Karsinogenesis: teori dan peringkat

Kini telah ditubuhkan bahawa kanser, atau neoplasma malignan, adalah penyakit alat genetik sel, yang dicirikan oleh proses patologi kronik jangka panjang, atau, lebih mudah, karsinogenesis, yang berkembang di dalam badan selama beberapa dekad. Idea-idea lapuk tentang kefanaan proses tumor telah memberi laluan kepada teori yang lebih moden.

Proses transformasi sel normal kepada sel tumor adalah disebabkan oleh pengumpulan mutasi yang disebabkan oleh kerosakan dalam genom. Kejadian kerosakan ini berlaku akibat sebab endogen, seperti kesilapan replikasi, ketidakstabilan kimia asas DNA dan pengubahsuaiannya di bawah pengaruh radikal bebas, dan di bawah pengaruh faktor penyebab luaran yang bersifat kimia dan fizikal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teori karsinogenesis

Kajian mengenai mekanisme transformasi sel tumor mempunyai sejarah yang panjang. Sehingga kini, banyak konsep telah dicadangkan untuk menerangkan karsinogenesis dan mekanisme di mana sel normal berubah menjadi sel kanser. Kebanyakan teori ini hanya mempunyai kepentingan sejarah atau sebahagian daripada teori karsinogenesis universal yang kini diterima oleh kebanyakan ahli patologi - teori onkogen. Teori onkogenik karsinogenesis telah memungkinkan untuk datang lebih dekat untuk memahami mengapa pelbagai faktor etiologi menyebabkan satu penyakit pada dasarnya. Ia adalah teori bersatu pertama asal tumor yang merangkumi pencapaian dalam bidang kimia, radiasi dan karsinogenesis virus.

Prinsip asas teori onkogen telah dirumuskan pada awal 1970-an oleh R. Huebner dan G. Todaro, yang mencadangkan bahawa radas genetik setiap sel normal mengandungi gen yang pengaktifan atau disfungsi yang tidak tepat pada masanya boleh menyebabkan sel normal menjadi kanser.

Sepanjang sepuluh tahun yang lalu, teori onkogenik karsinogenesis dan kanser telah memperoleh bentuk modennya dan boleh dikurangkan kepada beberapa postulat asas:

• onkogen - gen yang diaktifkan dalam tumor, menyebabkan peningkatan percambahan dan pembiakan dan penindasan kematian sel; onkogen mempamerkan sifat berubah dalam eksperimen pemindahan;
• onkogen tidak bermutasi bertindak pada peringkat utama proses percambahan, pembezaan dan kematian sel yang diprogramkan, berada di bawah kawalan sistem isyarat badan;
• kerosakan genetik (mutasi) dalam onkogen membawa kepada pembebasan sel daripada pengaruh pengawalseliaan luar, yang mendasari pembahagiannya yang tidak terkawal;
• Mutasi dalam satu onkogen hampir selalu diberi pampasan, jadi proses transformasi malignan memerlukan gangguan gabungan dalam beberapa onkogen.

Karsinogenesis mempunyai sisi lain kepada masalah ini, yang melibatkan mekanisme perencatan transformasi malignan dan dikaitkan dengan fungsi antioncogenes yang dipanggil (gen penindas), yang biasanya mempunyai kesan tidak aktif pada percambahan dan memihak kepada induksi apoptosis. Antioncogenes mampu menyebabkan pembalikan fenotip malignan dalam eksperimen transfeksi. Hampir setiap tumor mengandungi mutasi dalam antionkogen dalam bentuk kedua-dua penghapusan dan mikromutasi, dan menyahaktifkan kerosakan pada gen penindas berlaku lebih kerap daripada mengaktifkan mutasi dalam onkogen.

Karsinogenesis melibatkan perubahan genetik molekul yang terdiri daripada tiga komponen utama berikut: mengaktifkan mutasi dalam onkogen, menyahaktifkan mutasi dalam antionkogen, dan ketidakstabilan genetik.

Secara amnya, karsinogenesis dianggap pada peringkat moden sebagai akibat daripada gangguan homeostasis selular normal, yang dinyatakan dalam kehilangan kawalan ke atas pembiakan dan dalam pengukuhan mekanisme pertahanan sel terhadap tindakan isyarat apoptosis, iaitu kematian sel yang diprogramkan. Hasil daripada pengaktifan onkogen dan penutupan fungsi gen penindas, sel kanser memperoleh sifat luar biasa, ditunjukkan dalam keabadian (keabadian) dan keupayaan untuk mengatasi apa yang dipanggil penuaan replikatif. Gangguan mutasi dalam sel kanser membimbangkan kumpulan gen yang bertanggungjawab untuk mengawal percambahan, apoptosis, angiogenesis, lekatan, isyarat transmembran, pembaikan DNA dan kestabilan genom.

Apakah peringkat karsinogenesis?

Karsinogenesis, iaitu perkembangan kanser, berlaku dalam beberapa peringkat.

Karsinogenesis Peringkat I - peringkat transformasi (permulaan) - ialah proses menukar sel normal kepada sel tumor (kanser). Transformasi adalah hasil interaksi sel normal dengan agen pengubah (karsinogen). Semasa karsinogenesis peringkat I, gangguan tidak dapat dipulihkan dalam genotip sel normal berlaku, akibatnya ia berpindah ke keadaan terdedah kepada transformasi (sel terpendam). Semasa peringkat permulaan, karsinogen atau metabolit aktifnya berinteraksi dengan asid nukleik (DNA dan RNA) dan protein. Kerosakan pada sel boleh bersifat genetik atau epigenetik. Perubahan genetik difahamkan sebagai sebarang pengubahsuaian dalam urutan DNA atau bilangan kromosom. Ini termasuk kerosakan atau penyusunan semula struktur utama DNA (contohnya, mutasi gen atau penyimpangan kromosom), atau perubahan dalam bilangan salinan gen atau integriti kromosom.

Tahap II karsinogenesis ialah peringkat pengaktifan atau promosi, intipatinya adalah percambahan sel yang diubah, pembentukan klon sel kanser dan tumor. Fasa karsinogenesis ini, tidak seperti peringkat permulaan, boleh diterbalikkan, sekurang-kurangnya pada peringkat awal proses neoplastik. Semasa promosi, sel yang dimulakan memperoleh sifat fenotip sel yang diubah hasil daripada ekspresi gen yang diubah (mekanisme epigenetik). Kemunculan sel kanser dalam badan tidak semestinya membawa kepada perkembangan penyakit tumor dan kematian organisma. Pendedahan jangka panjang dan agak berterusan kepada promoter adalah perlu untuk induksi tumor.

Promoter mempunyai pelbagai kesan pada sel. Mereka menjejaskan keadaan membran sel yang mempunyai reseptor khusus untuk promoter, khususnya, mereka mengaktifkan kinase protein membran, menjejaskan pembezaan sel, dan menyekat sambungan antara sel.

Tumor yang semakin membesar bukanlah pembentukan beku dan pegun dengan sifat yang tidak berubah. Dalam proses pertumbuhan, sifatnya sentiasa berubah: beberapa ciri hilang, ada yang muncul. Evolusi sifat tumor ini dipanggil "perkembangan tumor". Kemajuan adalah peringkat ketiga pertumbuhan tumor. Akhirnya, peringkat keempat adalah hasil daripada proses tumor.

Karsinogenesis bukan sahaja menyebabkan perubahan berterusan dalam genotip sel, tetapi juga mempunyai pelbagai kesan pada tahap tisu, organ, dan organisma, mewujudkan dalam beberapa kes keadaan yang menggalakkan kemandirian sel yang diubah, serta pertumbuhan dan perkembangan neoplasma seterusnya. Menurut beberapa saintis, keadaan ini timbul akibat disfungsi mendalam neuroendokrin dan sistem imun. Beberapa anjakan ini mungkin berbeza-beza bergantung pada ciri-ciri agen karsinogenik, yang mungkin disebabkan, khususnya, kepada perbezaan dalam sifat farmakologinya. Reaksi yang paling biasa terhadap karsinogenesis, penting untuk kejadian dan perkembangan tumor, adalah perubahan dalam tahap dan nisbah amina biogenik dalam sistem saraf pusat, khususnya dalam hipotalamus, yang mempengaruhi, antara lain, peningkatan pengantaraan hormon dalam percambahan selular, serta gangguan dalam metabolisme karbohidrat dan lipid, dan perubahan dalam fungsi pelbagai bahagian sistem imun.