Demensia dalam penyakit Alzheimer - Apa yang berlaku?

Perubahan makroskopik dalam penyakit Alzheimer termasuk atrofi otak meresap dengan penurunan dalam jumlah belitan dan pelebaran sulci. Pemeriksaan patologi pesakit dengan penyakit Alzheimer mendedahkan plak nyanyuk, kusut neurofibrillary, dan penurunan bilangan neuron. Perubahan yang sama mungkin berlaku dalam penuaan otak normal, tetapi penyakit Alzheimer dicirikan oleh ekspresi kuantitatif dan penyetempatan mereka, yang mempunyai kepentingan diagnostik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sistem kolinergik

Dalam penyakit Alzheimer, fungsi sistem kolinergik dalam otak terganggu. Korelasi negatif telah ditemui antara aktiviti postmortem acetylcholine transferase (enzim yang bertanggungjawab untuk sintesis asetilkolin) dan keterukan demensia yang ditentukan menggunakan skala khas sejurus sebelum kematian. Kematian terpilih neuron kolinergik telah dicatatkan dalam penyakit Alzheimer. Kesan negatif ubat antikolinergik terhadap prestasi ujian ingatan telah ditemui dalam kedua-dua haiwan makmal dan manusia. Pada masa yang sama, pemberian ubat yang meningkatkan aktiviti kolinergik membawa kepada peningkatan prestasi ujian dalam haiwan makmal dan manusia dengan perubahan struktur dalam otak atau terdedah kepada ubat antikolinergik. Peranan aktiviti sistem kolinergik yang lemah dalam patogenesis penyakit Alzheimer juga disahkan oleh keputusan positif ujian klinikal perencat kolinesterase, enzim yang memastikan degradasi metabolik asetilkolin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sistem adrenergik

Perubahan neurokimia dalam penyakit Alzheimer adalah kompleks. Perubahan dalam aktiviti kolinergik mungkin diperkuatkan oleh disfungsi sistem neurotransmitter lain. Clonidine, sebagai agonis reseptor alpha2-adrenergik presinaptik, boleh mengganggu fungsi korteks hadapan. Antagonis reseptor alpha2-adrenergik (cth, idazoxan) meningkatkan pembebasan norepinephrine dengan menyekat reseptor presinaptik. Kajian haiwan telah menunjukkan bahawa perencat kolinesterase meningkatkan keupayaan pembelajaran, dan sekatan reseptor alpha2-adrenergik presinaptik boleh meningkatkan kesan ini. Oleh itu, peningkatan dalam keupayaan pembelajaran telah dicatatkan dalam haiwan makmal yang diberikan dos subambang perencat asetilkolinesterase dalam kombinasi dengan antagonis reseptor alpha2-adrenergik. Percubaan klinikal gabungan ubat ini sedang dijalankan.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mekanisme kematian neuron

Asid amino pengujaan

Asid amino pengujaan (EAA) mungkin memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Telah ditetapkan bahawa apoptosis (kematian sel terprogram) mungkin disebabkan oleh peningkatan aktiviti sistem glutamatergik otak. Kepekatan tinggi glutamat dan aspartat dikesan dalam unjuran hippocampus, cortico-cortical dan cortico-striatal. Pengaktifan reseptor glutamat membawa kepada potensiasi jangka panjang, yang mungkin mendasari pembentukan jejak ingatan. Hiperstimulasi reseptor ini boleh menyebabkan kesan neurotoksik. Tiga jenis reseptor EAA ionotropik telah dikenalpasti: NMDA, AMPA dan icainate. Reseptor NMDA, yang memainkan peranan penting dalam ingatan dan proses pembelajaran, boleh dirangsang oleh glutamat dan aspartat, manakala NMDA sendiri adalah analog kimia asid glutamat. Kesan rangsangan glutamat reseptor NMDA dimodulasi secara alosterik oleh tapak reseptor yang berinteraksi dengan poliamina dan glisin. Saluran kalsium yang dikaitkan dengan reseptor NMDA disekat oleh ion magnesium dalam cara yang bergantung kepada voltan. Antagonis reseptor NMDA, yang bertindak hanya selepas pengaktifan reseptor, juga mempunyai tapak pengikat dalam saluran ion. Sifat neuroprotektif kedua-dua antagonis reseptor NMDA dan AMPA telah ditunjukkan dalam haiwan makmal.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tekanan oksidatif

Pengoksidaan dengan pembentukan radikal bebas mungkin bertanggungjawab, sekurang-kurangnya sebahagiannya, untuk kerosakan neuron dalam penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lain. Adalah dicadangkan bahawa kesan toksik B-amyloid dalam penyakit Alzheimer dimediasi oleh radikal bebas. Pemusnah radikal bebas dan ubat lain yang menghalang kerosakan oksidatif pada neuron (cth, imunosupresan yang menghalang transkripsi faktor yang terlibat dalam proses neurodegeneratif) mungkin memainkan peranan dalam rawatan penyakit Alzheimer pada masa hadapan.

Kalsium

Kalsium adalah utusan kimia yang memainkan peranan penting dalam fungsi neuron. Selain itu, kerosakan neuron boleh disebabkan oleh gangguan homeostasis kalsium. Dalam kajian yang dijalankan ke atas haiwan makmal dan manusia, nimodipine (tetapi bukan penyekat saluran kalsium lain) telah ditunjukkan untuk meningkatkan ingatan dan pembelajaran.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Keradangan

Penglibatan mekanisme keradangan dalam patogenesis penyakit Alzheimer dibuktikan oleh data epidemiologi, pengesanan faktor keradangan di kawasan neurodegenerasi, serta data yang diperoleh secara in vitro dan pada haiwan makmal. Oleh itu, telah ditetapkan bahawa penyakit Alzheimer adalah kurang biasa pada pesakit yang telah mengambil ubat anti-radang nonsteroid (NSAIDs) untuk masa yang lama, serta mereka yang dirawat untuk arthritis rheumatoid. Kajian prospektif di Baltimore (AS) mendedahkan risiko yang lebih rendah untuk menghidap penyakit Alzheimer pada individu yang mengambil NSAID selama lebih daripada 2 tahun berbanding kumpulan kawalan yang dipadankan dengan umur, dan semakin lama mereka mengambil NSAID, semakin rendah risiko penyakit tersebut. Di samping itu, dalam pasangan kembar sumbang yang berisiko menghidap penyakit Alzheimer, penggunaan NSAID mengurangkan risiko mengembangkan penyakit dan menangguhkan saat manifestasinya.

Antara penanda proses keradangan di kawasan neurodegenerasi dalam penyakit Alzheimer, interleukin IL-1 dan IL-6, mikroglia diaktifkan, Clq (komponen awal lata pelengkap), dan reaktan fasa akut dikesan. Kajian mengenai kultur tisu secara in vitro dan haiwan makmal mengesahkan konsep bahawa faktor keradangan boleh mengambil bahagian dalam patogenesis AD. Sebagai contoh, dalam model tetikus transgenik, ditunjukkan bahawa peningkatan pengeluaran IL-6 dikaitkan dengan perkembangan neurodegeneration, dan ketoksikan β-amyloid dipertingkatkan oleh Clq, yang berinteraksi dengannya dan menggalakkan pengagregatannya. Dalam pelbagai kultur sel, IL-2 meningkatkan pengeluaran protein prekursor amiloid dan meningkatkan kesan toksik β-amyloid 1-42.

Metabolisme protein amiloid

Menurut hipotesis lata amiloid yang dicadangkan oleh Selkoe, pembentukan amiloid adalah peringkat permulaan dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Plak neuritik yang mengandungi amiloid terdapat dalam penyakit Alzheimer di kawasan otak yang terlibat dalam proses ingatan, dan ketumpatan plak ini adalah berkadar dengan keterukan gangguan kognitif. Selain itu, mutasi genetik yang mendasari penyakit Alzheimer dikaitkan dengan peningkatan pengeluaran dan pemendapan amiloid. Di samping itu, pesakit dengan sindrom Down yang mengalami penyakit Alzheimer pada usia 50 tahun mempunyai deposit amiloid di otak pada usia awal - jauh sebelum perkembangan perubahan patomorfologi lain ciri penyakit Alzheimer. In vitro, beta-amyloid merosakkan neuron, mengaktifkan mikroglia dan proses keradangan, dan sekatan pembentukan β-amyloid menghalang kesan toksik. Tikus transgenik yang telah diberi gen manusia mutan untuk protein prekursor amiloid membangunkan banyak ciri patologi penyakit Alzheimer. Dari perspektif farmakologi, langkah awal lata amiloid adalah sasaran yang berpotensi untuk campur tangan terapeutik dalam penyakit Alzheimer.

Metabolisme protein tau

Kekusutan neurofibrillary adalah satu lagi penanda histopatologi ciri penyakit Alzheimer, tetapi ia juga ditemui dalam beberapa penyakit neurodegeneratif lain. Kusut terdiri daripada filamen berpasangan yang terbentuk hasil daripada pengagregatan patologi protein tau. Mereka kebanyakannya ditemui dalam akson. Fosforilasi patologi protein tau boleh mengganggu kestabilan sistem mikrotubule dan mengambil bahagian dalam pembentukan kusut. Protein tau berfosforilasi dikesan dalam hippocampus, parietal dan korteks hadapan, iaitu di kawasan yang terjejas oleh penyakit Alzheimer. Dadah yang menjejaskan metabolisme protein tau boleh melindungi neuron daripada kemusnahan yang berkaitan dengan pembentukan kusut.

Genetik dan Biologi Molekul

Sesetengah kes penyakit Alzheimer dikaitkan dengan mutasi dalam gen pengekodan presenilin-1, presenilin-2, dan protein prekursor amiloid. Genotip lain, seperti APOE-e4, dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit Alzheimer. Terdapat tiga alel gen apolipoprotein E (APOE), terletak pada kromosom 19: APOE-e2, APOE-e3, dan APOE-e4. Alel APOE-e4 didapati dengan peningkatan kekerapan pada orang tua yang ditempatkan di rumah penjagaan. Dalam beberapa kajian, kehadiran alel APOE-e4 di kalangan pesakit yang menghidap penyakit Alzheimer yang lewat telah dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit itu, usia lebih awal semasa kematian, dan perjalanan penyakit yang lebih teruk, tetapi data ini tidak disahkan oleh penyelidik lain.