Ensefalopati perinatal: punca dan pengurusan

Ensefalopati neonatal ialah sindrom klinikal gangguan fungsi otak pada bayi baru lahir jangka penuh atau jangka pendek semasa minggu pertama kehidupan, dicirikan oleh penurunan kesedaran dan/atau sawan, selalunya disertai dengan pernafasan tertekan, nada dan refleks. Subjenis penting ialah ensefalopati hipoksik-iskemia, yang menyumbang kepada sebahagian besar kes tetapi tidak mengambil kira semua punca. Terminologi yang betul adalah penting, kerana ia menentukan laluan diagnostik, prognosis, dan kesimpulan yang mengikat secara sah mengenai perkaitan dengan hipoksia intrapartum. [1]

Sepanjang dua dekad yang lalu, pemahaman tentang sebab dan akibat sindrom ini telah berubah dengan ketara. Laporan oleh pasukan petugas bersama American College of Obstetricians and Gynecologists dan American Academy of Pediatrics menekankan pelbagai laluan kepada kecederaan otak dan berhati-hati dalam mengaitkan kesalahan kepada kejadian intrapartum akut. Ini telah mengurangkan kejadian kesimpulan retrospektif yang salah dan meningkatkan kualiti penjagaan peranakan. [2]

Tugas utama doktor adalah untuk mengenali sindrom dengan cepat, menilai keparahannya menggunakan skala Sarnat yang diubah suai, menentukan kemungkinan asal hipoksik-iskemia berdasarkan gabungan kriteria, dan mengenal pasti punca alternatif yang boleh dirawat, seperti hipoglisemia, sepsis, strok, dan kekurangan piridoksin. Ini menentukan permulaan terapi neuroprotektif tepat pada masanya, terutamanya hipotermia terapeutik. [3]

Strategi pengurusan moden bergantung pada tingkap masa yang jelas dan penanda objektif: data gas darah dan laktat, EEG bersepadu amplitud, MRI awal dan skala Sarnat. Penghalaan yang betul ke pusat penyejukan pada jam pertama kehidupan boleh mengurangkan kematian dan hilang upaya yang teruk. [4]

Kod mengikut ICD-10 dan ICD-11

Dalam ICD-10, ensefalopati hipoksik-iskemia bayi baru lahir dikodkan dalam blok P91 "Gangguan otak lain pada bayi baru lahir," selalunya sebagai P91.6, dengan kemungkinan perincian lanjut menggunakan simbol penjelasan. Ini penting untuk merekod morbiditi dan mendokumentasikan rekod perubatan dengan tepat. [5]

ICD-11 mengenal pasti kod untuk ensefalopati hipoksik-iskemia sebagai penyakit sistem saraf, serta kod berasingan untuk varian pada bayi baru lahir. Kod yang paling biasa digunakan ialah 8B24 "Ensefalopati Hypoxic-ischemic" dan KB04 "Ensefalopati Hypoxic-ischemic in a newborn." Struktur ini menekankan pendekatan klinikal-etiologi. [6]

Untuk kes kerosakan otak hipoksia di luar tempoh neonatal, kategori yang berbeza digunakan, yang menghalang kesilapan statistik dan klinikal. Pengekodan sentiasa berdasarkan umur, konteks dan etiologi yang disahkan. [7]

Dalam situasi kontroversi, adalah berguna untuk merujuk garis panduan ICD-11 semasa, kerana ia menggariskan prinsip penyelarasan pasca dan pilihan kod utama, yang meningkatkan ketepatan rumusan diagnosis. [8]

Epidemiologi

Di negara berpendapatan tinggi, kejadian ensefalopati hipoksik-iskemia adalah kira-kira 1 hingga 3 kes bagi setiap 1000 kelahiran hidup, dengan kadar stabil dalam beberapa tahun kebelakangan ini sekitar 1.7 setiap 1000 mengikut kohort besar. Ini mencerminkan had pengurangan yang dicapai dengan tahap semasa penjagaan obstetrik dan neonatal. [9]

Di peringkat global, bebannya kekal ketara: di negara berpendapatan rendah dan sederhana, kadar kelaziman berkisar secara meluas, daripada kira-kira 1.5 hingga lebih 20 bagi setiap 1000, mencerminkan variasi dalam akses kepada penjagaan perinatal yang berkualiti dan resusitasi neonatal. Perbezaan dalam definisi dan rakaman juga mempengaruhi anggaran kelaziman. [10]

Data daripada kajian Beban Penyakit Global menunjukkan bahawa kematian akibat gangguan neonatal secara amnya telah menurun antara tahun 1990 dan 2019, tetapi insiden ensefalopati neonatal kekal tinggi dalam tetapan miskin sumber, menyokong keutamaan program untuk meningkatkan kualiti penjagaan obstetrik. [11]

Walaupun dengan hipotermia terapeutik, kejadian kesan buruk kekal ketara, jadi usaha diarahkan ke arah pencegahan, penyeragaman diagnosis awal, dan penerokaan pendekatan neuroprotektif tambahan. [12]

Sebab-sebab

Etiologi ensefalopati neonatal adalah multifaktorial. Subjenis utama ialah kecederaan hipoksik-iskemia, dikaitkan dengan hipoksia akut atau subakut dan iskemia semasa atau sejurus sebelum bersalin, terutamanya dengan kejadian seperti gangguan plasenta, tali pusat prolaps, dan gangguan irama jantung janin yang teruk. Walau bagaimanapun, sebahagian besar kes disebabkan oleh mekanisme lain. [13]

Penyebab alternatif termasuk jangkitan pada ibu dan bayi baru lahir, keradangan, strok pada bayi baru lahir, pendarahan intrakranial, gangguan metabolik dan elektrolit yang teruk, pendedahan toksik, kekurangan vitamin B6, dan penyakit metabolik yang diwarisi. Mengenal pasti faktor ini adalah kritikal, kerana banyak yang memerlukan terapi khusus. [14]

Ulasan kontemporari menekankan bahawa istilah "ensefalopati perinatal" tanpa menyatakan punca tidak sepatutnya menjadi diagnosis akhir: istilah operasi "ensefalopati neonatal" adalah sesuai dahulu, diikuti dengan penjelasan etiologi selepas pemeriksaan. Pendekatan ini mengurangkan risiko salah atribusi dan meningkatkan kualiti penyelidikan. [15]

Untuk mewujudkan hubungan dengan kejadian hipoksia intranatal akut, satu set kriteria digunakan: asidosis metabolik yang dinyatakan dalam gas darah tali pusat, skor rendah pada skala Apgar pada minit kesepuluh, keperluan untuk resusitasi yang berpanjangan, lesi ciri pada MRI dan tanda-tanda klinikal dan elektrofisiologi. [16]

Faktor risiko

Faktor risiko ibu dan obstetrik termasuk preeklampsia, korioamnionitis, gangguan plasenta, keabnormalan tali pusat, kesukaran bersalin yang berpanjangan, serta sekatan pertumbuhan intrauterin dan hipoksia intrauterin. Gabungan faktor ini meningkatkan kemungkinan hasil yang buruk dan memerlukan peningkatan kewaspadaan. [17]

Faktor janin termasuk jangkitan dalam rahim, anemia, strok, kecacatan kongenital, dan kecacatan metabolik genetik. Dalam sesetengah kes, kemalangan vaskular pada bayi baru lahir menjadi punca utama, yang menentukan algoritma diagnostik yang berbeza. [18]

Faktor organisasi - pengiktirafan lewat kesusahan janin, permulaan resusitasi tertunda, kekurangan atau pemindahan tidak tepat pada masanya ke pusat penyejukan - juga mempengaruhi hasilnya, seperti yang ditunjukkan dalam kajian tentang kualiti penjagaan. [19]

Akhir sekali, faktor risiko untuk hasil neurologi yang berterusan termasuk keterukan skala Sarnat, tempoh dan keterukan gangguan dalam aktiviti elektrik latar belakang otak mengikut EEG, dan corak kerosakan mengikut MRI. [20]

Patogenesis

Kecederaan hipoksik-iskemia mencetuskan defisit tenaga, eksitotoksik, tekanan oksidatif dan keradangan. Proses ini berkembang dalam fasa: pengurangan tenaga primer diikuti oleh fasa terpendam, kemudian kegagalan tenaga sekunder, apabila sebahagian besar kematian neuron berlaku. Tingkap untuk campur tangan dengan hipotermia terapeutik adalah dalam tempoh awal. [21]

Dari segi morfologi, bayi cukup bulan lebih berkemungkinan mengalami lesi pada ganglia basal dan thalami, dengan penglibatan anggota posterior kapsul dalaman, atau membentuk corak kortikal-subkortikal "garis sempadan". Jenis corak dikaitkan dengan sifat dan tempoh hipoksia dan berkorelasi dengan hasil motor dan kognitif. [22]

Pemeriksaan elektrofisiologi mendedahkan gangguan dalam aktiviti latar belakang dengan peralihan kepada corak voltan rendah atau "penindasan pecah", selalunya dengan aktiviti sawan awal. Tahap dan tempoh kemurungan latar belakang dalam EEG dikaitkan dengan pasti dengan prognosis, yang berterusan walaupun semasa hipotermia. [23]

Pada peringkat sistemik, kerosakan multiorgan sering berlaku—disfungsi miokardium, kegagalan buah pinggang, koagulopati—mencerminkan keterukan hipoksia primer dan memburukkan lagi iskemia serebrum. Sokongan menyeluruh organ sasaran adalah sebahagian daripada terapi patogenetik. [24]

Simptom

Gambar klinikal berkisar daripada kelesuan ringan dan hiporefleksia kepada stupor dan koma, gangguan pernafasan, apnea, dan sawan umum atau fokal. Skala Sarnat mengklasifikasikan keterukan kepada ringan, sederhana dan teruk merentas enam domain, menyeragamkan penilaian dan pemeriksaan untuk hipotermia. [25]

Bentuk ringan biasanya mempunyai hasil yang menggalakkan, tetapi data semasa menunjukkan risiko defisit kognitif terpendam, yang memerlukan pelan pemantauan dan campur tangan awal. Ini berhujah untuk pemantauan neuro yang berhati-hati walaupun dengan gejala yang minimum. [26]

Dalam bentuk sederhana dan teruk, risiko sawan, kegagalan pernafasan, keperluan untuk rawatan rapi dan hasil perkembangan saraf yang buruk adalah tinggi, yang membenarkan permulaan penyejukan dan pemantauan EEG yang paling awal. [27]

Adalah penting untuk mengingati kebolehubahan fenotip dalam etiologi alternatif: contohnya, dalam sepsis, demam dan ketidakstabilan hemodinamik ditambah, manakala dalam hipoglikemia, gejala boleh turun naik dan bertopeng sebagai kerosakan hipoksik. [28]

Bentuk dan peringkat

Klasifikasi Sarnat kekal sebagai standard klinikal: penilaian tahap kesedaran, aktiviti spontan, nada otot, refleks, fungsi autonomi, dan sawan. Skala yang diubah suai meningkatkan kebolehulangan dan mengembangkan kebolehgunaan dalam jam pertama kehidupan. [29]

Pementasan membantu menyusun risiko, meramalkan hasil, dan menentukan petunjuk untuk hipotermia. Walau bagaimanapun, dalam zaman penyejukan, nilai prognostik penilaian klinikal semata-mata agak diubah, memerlukan integrasi dengan data EEG dan neuroimaging. [30]

Dalam amalan rutin, skala ditambah dengan metrik elektroensefalografi kuantitatif dan trend aktiviti latar belakang automatik, yang sudah dalam 6-12 jam pertama memberikan ketepatan prognostik yang tinggi. [31]

Fenotip berdasarkan corak kerosakan MRI dibezakan secara berasingan, kerana ia berkait dengan jenis gangguan perkembangan dan membantu merancang pemulihan awal. [32]

Komplikasi dan akibat

Fasa akut boleh disertai dengan status sawan, kegagalan pernafasan, hipertensi pulmonari, disfungsi miokardium, kegagalan buah pinggang akut, dan koagulopati. Keadaan ini memerlukan pengurusan protokol dalam unit rawatan rapi neonatal. [33]

Hasil jangka panjang termasuk cerebral palsy, gangguan kognitif, epilepsi, dan gangguan pertuturan dan tingkah laku. Keterukan Sarnat, kemurungan aktiviti latar belakang yang berpanjangan pada EEG, dan kerosakan jirim kelabu dalam pada MRI adalah peramal yang kuat untuk hasil yang buruk. [34]

Malah kanak-kanak yang mengalami simptom awal yang ringan mungkin mengalami defisit kognitif yang halus pada usia prasekolah, menonjolkan keperluan untuk pemantauan jangka panjang dan campur tangan awal. [35]

Pemulihan antara disiplin yang komprehensif dengan terapi fizikal, pekerjaan dan pertuturan awal meningkatkan hasil kefungsian, terutamanya dengan pengecaman awal gangguan. [36]

Diagnostik

Diagnosis adalah berdasarkan pemeriksaan klinikal menggunakan skala Sarnat, data mengenai kejadian peranakan akut, gas darah tali pusat, dan penanda makmal awal. Kriteria untuk asfiksia teruk termasuk pH rendah dan/atau defisit asas yang tinggi semasa jam pertama kehidupan, skor Apgar rendah pada 10 minit, dan keperluan untuk resusitasi berpanjangan. [37]

EEG bersepadu amplitud dan/atau EEG berskala penuh ditunjukkan untuk semua kanak-kanak dengan ensefalopati sederhana hingga teruk, serta untuk sawan: mereka mengesahkan diagnosis, mengenal pasti sawan senyap dan membantu dalam prognosis. Pemantauan jangka panjang latar belakang dan kitaran tidur dalam tempoh 24 jam pertama meningkatkan ketepatan penilaian. [38]

Neuroimaging memainkan peranan penting: ultrasound otak awal membantu menolak pendarahan besar dan hidrosefalus, manakala MRI pada hari ketiga hingga lima kehidupan mendedahkan corak kerosakan pada jirim kelabu dalam dan/atau zon sempadan, membolehkan prognosis dan pelan pemulihan yang lebih tepat. Spektroskopi MR meningkatkan ketepatan penilaian kerosakan metabolik. [39]

Ujian lanjutan termasuk glukosa, elektrolit, laktat, ammonia, penanda keradangan, dan kultur darah jika jangkitan disyaki, serta pemeriksaan untuk penyakit metabolik jika gambaran klinikal tidak tipikal atau tiada tanda-tanda hipoksia. Algoritma ini menghalang punca yang boleh dirawat yang terlepas. [40]

Jadual 1. Kriteria diagnostik dan ambangnya

Komponen	Apa yang kita nilai?	Ambang dan nota
Gas darah	pH, kekurangan asas	pH ≤ 7.0 dan atau defisit asas ≥ 16 mmol seliter pada jam pertama kehidupan
Apgar	Tunjuk pada minit kesepuluh	Kurang daripada atau sama dengan 5 mata atau keperluan untuk pengudaraan pada 10 minit
EEG, aEEG	Aktiviti latar belakang, sawan	Latar belakang voltan rendah atau "penindasan pecah", sawan elektroklinikal
Neuroimaging	MRI, spektroskopi MR	Lesi pada ganglia basal dan talamus dan/atau zon sempadan, perubahan dalam fosfokreatin
Klinik	Skala Sarnath	Tahap sederhana atau teruk mengikut jumlah domain

Diagnosis pembezaan

Ensefalopati neonatal adalah sindrom, bukan gejala hipoksia. Sepsis, meningoencephalitis, hipoglikemia teruk, hipokalsemia, hiponatremia, strok akut pada bayi baru lahir, pendarahan intracerebral, penyakit metabolik, dan kekurangan pyridoxine mesti diketepikan. Menentukan punca mengubah pengurusan dan prognosis. [41]

Electroencephalography dan neuroimaging membantu membezakan corak hipoksia daripada strok, pendarahan dan keradangan. Dalam strok, perubahan fokus dan lateralisasi pada EEG lebih kerap dikesan, manakala dalam lesi hipoksik, gangguan latar belakang yang meresap diperhatikan. [42]

Penanda makmal membimbing carian: hipoglikemia dan hipokalsemia memerlukan pembetulan segera, manakala darah positif dan kultur cecair serebrospinal memerlukan terapi antibakteria. Jika kecacatan metabolik keturunan disyaki, pemeriksaan menyeluruh untuk asid organik dan acylcarnitines ditunjukkan. [43]

Dalam kes kontroversi, dinamik EEG dan ulangan MRI adalah penting, kerana beberapa lesi akan nyata kemudian, terutamanya pada kanak-kanak selepas hipotermia. [44]

Rawatan

Rawatan utama untuk ensefalopati hipoksik-iskemia pada bayi pramatang penuh dan lewat adalah hipotermia terapeutik: permulaan dalam enam jam pertama kehidupan, dengan suhu sasaran kira-kira 33.5 darjah Celsius, dan tempoh selama 72 jam dengan pemanasan semula terkawal. Kaedah ini mengurangkan kematian dan hilang upaya yang teruk, menurut analisis meta dan cadangan. [45]

Kriteria pemilihan termasuk umur kehamilan 36 minggu atau lebih, berat 1,800 gram, tanda-tanda biokimia asfiksia teruk pada jam pertama kehidupan, dan encephalopathy sederhana atau teruk klinikal dan/atau latar belakang abnormal mengikut EEG bersepadu amplitud. Dalam kes yang meragukan, keputusan dibuat dengan berunding dengan pusat penyejukan. [46]

Kawalan kejang dilakukan mengikut protokol: phenobarbital kekal sebagai ubat lini pertama, diikuti dengan fosphenytoin, levetiracetam, dan midazolam, seperti yang ditunjukkan. Percubaan rawak telah menunjukkan phenobarbital sangat berkesan sebagai terapi awal pada bayi baru lahir, walaupun profil kesan sampingannya memerlukan pemantauan. Ubat-ubatan dihentikan sebelum dilepaskan jika tiada sawan atau tanda-tanda epilepsi yang berterusan. [47]

Penjagaan rapi termasuk memastikan pengudaraan dan pengoksigenan yang mencukupi, mengekalkan normotermia di luar tempoh penyejukan, pembetulan glukosa dan elektrolit, penggunaan oksigen yang berhati-hati di bawah kawalan oksimetri nadi, sokongan hemodinamik, dan pembetulan koagulopati. Jika jangkitan disyaki, terapi antibakteria dimulakan serta-merta. [48]

Jadual 2. Hipotermia terapeutik: parameter utama

Parameter	Cadangan
Petunjuk	Encephalopathy sederhana atau teruk pada ≥ tiga puluh enam minggu dengan kriteria untuk asfiksia dan/atau latar belakang abnormal mengikut EEG bersepadu amplitud
Mulakan	Dalam enam jam pertama kehidupan, sebaik-baiknya seawal mungkin
Sasaran	Suhu adalah kira-kira tiga puluh tiga setengah darjah selama tujuh puluh dua jam
Pemanasan	Perlahan, kira-kira setengah darjah sejam di bawah pemantauan

Jadual 3. Rawatan sawan pada bayi baru lahir dengan ensefalopati

Talian	Persediaan	Dos pemuatan biasa	Komen
Pertama	Fenobarbital	dua puluh miligram sekilogram secara intravena	Lebih berkesan daripada levetiracetam sebagai terapi awal mengikut data RCT
Kedua	Fosphenytoin atau levetiracetam	dua puluh miligram sekilogram atau enam puluh miligram sekilogram secara intravena	Pilihan bergantung pada komorbiditi, termasuk jantung
Refraktori	Midazolam, lidocaine dan lain-lain	Mengikut protokol jabatan	Semakan dengan kerjasama pakar neonatologi-neurologi

Jadual 4. Penjagaan sokongan di unit rawatan rapi

Arah	Sasaran	Nota
Sokongan pernafasan	Normocapnia dan pengoksigenan yang mencukupi	Elakkan hiperoksia, fokus pada oksimetri nadi dan gas darah
Hemodinamik	Tekanan perfusi yang stabil	Inotropes seperti yang ditunjukkan, terapi infusi berhati-hati
Metabolisme	Normoglycemia dan normonatremia	Pemantauan yang kerap, pembetulan awal pelanggaran
Pembekuan	Pencegahan pendarahan	Memantau platelet dan koagulogram, pembetulan mengikut petunjuk

Jadual 5. Apakah yang kini dianggap sebagai tambahan kepada hipotermia

Pendekatan	Keadaan bukti semasa
Neuroprotectors adjuvant, selular dan teknologi baharu yang lain	Dikaji secara aktif tetapi tidak rutin; hipotermia kekal standard

Pencegahan

Pencegahan utama bertujuan untuk mengurangkan risiko hipoksia intranatal akut: pengurusan kehamilan berkualiti tinggi, diagnosis tepat pada masanya dan rawatan jangkitan dan praeklampsia, pemantauan pertumbuhan janin, pengurusan rasional persalinan dan kesediaan untuk campur tangan obstetrik kecemasan. [49]

Pencegahan sekunder melibatkan pengecaman awal dan rujukan bayi baru lahir dengan tanda-tanda ensefalopati ke pusat dengan akses kepada hipotermia dan pemantauan saraf, dengan penyejukan dimulakan dalam jam pertama kehidupan. Penyeragaman protokol mengurangkan kelewatan dan meningkatkan hasil. [50]

Pencegahan tertier termasuk pengenalpastian awal dan pembetulan faktor yang memburukkan hasil, seperti hipoglikemia, hipokalsemia, anemia, jangkitan, serta permulaan pemulihan dan sokongan keluarga yang tepat pada masanya. [51]

Elemen utama di semua peringkat ialah latihan kakitangan dan penyelarasan antara disiplin antara pakar obstetrik, pakar bius, pakar neonatologi dan pakar neurologi. [52]

Ramalan

Prognosis bergantung pada keterukan awal mengikut skala Sarnat, tempoh kemurungan EEG latar belakang, dan corak lesi pada MRI. Kerosakan bahan kelabu dalam dan latar belakang jangka panjang yang tidak menguntungkan dikaitkan dengan risiko tinggi akibat yang teruk. [53]

Hipotermia terapeutik mengurangkan risiko kematian dan hilang upaya yang teruk, tetapi tidak menghapuskannya sepenuhnya, jadi pemulihan awal dan pemantauan dinamik oleh pasukan pelbagai disiplin adalah kritikal. [54]

Kaedah automatik dan kuantitatif analisis EEG pada jam pertama kehidupan menunjukkan ketepatan prognostik yang tinggi dan berkemungkinan menjadi standard untuk membuat keputusan dan maklumat keluarga. [55]

Walaupun dengan tanda-tanda awal yang menggalakkan, adalah perlu untuk memantau fungsi kognitif dan bahasa pada zaman kanak-kanak awal, kerana beberapa defisit muncul kemudian. Intervensi awal meningkatkan hasil pendidikan dan sosial. [56]

Soalan Lazim

• Adakah "encephalopathy perinatal" dan "encephalopathy neonatal" adalah perkara yang sama?

Tidak. Amalan semasa mengesyorkan menggunakan istilah "encephalopathy neonatal" sebagai diagnosis sindrom pada minggu pertama kehidupan, dan kemudian menyatakan punca, sebagai contoh, "disebabkan oleh kecederaan hipoksik-iskemik." Istilah "encephalopathy perinatal" tanpa menyatakan genesis dianggap tidak bermaklumat. [57]

• Apakah masa yang optimum untuk memulakan hipotermia?

Secepat mungkin, tetapi tidak lewat daripada enam jam hayat. Tempoh: tujuh puluh dua jam dengan suhu sasaran kira-kira tiga puluh tiga setengah darjah dan pemanasan terkawal. [58]

• Ubat antikonvulsan manakah yang harus saya pilih dahulu?

Phenobarbital kekal sebagai ubat barisan pertama dalam neonat, termasuk mereka yang mempunyai ensefalopati hipoksik-iskemia. Jika tidak berkesan, fosphenytoin, levetiracetam, dan midazolam digunakan mengikut protokol. [59]

• Apakah tanda-tanda yang paling tidak baik pada MRI?

Lesi pada ganglia basal, talamus, dan anggota posterior kapsul dalaman, terutamanya dalam kombinasi dengan kemurungan latar belakang EEG yang berpanjangan, meramalkan risiko yang lebih tinggi untuk gangguan motor dan kognitif.[60]

• Adakah benar bahawa bentuk ringan sentiasa berlalu tanpa akibat?

Bukan selalu. Data terkini menunjukkan risiko masalah kognitif dan tingkah laku yang halus, jadi semua kanak-kanak harus dipantau dan menerima campur tangan awal. [61]