk dispepsia, loya, muntah, cirit-birit, anoreksia, sakit abdomen. Apabila mengambil ubat, perlu untuk memantau aktiviti transaminase secara teratur untuk mengesan patologi hati tepat pada masanya, tetapi seringkali kekal asimptomatik. Walaupun kekerapan banyak kesan sampingan pada pesakit yang mengambil tacrin adalah sama dengan kekerapan mereka dalam kumpulan kawalan yang dirawat oleh plasebo, keluar dari kajian itu lebih banyak berlaku dalam kumpulan yang menerima ubat ujian.

Interaksi Dadah

Dalam kombinasi tacrine dengan theophylline atau cimetidine, kepekatan serum kedua-dua ubat meningkat, kerana ia dimetabolisme oleh enzim CYP1A2. Tacrine menghalang aktiviti butylcholinesterase, enzim yang memastikan penurunan succinylcholine, yang boleh memanjangkan kesan pelali otot.

[4]

Dosis

Takrin boleh ditetapkan hanya selepas pemeriksaan fizikal yang teliti dan penentuan aktiviti transaminase hepatik. Rawatan bermula dengan dos 10 mg 4 kali sehari, maka ia meningkat setiap 6 minggu sebanyak 10 mg untuk mencapai dos 40 mg 4 kali sehari. Titrasi boleh dibatasi oleh kesan sampingan dari saluran gastrousus, peningkatan tahap transaminase atau kesan sampingan yang lain. Toleransi dadah boleh diperbaiki jika diambil dengan makanan, tetapi bioavailabiliti dikurangkan sebanyak 30-40%. Dengan peningkatan tahap transaminase, peningkatan dos lain tidak dilakukan, dan kadang-kadang pengurangan dos diperlukan. Sekiranya pengambilan tacrin dihentikan selama lebih dari 4 minggu, rawatan itu akan disambung semula dengan dos 10 mg 4 kali sehari.

Mengawasi hati dan menugaskan semula

Jika pesakit bertoleransi tacrine penerimaan, tanpa peningkatan yang ketara dalam tahap transaminase hepatik (tahap alanine aminotransferase (ALT) tidak melebihi had atas normal di lebih daripada 2 kali) adalah disyorkan untuk menentukan ALT 1 setiap 2 minggu selama 16 minggu, kemudian 1 kali sebulan selama 2 bulan, dan kemudian - sekali dalam 3 bulan. Jika tahap ALT melebihi had atas norma sebanyak 2-3 kali, disarankan untuk menjalankan kajian ini setiap minggu. Jika tahap ALT atas had atas normal 3-5 kali, ia adalah perlu untuk mengurangkan dos tacrine 40 mg setiap hari dan setiap minggu untuk memantau aktiviti enzim. Apabila tahap ALT dinormalisasi, titrasi dos boleh disambung semula, dan aktiviti transaminase harus ditentukan sekali setiap 2 minggu. Sekiranya tahap ALT adalah 5 kali lebih tinggi daripada had atas norma, hentikan mengambil ubat dan teruskan memantau kemungkinan tanda-tanda hepatitis toksik. Dengan perkembangan penyakit kuning (jumlah tahap bilirubin itu umumnya lebih besar daripada 3 mg / dl) atau gejala hipersensitif (mis, demam) rawatan perlu tacrine telah siap dihentikan tanpa pertumbuhan semula selanjutnya. Dalam kajian hepatoksisiti kesan tacrine di 88% daripada pesakit dapat meneruskan mengambil ubat, dan dalam 72% daripada kes-kes yang telah mencapai dos yang lebih tinggi daripada yang di mana ubat tersebut telah dihentikan.

Dengan pemula mengambil takarin, tahap enzim dalam darah perlu ditentukan setiap minggu. Setelah normalisasi aktiviti transaminase, pengambilan tacrin diperbaharui dengan dos 10 mg 4 kali sehari. Selepas 6 minggu, dos dapat ditingkatkan jika tidak ada kesan sampingan yang serius, dan tahap transaminase tidak melebihi tiga kali dan batas atas norma. Selepas normalisasi tahap transaminases, pemulihan rawatan dibenarkan walaupun dalam kes di mana tahap ALT melebihi batas atas norma sehingga 10 kali. Walau bagaimanapun, apabila hypersensitivity kepada tacrine, yang ditunjukkan oleh eosinophilia atau hepatitis granulomatous, re-administrasi ubat tidak dibenarkan.

[5], [6], [7], [8]

Kesan terapeutik tacrine

Tacrine boleh memanjangkan harapan hidup untuk pesakit dengan penyakit Alzheimer dan mengurangkan keperluan untuk meletakkan pesakit di kemudahan penjagaan. Dua tahun pemerhatian 90% daripada 663 pesakit yang mengambil bahagian dalam percubaan klinikal 30-minggu tacrine, menunjukkan bahawa mereka yang mengambil 80 mg tacrine sehari kebarangkalian kematian atau penempatan dalam jagaan institusi adalah lebih rendah daripada pada pesakit , yang mengambil dos yang lebih rendah daripada nisbah dadah - odds> 2.7. Walaupun ketiadaan kumpulan kawalan menjadikannya sukar untuk menyebarkan hasilnya, pergantungan kesan pada dos membuat mereka menjanjikan.

[9], [10], [11],

Donnezil

Donepezil hidroklorida (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (phenylmethyl) -4-piperidine] methyl] -1H-Inden-1-monohydrochloride), telah menjadi perencat acetylcholinesterase kedua dibenarkan di Amerika Syarikat untuk kegunaan dengan penyakit Alzheimer. Kelebihannya lebih tacrine kemungkinan dos tunggal setiap hari, tiada kesan hepatotoxic penting dan keperluan untuk sentiasa memantau aktiviti enzim dalam serum. Di samping itu, tidak diperlukan untuk titration yang berpanjangan daripada dos, dan rawatan boleh dimulakan segera dengan dos terapeutik. In vitro donepezil secara relatif secara selektif menghalang asetilkolinesterase dan bertindak kurang pada butylcholinesterase.

Farmakokinetik

Apabila ditadbir, bioavailabiliti donepezil mencapai 100%, dan pengambilan makanan tidak menjejaskannya. Kepekatan ubat dalam plasma mencapai puncak 3-4 jam selepas pengambilan dengan jumlah pengedaran stabil 12 l / kg. Donepezil adalah 96% terikat kepada protein plasma, terutamanya dengan albumin (75%) dan asid a1-glikoprotein (21%). Tahap stabil dalam plasma dicapai selepas 15 hari, dengan kemungkinan peningkatan kepekatan donepezil 4-7 kali ganda. Tempoh separuh penghapusan ialah 70 jam Donepezil dimetabolisme di hati oleh enzim CYP3D4 dan CYP2D6 dan tertakluk kepada glukuronisasi. Akibatnya, dua metabolit aktif terbentuk, dua metabolit yang tidak aktif dan banyak metabolit kecil - semua dikumuhkan dalam air kencing. Menurut pengeluar, penyakit hati (misalnya, sirosis alkohol tidak progresif) pemberian hepatik ubat dikurangkan sebanyak 20% berbanding dengan individu yang sihat. Dengan penyakit buah pinggang, pelepasan donepezil tidak berubah.

Farmakodinamik

Donepezil adalah perencat boleh terbalik yang tidak kompetitif terhadap hidrolisis asetilkolin. Oleh itu, ia pada dasarnya meningkatkan kepekatan sinaptik neurotransmitter ini di otak. Donepezil lebih aktif menghalang acetylcholinesterase daripada tacrine, dan 1250 kali lebih berkesan menghalang asetilkolinesterase daripada butylcholinesterase. Terdapat korelasi linear antara dos yang diambil di dalam (1-10 mg / hari) dan kepekatan dadah dalam plasma.

Percubaan klinikal

Kecekapan perkembangan gejala asma ditunjukkan dalam beberapa ujian klinikal di 12 minggu double-blind kajian plasebo terkawal pada pesakit dengan diagnosis kemungkinan Alzheimer Donepezil pada dos 5 mg / hari disebabkan peningkatan yang ketara dalam ADAS-Cog (Penyakit Alzheimer Skala Penilaian / Kognitif subscale - skor Alzheimer / skala kognitif subscale) dibandingkan dengan plasebo. Apabila menggunakan dos yang lebih rendah (1 mg dan 3 mg sehari), tiada kesan yang signifikan telah diperhatikan. Dalam 12 minggu lagi, dua-buta, kajian plasebo, donepezil pada dos 5 mg dan 10 mg menyebabkan peningkatan yang ketara dalam ADAS-Cog berbanding dengan plasebo. Perbezaan antara kumpulan yang mengambil 5 mg dan 10 mg ubat tidak signifikan secara statistik. Pada pemeriksaan kedua selepas tempoh mencuci 3 minggu, kesan terapi donepezil tidak dikesan. Pada akhir 12 minggu dalam pesakit yang dirawat dengan Donepezil, ia juga statistik yang signifikan (berbanding dengan kumpulan plasebo) peningkatan skala CIVIC-Plus, yang membolehkan doktor untuk menilai gambaran klinikal akibat perbualan dengan pesakit dan penjaga menghadapi mereka.

Keberkesanan donepezil ditunjukkan dalam kajian 30 minggu yang menilai status pesakit pada skala ADAS dan CIVIC-Plus. Dalam 24 minggu pertama, kajian ini diberikan untuk rawatan aktif dan ditadbir oleh prinsip yang dikendalikan oleh dua-buta, plasebo, 6 minggu terakhir menjadi tempoh pembersihan yang dianjurkan mengikut prinsip kawalan plasebo yang buta. Pesakit secara rawak ditugaskan kepada tiga kumpulan, di mana mereka mengambil donepezil pada dos 5 mg / hari, dalam satu lagi - 10 mg / hari (selepas pengambilan mingguan 5 mg / hari), pada plasebo ketiga. Menjelang akhir 24 minggu, terdapat peningkatan yang signifikan dari segi statistik (berbanding dengan plasebo) dalam skala ADAS-Cog dan CIVIC-Plus dalam kedua-dua kumpulan pesakit yang mengambil donepezil. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara pesakit yang mengambil 5 mg dan 10 mg donepezil. Bagaimanapun, pada akhir tempoh cuci mata buta selama 6 minggu, tidak ada perbezaan yang signifikan antara pesakit yang mengambil donepezil dan plasebo mengikut ADAS-Cog. Ini menunjukkan bahawa donepezil tidak menjejaskan perjalanan penyakit ini. Kajian perbandingan langsung tacrine dan donepezil tidak dijalankan, tetapi peningkatan tertinggi dalam ADAS-Cog dengan donepezil lebih rendah daripada dalam tacrine.

Masalah yang berkaitan dengan penggunaan dadah

Donepezil tidak mempunyai kesan hepatotoksik. Oleh sebab donepezil meningkatkan aktiviti sistem parasympatetik, penjagaan perlu diambil apabila menetapkan dadah kepada pesakit dengan gangguan irama jantung supraventrikular, termasuk sindrom kelemahan nod sinus. Oleh kerana kesan parasympathomimetic donepezil dapat menyebabkan disfungsi saluran gastrousus dan meningkatkan keasidan jus gastrik. Terhadap latar belakang donepezil rawatan harus hati-hati memantau pesakit yang mengambil ubat anti-radang bukan steroid (NSAIDs) dan memiliki riwayat ulser peptik, memandangkan risiko pendarahan gastrointestinal. Apabila mengambil 10 mg sehari, mual, cirit-birit dan muntah lebih kerap diperhatikan apabila mengambil 5 mg sehari.

Kesan Sampingan

Kesan sampingan yang paling umum dari donepezil ialah cirit-birit, mual, insomnia, muntah, kekejangan, keletihan dan anoreksia (Jadual 9.6). Biasanya mereka mudah dan pergi dengan kesinambungan rawatan. Kesan sampingan adalah lebih biasa di kalangan wanita dan pesakit tua. Mual, cirit-birit dan muntah adalah kesan sampingan yang paling umum dari donepezil, yang menjadi punca penghentian rawatan. Dalam salah satu kajian yang disebutkan di atas, pesakit yang mengambil 10 mg sehari (sebelumnya mereka mengambil 5 mg / hari selama seminggu) lebih cenderung menolak rawatan daripada pesakit yang mengambil 5 mg sehari. Dalam fasa terbuka kajian, apabila dos meningkat ke 10 mg / hari selepas 6 minggu, kesan sampingan yang diperihalkan diperhatikan kurang kerap daripada dengan titrasi yang lebih cepat-kekerapan mereka adalah sama seperti pesakit yang mengambil 5 mg / hari.

Interaksi Dadah

Kajian in vitro menunjukkan bahawa sebahagian besar ubat yang diambil mengikat protein plasma dan boleh menggantikan ubat-ubatan lain (furosemide, warfarin, digoxin) daripada persatuan dengan protein. Walau bagaimanapun, sama ada fenomena ini mempunyai kepentingan klinikal masih tidak jelas. Isu ini sangat penting, kerana banyak pesakit dengan penyakit Alzheimer secara serentak mengambil beberapa ubat. Walaupun pengeluar mengatakan bahawa Donepezil yang mengikat albumin tidak menjejaskan furosemide, warfarin atau digoxin, ia masih tidak jelas bagaimana dopenezila tindakan pada pesakit dengan kekurangan pemakanan atau cachexia. Syarikat produksi juga melaporkan bahawa dopenezil tidak mempunyai kesan yang besar ke atas kesan farmakokinetik warfarin, theophylline, cimetidine, digoxin, manakala mengesahkan data jawatan ini tidak diberikan. Disebabkan blokade butylcholinesterase, tindakan succinylcholine adalah mungkin. Dadah yang menghalang CYP2D6 atau CYP3A4 dapat menghalang metabolisme donepezil, yang membawa kepada peningkatan tahap serum kedua-dua sebatian. Sebaliknya, induk CYP2D6 atau CYP3A4 dapat meningkatkan penghapusan donepezil.

Dosing dan permohonan

Donepezil boleh didapati dalam tablet yang mengandungi 5 mg dan 10 mg dopenesil hidroklorida. Adalah disyorkan untuk memulakan rawatan dengan dos 5 mg sekali sehari. Untuk meminimumkan kesan sampingan yang berlaku terhadap latar belakang kepekatan puncak dadah, biasanya ditetapkan pada waktu petang, sementara kepekatan puncak di plasma jatuh pada waktu tidur. Hasil ujian klinikal tidak memungkinkan untuk menyelesaikan persoalan sama ada ia susah untuk meningkatkan dos donepezil dari 5 hingga 10 mg sehari. Walaupun tiada perbezaan statistik yang ketara dalam keberkesanan kedua-dua dos ini diperhatikan, satu trend ke arah kecekapan dos yang lebih tinggi 10 mg / hari berbanding dengan dos 5 mg / hari telah diperhatikan. Pesakit dan doktor mestilah sama-sama memutuskan sama ada ia masuk akal untuk meningkatkan dos ubat hingga 10 mg / hari. Tempoh separuh penghapusan adalah 70 jam, tetapi penunjuk ini ditentukan pada orang muda, dan kajian serupa tidak dilakukan pada orang tua. Oleh kerana perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik pada pesakit-pesakit tua boleh membawa kepada peningkatan dalam tempoh separuh penghapusan dadah, pesakit dalam kumpulan umur ini lebih baik menggunakan dos 5 mg / hari. Pengalaman menunjukkan bahawa peningkatan dos dari 5 mg hingga 10 mg sehari harus dilakukan tidak lebih awal daripada 4-6 minggu, dengan hati-hati mengamati efek samping terapeutik dan mungkin.

[12], [13], [14], [15]

Galantamine

Inhibitor perencat yang boleh dipertimbangkan secara acetylcholinesterase, yang tidak menjejaskan butyrylcholinesterase. Di samping itu, disebabkan oleh kesan allosteric, ia dapat meningkatkan sensitiviti reseptor cholinergik nicotinic. Dalam ujian multisenter di AS dan Eropah, ia menunjukkan bahawa ubat pada dos 16 mg / hari dan 24 mg / hari meningkatkan skala ADAS, mencerminkan keadaan pertuturan, ingatan, dan fungsi motor. Kesan sampingan diperhatikan dalam 13% pesakit yang mengambil 16 mg / hari, dan 17% pesakit mengambil 24 mg / hari. Pada masa ini, penggunaan ubat dalam penyakit Alzheimer diluluskan oleh FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmine

Inhibitor carbamate "pseudo-invertible" cholinesterase dengan tindakan selektif di kawasan hippocampus dan korteks otak. Dalam kajian 26-minggu, dua-buta, plasebo terkawal, dadah lebih berkesan daripada plasebo, mempunyai kesan yang bermanfaat ke atas memori dan fungsi kognitif yang lain, serta aktiviti harian pesakit. Dos yang lebih tinggi (6-12 mg / hari) mempunyai kesan yang lebih ketara daripada dos yang lebih rendah (1-4 mg). Yang terakhir dalam salah satu kajian tentang keberkesanan tidak berbeza dari plasebo. Rawatan biasanya bermula dengan dos 1.5 mg 2 kali sehari, maka ia boleh secara bertahap meningkat kepada 3 mg 2 kali sehari, 4.5 mg 2 kali sehari, 6 mg 2 kali sehari, dengan mengambil kira kesannya. Selang antara kenaikan dos perlu sekurang-kurangnya 2-4 minggu. Kesan sampingan (termasuk penurunan berat badan) diperhatikan pada separuh pesakit yang mengambil dos yang tinggi dadah, dan dalam 25% kes diperlukan untuk membatalkannya.

Memantine - terbitan amantadine, pertalian rendah noncompetitive NMDA-reseptor antagonis dan modulator penghantaran glutamatergic. Dalam double-blind, kajian plasebo terkawal telah menunjukkan bahawa pesakit Alzheimer dengan sederhana kepada demensia yang teruk dalam pesakit yang menerima Memantine terkenal melambatkan perkembangan kecacatan kognitif, meningkatkan motivasi, aktiviti motor, kebebasan rumah pesakit dan mengurangkan beban penjaga bagi mereka. Dos permulaan Memantine - 5 mg / hari, dari segi minggu meningkat kepada 10 mg / hari, dalam 2-3 minggu dengan sedikit kesan - sehingga 20 mg / hari. Dalam dos berikutnya, jika perlu, boleh ditingkatkan hingga 30 mg / hari.

Pendekatan farmakologi eksperimen untuk rawatan penyakit Alzheimer

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inhibitor Cholinesterase

Physostigmine adalah perencat cholinesterase yang boleh diterbalikkan bagi tindakan pendek, yang memerlukan pentadbiran yang kerap . Its permohonan adalah terhad kepada sebahagian daripada cholinergic periferal kesan, seperti loya dan muntah-muntah. Satu bentuk fizostigmine yang bertindak panjang untuk pentadbiran lisan telah dibangunkan, keberkesanannya telah ditunjukkan dalam percubaan klinikal Fasa III, tetapi kerana kesan sampingan yang kerap tidak digunakan saat ini.

Eptastigmine adalah bentuk lama fizostigmine (heptylphiostigmine), yang mempunyai beberapa kesan positif dalam penyakit Alzheimer, walaupun lengkung tindak balas dos mempunyai bentuk U terbalik. Oleh kerana kesan sampingan yang kerap dari saluran gastrousus, serta laporan kes agranulositosis, ubat tidak disyorkan untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer.

Metrionate adalah penghambat asetilkolinesterase yang tidak dapat dipulihkan, sama dengan struktur kimia untuk gas racun. Blok metrionat asetilkolinesterase ke tahap yang jauh lebih tinggi daripada butylcholinesterase. Pada masa ini, ia digunakan untuk merawat schistosomiasis. Di dalam vivo, ubat itu ditukar kepada dichlorvos - penghalang lama kolinesterase organik. Kajian di haiwan makmal dan ujian klinikal awal telah menghasilkan keputusan yang menjanjikan, tetapi disebabkan ketoksikan, ubat ini tidak diluluskan untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer.

[28], [29]

Agonis reseptor muscarinic

Sehingga kini, lima jenis reseptor muscarinic (M1-M5) telah dikenal pasti, terlibat dalam mengawal fungsi kognitif dan postural. Reseptor ini dikaitkan dengan protein G dan terdapat di dalam otak dan sistem saraf autonomi. Reseptor M1 adalah yang paling biasa di bahagian otak yang bertanggungjawab untuk ingatan dan pembelajaran, dan tidak terjejas dalam perkembangan penyakit Alzheimer. Reseptor M4 mempunyai minat khusus, kerana kepadatan mereka dalam korteks serebrum dalam penyakit Alzheimer meningkat. Dengan pentadbiran sistemik, agonis reseptor muscarinic tidak dapat meniru rangsangan nadi normal reseptor, yang mungkin merupakan sebab penurunan sensitiviti mereka (desensitization). Walau bagaimanapun, menurut beberapa sumber, rangsangan tonik reseptor boleh menjadi penting dalam proses perhatian dan terjaga. Kajian klinikal daripada agonis reseptor muscarinic telah menunjukkan bahawa mereka boleh mempunyai kesan positif. Ada kemungkinan bahawa ubat-ubatan ini mungkin lebih berguna pada peringkat akhir penyakit, apabila bilangan neuron cholinergik presynaptic dikurangkan dengan ketara, atau digabungkan dengan inhibitor cholinesterase.

Milamelin. Reseptor muscarinik agonistial tidak spesifik, meningkatkan fungsi kognitif pada model makmal. Ubat ini diterima dengan baik oleh kedua-dua penyakit Alzheimer yang sihat dan sakit. Milameline Walaupun dos yang diperlukan untuk rangsangan sistem cholinergic pusat, dos yang lebih rendah menyediakan pengaktifan sistem cholinergic periferal, apabila menggunakan dadah kesan-kesan sampingan seperti loya, muntah, kejang perut pedih. Kajian multicenter mengenai milamelin dalam penyakit Alzheimer kini sedang berjalan.

Xanomelin. Agonis parsial reseptor M1 dan M4. Pengajian menunjukkan toleransi yang umumnya memuaskan terhadap ubat itu, tetapi dalam beberapa kes, akibat kesan sampingan dari saluran gastrointestinal dan hipotensi arteri, ubat itu harus dibatalkan. Dalam percubaan Fasa III, kesan positif xanomelin pada gejala "tidak kognitif" ditunjukkan. Bentuk pentadbiran penyediaan transdermal juga dikaji.

Nikotin

Reseptor cholinergik nikotin juga memainkan peranan penting dalam fungsi kognitif. Menghubungkan kepada reseptor presynaptic, nikotin memudahkan pembebasan acetylcholine dan neurotransmitter lain yang terlibat dalam proses pembelajaran dan ingatan. Berdasarkan hal ini, dapat diasumsikan bahwa agonis reseptor nicotinic dapat efektif dalam penyakit Alzheimer.

Dengan bantuan kajian pathomorphological dan neuroimaging berfungsi pada pesakit dengan penyakit Alzheimer, bilangan reseptor nikotinik berkurangan. Dengan pelantikan pesakit dengan nikotin Alzheimer, mereka mengurangkan bilangan kesilapan yang mengganggu. Dalam rawatan nikotin, kesan sampingan terhadap status afektif telah diperhatikan. Nikotin boleh diberikan secara transdermal atau intravena. Ia boleh diandaikan bahawa apabila penyakit itu berlanjutan, keberkesanan nikotin akan berkurang - selari dengan pengurangan bilangan dan kepekaan reseptor nikotinik.

Mekanisme kematian neuron. Prospek untuk rawatan penyakit Alzheimer dikaitkan dengan perkembangan ubat-ubatan yang boleh menjejaskan mekanisme kerosakan dan kematian neuron.

Cara lain mempengaruhi glu-

Seperti yang telah disebutkan, peningkatan penghantaran glutamaterik dapat menggalakkan perkembangan apoptosis dan kematian sel. Oleh sebab itu, dengan penyakit Alzheimer, aniracetam dan ampakines mungkin berguna.

Aniracetam adalah turunan pyrrolidine yang menjejaskan reseptor glutamat yang metabotropic dan AMPA yang sensitif. Modulasi positif reseptor ini dapat memudahkan penghantaran cholinergic. Dalam haiwan makmal dan orang yang mengalami penurunan kognitif akibat eksperimen, aniracetam meningkatkan prestasi ujian. Keupayaan aniracetam untuk mempengaruhi fungsi kognitif secara positif juga ditunjukkan dalam beberapa kajian klinikal, tetapi keputusan ini tidak disahkan oleh penulis lain. Apabila mengambil ubat, kekeliruan, keletihan, kebimbangan, kebimbangan, insomnia dan beberapa kesan sampingan yang lain, tetapi mereka tidak memerlukan ubat yang akan dihentikan. Ubat itu tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap fungsi hati.

Ampakines. Dikenal pasti di dalam otak pada pesakit dengan penyakit Alzheimer, penurunan jumlah reseptor AMPA glugamate boleh mengakibatkan pelanggaran kalsium homeostasis dan kerosakan pada neuron. Ampakines dapat meningkatkan aktiviti penerima reseptor AMPA dan memudahkan proses pembelajaran dan ingatan dengan meningkatkan kepupusan jangka panjang. Ujian klinikal yang dikawal plakebo Fasa II ampakines, yang dijalankan dengan penyertaan lelaki dewasa yang sihat, mendedahkan keupayaan ubat untuk meningkatkan pembiakan segera. Pada masa ini, keselamatan dan keberkesanan ampakin CX-516 terus dikaji.

Bermakna yang mengurangkan tekanan oksidatif

Pengoksidaan radikal bebas boleh menyebabkan kerosakan pada neuron dalam BA dan penyakit neurodegenerative lain. Selain itu, radikal bebas boleh memediasi kesan toksik beta-amyloid dalam penyakit Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Oleh itu, ubat antioksidan boleh berkesan dalam asma.

Vitamin E dan selegiline. Vitamin E dan selegiline mempunyai kesan antioksidan. Dalam dua tahun, double-blind, plasebo terkawal kajian menunjukkan bahawa di kalangan pesakit dengan sederhana kepada penyakit yang teruk Alzheimer (mengikut Clinical Skala Dementia Rating - Clinical Skala Dementia Rating), vitamin E (2000 IU / hari) dan selegelin (10 mg / hari) secara individu dan gabungan, memisahkan beberapa peristiwa, serangan yang bertindak sebagai penanda aras untuk menilai keberkesanan: kematian, penempatan dalam kemudahan kejururawatan, kehilangan fungsi layan diri. Ini tidak meningkatkan kesan yang diperhatikan dengan gabungan selegelina dan vitamin E. Tiada satu ubat atau kombinasi mereka tidak bertambah baik fungsi kognitif sebagai asas berbanding atau indeks dalam pesakit yang dirawat dengan plasebo.

Idebenon. Idebenone dalam struktur kimia adalah berhampiran dengan ubiquinone - produk perantaraan fosforilasi oksidatif. Dalam kajian dua kali buta, plasebo, idebenone dalam dos sehingga 360 mg / hari mempunyai kesan positif pada pesakit dengan penyakit Alzheimer. Dalam pesakit yang dirawat dengan Idebenone, selepas 6 dan 12 bulan rawatan, ditandai dengan penilaian yang lebih baik daripada skala ADAS (termasuk subskala kognitif ADAS-Cog), dan skor yang lebih tinggi pada Impression Global Klinikal berbanding pesakit yang menerima placebo. Pada masa ini, ujian klinikal fon idibenone III sedang dijalankan di Amerika Syarikat.

Ekstrak tumbuhan Ginkgo biloba, yang mungkin mempunyai tindakan antioksidan dan antikolinesterase, telah diuji secara meluas dalam penyakit Alzheimer. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa mereka boleh mempunyai kesan positif sederhana ke atas beberapa fungsi kognitif, tetapi mempunyai kesan yang agak kecil terhadap keadaan umum. Lebih banyak kajian diperlukan terhadap keberkesanan ubat-ubatan ini. Penyekat saluran kalsium. Memandangkan pelanggaran homeostasis kalsium boleh menjadi salah satu mekanisme kerosakan dan kematian neuron, ujian klinikal penyekat saluran kalsium (kalsium antagonis) telah dilakukan dalam penyakit Alzheimer.

Nimodipine. Menurut beberapa laporan, nimodipine mampu meningkatkan proses pembelajaran dan ingatan pada manusia dan makmal haiwan, walaupun hasil ini belum disahkan oleh penulis lain. Ada kemungkinan terdapat sensitifitas selektif neuron kepada dosis tertentu nimodipine, bergantung kepada tahap kalsium optimum dalam sel. Oleh itu, dalam satu kajian pada pesakit dengan indeks Alzheimer memori (tetapi fungsi kognitif tidak lain) bertambah baik apabila menerima nimodipine dalam dos yang rendah (90 mg / hari), manakala dos yang lebih tinggi (180 mg / d) kesan dadah tidak berbeza daripada kesan plasebo.

Faktor pertumbuhan saraf

Faktor pertumbuhan saraf (NGF) adalah bahan yang diperlukan untuk survival, regenerasi dan fungsi neuron cholinergik. NGF diangkut oleh neuron dalam arah retrograde dan mengikat kepada reseptor di kawasan basal anterior otak, hippocampus, dan korteks serebrum. Ini membawa kepada peningkatan sintesis asetilkolin dengan meningkatkan pengeluaran asetilkolin transferase, enzim yang menyediakan sintesis neurotransmitter ini. Sifat-sifat neuroprotective NGF telah dinyatakan dalam primata dalam percubaan dengan kerosakan neuron. Dalam salah satu kajian klinikal, dalam 3 pesakit, yang disuntik dengan infusi intravena, terdapat peningkatan aliran darah serebrum, peningkatan ingatan verbal, dan peningkatan kepadatan reseptor nikotinik. Ternyata, NGF mengawal keadaan reseptor nikotinik dan dapat meningkatkan metabolisme glukosa di otak. Tetapi kerana ia tidak dapat menembusi halangan darah-otak, aplikasi klinikalnya terhad. Penggunaan bahan yang boleh menembusi halangan darah-otak dan potentiate tindakan NGF endogen dapat berkesan dalam penyakit Alzheimer dan lain-lain neurodegenerative.

Estrogen

Estrogen boleh menghalang pemendapan amiloid dalam otak dan untuk menggalakkan kelangsungan hidup dan pertumbuhan neuron cholinergic. Dalam kajian terkawal placebo kecil, pentadbiran 17-P-estradiol selama 5 minggu menghasilkan perhatian yang lebih baik dan ingatan lisan. Data epidemiologi secara tidak langsung mengesahkan bahawa estrogen boleh melambatkan permulaan penyakit Alzheimer. Apabila bakal kajian sekumpulan besar wanita, 12.5% daripada yang mengambil estrogen terapi penggantian selepas menopaus, ia menyatakan bahawa wanita yang mengambil estrogen, penyakit Alzheimer dibangunkan di kemudian hari berbanding wanita yang tidak mengambil hormon. Risiko relatif penyakit Alzheimer di kalangan wanita yang tidak mengambil estrogen selepas menopaus, adalah tiga kali lebih tinggi berbanding wanita mengambil estrogen terapi penggantian - walaupun selepas mengawal etnik, pendidikan dan genotip ALOE. Pengesahan tambahan kesan estrogen positif telah diperolehi dalam penyiasatan wanita bersara - berkata bahawa wanita yang mengambil estrogen, risiko untuk mendapat penyakit Alzheimer adalah lebih rendah daripada keseronokan, yang tidak menerima terapi penggantian hormon. Keputusan positif bergantung kepada tempoh pentadbiran dan dos estrogen. Wanita yang mengalami penyakit Alzheimer, pesakit yang menerima estrogen ditanda pengurangan dalam tahap aktiviti gelombang perlahan dalam EEG, peningkatan aliran darah serebral dalam bidang korteks motor dan bahagian-bahagian basal korteks frontal data SPECT. Di kalangan wanita yang mempunyai penyakit Alzheimer pada 3 dan 6 minggu selepas anda mula mengambil estrogen peningkatan sebanyak MMSE anggaran (Mini-Mental State Examination - Skala status mental ringkas). Walau bagaimanapun, dalam dua plasebo terkawal, percubaan double-blind baru-baru ini gagal untuk mengesahkan keupayaan estrogen untuk memperlahankan perkembangan penyakit Alzheimer.

[30], [31], [32], [33]

Rawatan gabungan

Memandangkan patogenesis penyakit Alzheimer kelihatan bersifat multifactorial, nampaknya logik untuk menggunakan gabungan beberapa ubat untuk rawatannya. Ada kemungkinan bahawa pada masa depan dalam rawatan penyakit Alzheimer akan menggunakan pendekatan gabungan (multimodal), serupa dengan apa yang sedang digunakan dalam terapi hipertensi, penyakit jantung, kanser, AIDS. Analisis retrospektif terhadap hasil percubaan tacrine selama 30 minggu menunjukkan peningkatan yang lebih baik dalam prestasi fungsional dan kognitif telah dicatatkan pada wanita yang pada masa yang sama mengambil estrogen. Terdapat bukti kesan positif gabungan gabungan inhibitor cholinesterase dan memantine glutamatergik. Walau bagaimanapun, hanya kajian prospektif gabungan inhibitor cholinesterase dengan estrogen, memantine atau ubat lain yang akan membuktikan keberkesanannya dan disyorkan sebagai terapi piawai. Gabungan dua atau lebih ubat tidak selalu membawa kepada peningkatan kesan. Sebagai contoh, dalam ujian vitamin E dan selegiline, ia menunjukkan bahawa setiap ubat melebihi plasebo dalam beberapa indeks "tidak kognitif" yang dinilai, tetapi dengan gabungan ubat-ubatan ini, tiada kesan tambahan telah diperhatikan. Terapi gabungan penyakit Alzheimer melibatkan bukan sahaja gabungan beberapa ubat, tetapi juga gabungan terapi ubat yang memberi kesan kepada faktor psikososial untuk memperbaiki gangguan kognitif dan tingkah laku yang berlaku dalam penyakit Alzheimer.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]