Demensia di Alzheimer: Apa yang Berlaku?

Perubahan makroskopik dalam penyakit Alzheimer termasuk atrofi otak yang menyebar dengan penurunan jumlah pusingan dan pelebaran alur. Dengan pemeriksaan patogenik, pesakit dengan penyakit Alzheimer didiagnosis dengan plak senak, neurofibrillary glomeruli dan penurunan bilangan neuron. Perubahan yang sama adalah mungkin dan dengan penuaan normal otak, tetapi untuk penyakit Alzheimer, mereka dicirikan oleh ungkapan kuantitatif dan lokalisasi mereka, yang mempunyai makna diagnostik.

[1], [2], [3], [4]

Sistem Cholinergik

Penyakit Alzheimer di otak mengganggu fungsi sistem cholinergik. Terdapat korelasi negatif antara tertentu acetyltransferase Aktiviti postmortem (enzim yang bertanggungjawab untuk sintesis asetilkolina) dan tahap demensia yang ditentukan menggunakan skala khas tidak lama sebelum kematian. Penyakit Alzheimer menandakan kematian selektif neuron cholinergik. Kedua-dua haiwan dan makmal makmal, kesan negatif agen antikolinergik terhadap prestasi ujian menilai memori telah diturunkan. Pada masa yang sama, penggunaan agen yang meningkatkan aktiviti cholinergik menyebabkan peningkatan prestasi ujian di haiwan makmal dan orang dengan perubahan struktur di otak atau terdedah kepada ubat antikolinergik. Peranan aktiviti kelemahan sistem cholinergic dalam patogenesis penyakit Alzheimer dan mengesahkan keputusan positif daripada ujian klinikal perencat kolinesterase - enzim menyediakan degradasi metabolik asetilkolina.

[5], [6], [7], [8],

Sistem adrenergik

Perubahan neurokimia dalam penyakit Alzheimer adalah kompleks. Perubahan dalam aktiviti cholinergik mungkin dikurangkan dengan disfungsi sistem neurotransmitter lain. Clonidine, yang merupakan agonis reseptor alpha presynaptic 2-adrenergik, mampu mengganggu fungsi korteks frontal. Antagonis Alpha-2-adrenergik (contohnya, idazoxane) meningkatkan pembebasan norepinephrine dengan menghalang reseptor presynaptic. Kajian haiwan menunjukkan bahawa perencat cholinesterase meningkatkan keupayaan pembelajaran, dan sekatan reseptor alpha presemaptic alpha 2-adrenergik dapat meminimumkan kesan ini. Oleh itu, peningkatan dalam keupayaan pembelajaran haiwan-haiwan makmal diperhatikan, yang ditadbirkan sebagai subthreshold dos acetylcholinesterase inhibitors dalam kombinasi dengan antagonis alpha2-adrenoreceptor. Kajian klinikal ubat-ubatan ini kini sedang dijalankan.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mekanisme kematian neuron

Asid amino yang menarik

Asid amino excitatory (VAL) boleh memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Telah ditubuhkan bahawa apoptosis (kematian sel yang diprogramkan) boleh menjadi hasil peningkatan aktiviti sistem otak glutamaterik. Kepekatan glutamat dan aspartat yang tinggi dikesan dalam unjuran hippocampus, cortico-cortikal dan cortico-striatal. Pengaktifan reseptor glutamat membawa kepada potentiation jangka panjang, yang boleh mendasari pembentukan kesan ingatan. Hipertimulasi reseptor ini boleh menyebabkan kesan neurotoksik. Tiga jenis reseptor BAA ionotropik telah dikenal pasti: NMDA, AMPA dan asetat. Reseptor NMDA yang memainkan peranan penting dalam proses memori dan pembelajaran boleh dirangsang oleh glutamat dan aspartat, manakala NMDA sendiri adalah analog kimia asid glutamat. Kesan rangsangan glutamat reseptor NMDA adalah allosterik yang dimodulasi oleh tapak reseptor yang berinteraksi dengan poliamina dan glisin. Saluran kalsium yang dikaitkan dengan reseptor NMDA disekat oleh ion magnesium dengan cara yang berpotensi berpotensi. Antagonis reseptor NMDA, yang bertindak hanya selepas pengaktifan reseptor, juga mempunyai tapak yang mengikat dalam saluran ion. Haiwan makmal memperlihatkan ciri-ciri neuroprotective antagonis kedua-dua reseptor NMDA- dan AMPA.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Tekanan oksidatif

Pengoksidaan dengan pembentukan radikal bebas boleh bertanggungjawab, sekurang-kurangnya sebahagiannya, untuk merosakkan neuron dalam penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lain. Adalah dicadangkan bahawa kesan toksik B-amyloid dalam penyakit Alzheimer ditiru oleh radikal bebas. "Cleaners" radikal bebas dan ubat-ubatan lain yang menghalang kerosakan neuron oksidatif (mis immunosuppressants yang menghalang faktor transkripsi yang terlibat dalam proses neurodegenerative) pada masa depan mungkin memainkan peranan dalam rawatan penyakit Alzheimer.

Kalsium

Kalsium adalah pengantara kimia yang berperanan penting dalam fungsi neuron. Selain itu, kerosakan kepada neuron boleh disebabkan oleh pelanggaran kalsium homeostasis. Dalam kajian yang dijalankan di dalam haiwan makmal dan pada manusia, telah ditunjukkan bahawa nimodipine (tetapi bukan penyekat saluran kalsium yang lain) mampu meningkatkan memori dan pembelajaran.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Keradangan

Mengenai penyertaan mekanisme keradangan dalam Alzheimer patogenesis penyakit data epidemiologi menunjukkan pengesanan faktor radang dalam zon neurodegeneration, serta data yang diperolehi dalam vitro dan pada haiwan makmal. Telah ditetapkan bahawa penyakit Alzheimer adalah kurang biasa dalam pesakit yang menerima jangka panjang bukan steroid ubat anti-radang (NSAID), serta menghadiri mengenai artritis reumatoid. Satu kajian bakal di Baltimore (USA) mendapati risiko yang lebih rendah untuk mendapat penyakit Alzheimer pada orang yang mengambil NSAID lebih daripada 2 tahun, berbanding dengan kumpulan kawalan umur dipadankan, dan lebih lama mereka mengambil NSAID, lebih rendah risiko penyakit. Di samping itu, pasangan kembar yang mengejutkan dengan risiko penyakit Alzheimer, penggunaan NSAID mengurangkan risiko membina penyakit dan menangguhkan perkembangannya.

Kerana penanda keradangan dalam bidang neurodegeneration dalam penyakit Alzheimer mendedahkan interleukin IL-I dan IL-6, microglia diaktifkan, CLQ (komponen awal lata pelengkap), serta bahan tindak balas fasa akut. Kajian mengenai budaya tisu in vitro dan pada haiwan makmal mengesahkan konsep bahawa faktor keradangan boleh mengambil bahagian dalam patogenesis asma. Sebagai contoh, model tikus transgenik, ia telah menunjukkan bahawa peningkatan pengeluaran IL-6 dikaitkan dengan pembangunan neurodegeneration, dan ketoksikan P-amiloid yang dipertingkatkan dengan CLQ, yang berinteraksi dengannya dan menggalakkan pengagregatan itu. Dalam budaya sel yang berlainan, IL-2 meningkatkan pengeluaran protein prekursor amyloid dan meningkatkan kesan toksik P-amiloid 1-42.

Metabolisme protein amyloid

Menurut hipotesis amiloid lata dicadangkan Selkoe, pembentukan amiloid - peringkat permulaan dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Plak Neuritic mengandungi amiloid di dalam penyakit Alzheimer di kawasan-kawasan otak yang terlibat dalam proses memori, ketumpatan plak adalah berkadar dengan tahap kemerosotan kognitif. Selain itu, mutasi genetik yang mendasari penyakit Alzheimer dikaitkan dengan peningkatan pengeluaran dan pemendapan amiloid. Di samping itu, pada pesakit dengan sindrom Down yang mendapat untuk umur 50 tahun, penyakit Alzheimer pada usia yang awal didapati dalam deposit amiloid otak - lama sebelum pembangunan patologi lain perubahan ciri penyakit Alzheimer. In vitro beta amyloid merosakkan neuron, mengaktifkan mikroglia dan proses keradangan, dan blokade pembentukan P-amyloid menghalang kesan toksik. Dalam tikus transgenik yang dipindahkan dengan gen protein prekursor amyloid manusia mutan, banyak tanda-tanda pathomorphological penyakit Alzheimer berkembang. Dari sudut pandangan farmakologi, peringkat awal lekas amyloid adalah sasaran yang berpotensi untuk campur tangan terapeutik dalam penyakit Alzheimer.

Metabolisme protein tau

Glomeruli neurofibrillary adalah satu lagi ciri penanda patologi penyakit Alzheimer, tetapi ia juga berlaku dalam beberapa penyakit neurodegenerative lain. Glomeruli terdiri daripada filamen berpasangan yang terbentuk sebagai hasil pengumpulan patologi protein tau. Kebanyakannya terdapat dalam akson. Fosforilasi patologi tau protein boleh mengganggu kestabilan sistem microtubule dan mengambil bahagian dalam pembentukan glomeruli. Protein taufosphorylated dikesan dalam hippocampus, parietal dan korteks frontal, iaitu zon-zon yang terjejas oleh penyakit Alzheimer. Bermakna yang menjejaskan metabolisme protein tau boleh melindungi neuron daripada kemusnahan yang berkaitan dengan pembentukan glomeruli.

Genetik dan biologi molekul

Perkembangan sesetengah kes penyakit Alzheimer dikaitkan dengan mutasi dalam pengekodan gen presenilin-1, presenilin-2 dan protein prekursor amiloid. Genotipe lain, sebagai contoh, APOE-e4, dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit Alzheimer. Terdapat tiga alel daripada apolipoprotein E gen (APOE), setempat pada 19 th kromosom: APOE-e2 dan APOE-es dan APOE-e4. Allele APOE-e4 dengan kekerapan meningkat dikesan pada orang tua yang ditempatkan di institusi perawatan. Dalam beberapa kajian, kehadiran allele APOE-e4 pada pesakit dengan penyakit Alzheimer dengan lewat permulaan dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit, umur awal pada kematian dan kursus yang lebih teruk penyakit ini, tetapi penyelidik lain, penemuan ini belum disahkan.