Kekurangan immunodeficiency utama

Imunodefisiensi primer - gangguan kongenital sistem imun yang dikaitkan dengan kecacatan genetik satu atau lebih komponen sistem imun, iaitu imuniti selular dan humoral, fagositosis, dan sistem pelengkap. Keadaan imunodefisiensi primer (IDS) termasuk hanya kes kemerosotan berterusan fungsi efektor akhir pautan yang rosak, dicirikan oleh kestabilan dan ciri makmal yang boleh dihasilkan semula.

Apakah imunodefisiensi primer?

Gambaran klinikal keadaan imunodefisiensi primer dicirikan oleh penyakit berjangkit berulang dan kronik, dengan beberapa bentuk mempunyai peningkatan kejadian alahan, penyakit autoimun dan perkembangan beberapa tumor malignan. Kadangkala kekurangan imun primer boleh menjadi asimtomatik untuk masa yang lama.

Epidemiologi

Kecacatan genetik sistem imun jarang berlaku, mengikut anggaran paling biasa kira-kira 1 dalam 10,000 kelahiran. Pada masa yang sama, kelaziman pelbagai bentuk PIDS tidak sama. Idea tentang kekerapan pelbagai bentuk PIDS boleh diperoleh dengan menyemak banyak pendaftaran kekurangan imunoutama yang dikekalkan di negara dan juga wilayah yang berbeza. Imunodefisiensi primer humoral adalah yang paling biasa, yang dikaitkan dengan kedua-dua kemudahan diagnosis dan kelangsungan hidup yang lebih baik bagi pesakit tersebut. Sebaliknya, dalam kumpulan kekurangan imun gabungan yang teruk, kebanyakan pesakit mati pada bulan pertama kehidupan, selalunya tanpa menerima diagnosis seumur hidup. Kekurangan imun primer dengan kecacatan utama yang lain selalunya mempunyai penanda klinikal dan makmal ekstraimun yang terang yang memudahkan diagnosis, kekurangan imun gabungan dengan ataxia-telangiectasia, sindrom Wiskott-Aldrich, kandidiasis mukokutaneus kronik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Punca kekurangan imunodefisiensi primer

Pada masa ini, lebih daripada 140 kecacatan genetik molekul yang tepat yang membawa kepada disfungsi imun yang berterusan telah ditafsirkan. Gen yang rosak telah dipetakan, produk abnormal yang dikaitkan dengannya dan sel-sel yang terjejas daripada pelbagai bentuk kekurangan imuno primer telah dikenalpasti.

Disebabkan ketersediaan terhad diagnostik genetik molekul kekurangan imuniti primer, pendekatan fenotip berdasarkan parameter imunologi luaran dan klinikal pelbagai bentuk IDS diguna pakai dalam amalan klinikal setiap hari.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Gejala kekurangan imunodefisiensi primer

Walaupun kepelbagaian ketara kedua-dua manifestasi klinikal dan imunologi, adalah mungkin untuk mengenal pasti ciri-ciri umum ciri-ciri semua bentuk imunodefisiensi primer.

Kekurangan imun primer mempunyai ciri utama kerentanan yang tidak mencukupi kepada jangkitan, manakala manifestasi lain kekurangan imun; peningkatan kekerapan alahan dan manifestasi autoimun, serta kecenderungan untuk neoplasia adalah agak kecil dan sangat tidak sekata.

Lesi alahan adalah wajib untuk sindrom Wiskott-Aldrich dan sindrom hiper-IgE dan lebih kerap dalam kekurangan selektif (dermatitis atopik, asma bronkial) - ia berlaku dalam 40%, mempunyai kursus biasa. Secara purata, manifestasi alahan berlaku pada 17% pesakit. Adalah sangat penting untuk memahami sifat tindak balas alahan untuk memerhatikan bahawa lesi alahan dalam kebanyakan bentuk kekurangan imun primer (ID) yang paling teruk tidak hadir bersama-sama dengan kehilangan keupayaan untuk menghasilkan IgE dan membangunkan tindak balas hipersensitiviti jenis tertunda; tindak balas pseudoallergik (selari) (toksikoderma, exanthema dalam ubat dan intoleransi makanan) adalah mungkin dalam sebarang bentuk ID, termasuk yang paling dalam.

Lesi autoimun ditemui dalam 6% pesakit, yang lebih biasa daripada populasi kanak-kanak biasa, tetapi kekerapannya sangat tidak sekata. Rheumatoid arthritis, sindrom seperti scleroderma, anemia hemolitik, endokrinopati autoimun didapati dengan kekerapan yang meningkat dalam beberapa kekurangan imun primer, seperti kandidiasis mukokutaneus kronik, kekurangan imunobolehubah biasa, kekurangan IgA terpilih. Lesi pseudoautoimun (artritis reaktif, sitopenia berjangkit, hepatitis virus) boleh diperhatikan dalam sebarang bentuk kekurangan imuniti primer.

Perkara yang sama berlaku untuk penyakit malignan, yang berlaku dengan peningkatan kekerapan hanya dalam beberapa bentuk kekurangan imuniti primer. Hampir semua kes neoplasia malignan adalah ataxia-telangiectasia, sindrom Wiskott-Aldrich, dan immunodeficiency berubah-ubah biasa.

Jangkitan yang mengiringi kekurangan imuniti primer mempunyai beberapa ciri tersendiri. Mereka dicirikan oleh:

• kursus kronik atau berulang, kecenderungan untuk berkembang;
• polytopicity (pelbagai lesi pelbagai organ dan tisu);
• polietiologi (kerentanan kepada banyak patogen secara serentak);
• pembersihan badan yang tidak lengkap daripada patogen atau kesan rawatan yang tidak lengkap (kekurangan kitaran kesihatan-penyakit-kesihatan yang normal).

Borang

Klasifikasi fenotip kekurangan imunodefisiensi primer:

• sindrom kekurangan antibodi (imunodefisiensi primer humoral):
• terutamanya kecacatan imun selular (limfoid);
• sindrom immunodeficiency gabungan yang teruk (SCID),
• kecacatan fagositosis;
• kekurangan pelengkap;
• gangguan imunodefisiensi primer (PID) yang dikaitkan dengan kecacatan utama lain (PID lain yang jelas).

[ 14 ]

Diagnostik kekurangan imunodefisiensi primer

Imunodefisiensi primer mempunyai set ciri tanda klinikal dan anamnestic yang membolehkan seseorang mengesyaki satu atau satu lagi bentuk kekurangan imun primer.

Kekurangan imunodefisiensi primer utama sel T

• Permulaan awal, perkembangan fizikal yang tertunda.
• Kandidiasis mulut.
• Ruam kulit, rambut menipis.
• Cirit-birit yang berpanjangan.
• Jangkitan oportunistik: Pneurnocystis carinii, CMV, jangkitan virus Epstein-Barr (sindrom limfoproliferatif), jangkitan BCG sistemik selepas vaksinasi, kandidiasis yang teruk.
• Penyakit graft-versus-host (GVHD).
• Anomali tulang: kekurangan adenosin deaminase, kerdil akibat anggota badan yang pendek.
• Hepatosplenomegaly (sindrom Omenn)
• Neoplasma malignan

Kekurangan imunodefisiensi primer sel B yang dominan

• Permulaan penyakit selepas kehilangan antibodi ibu dari peredaran.
• Jangkitan pernafasan berulang: disebabkan oleh bakteria gram-positif atau gram-negatif, mycoplasma; otitis media, mastoiditis, sinusitis kronik, bronkopneumonia dan radang paru-paru lobar, bronkiektasis, infiltrat pulmonari, granuloma (kekurangan imunobolehubah biasa); radang paru-paru yang disebabkan oleh Pneumocystis carinii (sindrom hiper-IgM berkaitan X).
• Lesi sistem pencernaan: sindrom malabsorpsi, penyakit yang disebabkan oleh Giardia Cryptosporidia (sindrom hiper-IgM berkaitan X), Campylobacter; kolangitis (sindrom hiper-IgM berkaitan X, splenomegali (CVID, sindrom hiper-IgM berkaitan X); hiperplasia limfoid nodular, ileitis, kolitis (CVID).
• Gangguan muskuloskeletal: arthritis (bakteria, mikoplasma, tidak berjangkit), dermatomyositis atau fasciitis yang disebabkan oleh enterovirus (agammaglobulinemia berkaitan X).
• Lesi CNS: moningoencephalitis yang disebabkan oleh enterovirus.
• Tanda-tanda lain: limfadenopati yang menjejaskan nodus limfa abdomen dan toraks (CVID); neutropenia.

Kecacatan fagositosis

• Permulaan awal penyakit.
• Penyakit yang disebabkan oleh bakteria gram-positif dan gram-negatif, organisma katalase-positif (penyakit granulomatous kronik).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesi kulit (dermatitis seborrheic, impetigo) keradangan tisu longgar tanpa nanah (kecacatan lekatan leukosit).
• Pemisahan tali pusat lewat (kecacatan lekatan leukosit).
• Nodus limfa (limfadenitis purulen) (hiper-IgE-sikrom)
• Penyakit sistem pernafasan: radang paru-paru, abses, pneumatocele (sindrom hiper-IgE).
• Lesi mulut (periodontitis, ulser, abses)
• Penyakit gastrousus: Penyakit Crohn, halangan antral gastrik, abses hati.
• Lesi tulang: osteomielitis.
• Penyakit saluran kencing: halangan pundi kencing.

Melengkapkan kecacatan

• Penyakit ini boleh bermula pada mana-mana umur.
• Peningkatan kerentanan kepada jangkitan yang berkaitan dengan kekurangan C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokus, penyakit berjangkit neisserial); C5-C9 (penyakit berjangkit nesserial), faktor D (penyakit berjangkit berulang); faktor B, faktor I, properdin (penyakit berjangkit nesserial).
• Gangguan reumatoid (paling kerap dengan kekurangan komponen awal.
• Lupus eritematosus sistemik, lupus diskoid, dermatomyositis, skleroderma, vaskulitis, glomerulonefritis membranoproliferatif yang dikaitkan dengan kekurangan: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 dan C7 (jarang berlaku) (lupus erythematosus sistemik); C3, faktor F (glomerulonephritis).
• Kekurangan perencat esterase C1 (angioedema, lupus erythematosus sistemik).

Penyelidikan makmal

Diagnostik makmal kekurangan imuniti primer memerlukan penggunaan gabungan kedua-dua kaedah yang digunakan secara meluas untuk menilai imuniti dan kajian yang kompleks dan mahal yang biasanya hanya tersedia untuk pusat penyelidikan perubatan khusus.

Pada awal 80-an abad yang lalu, LV Kovalchuk dan AN Cheredeev mengenal pasti ujian saringan untuk menilai sistem imun dan mencadangkan untuk memanggilnya ujian tahap 1. Ini termasuk:

• ujian darah klinikal:
• kajian kepekatan serum imunoglobulin M, G, A; Ujian jangkitan HIV (ditambah kemudian berkaitan dengan perkembangan wabak HIV).

Sukar untuk menilai terlalu tinggi peranan menentukan kepekatan serum IgM, IgG, IgA (jumlah) dalam mendiagnosis keadaan seperti kekurangan imuniti primer. Kajian-kajian ini merangkumi sehingga 70% daripada kes-kes di mana mereka ternyata menjadi peneraju dalam membuat diagnosis. Pada masa yang sama, kandungan maklumat untuk menentukan subkelas IgG adalah agak rendah. Kehilangan lengkap subkelas individu hampir tidak pernah ditemui, tetapi penurunan relatif dalam bahagian mereka didapati dalam pelbagai keadaan klinikal, termasuk yang jauh dari kompleks gejala keadaan kekurangan imun. Penilaian mendalam terhadap imuniti sel B mungkin memerlukan penentuan tindak balas antibodi terhadap vaksinasi (vaksin difteria-tetanus atau pneumokokal), menentukan sintesis IgG secara in vitro dalam budaya limfosit periferal apabila dirangsang dengan mitogens dan kehadiran anti-CD40 dan dalam sel limfokin CD40, mengkaji tindak balas anti-CD40 dan limfokin sel CD40. interleukin-4.

Program penilaian imun yang diperluaskan pada masa ini termasuk penentuan sitofluorometrik antigen CD limfosit darah periferal pada pesakit dengan kekurangan imunoutama:

• sel T (CD3)
• T-helpers (CD4)
• Pembunuh-T (CD8)
• sel NK (CD16/CD56)
• B-limfosit (CD19,20);
• Sel T ingatan (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Rawatan kekurangan imunodefisiensi primer

Imunodefisiensi primer paling kerap dikesan pada kanak-kanak, biasanya pada peringkat awal kanak-kanak. Sesetengah bentuk imunodefisiensi primer (contohnya, kekurangan IgA selektif) diberi pampasan yang baik dalam sebahagian besar pesakit, jadi ia boleh dikesan buat kali pertama pada orang dewasa kedua-duanya terhadap latar belakang manifestasi klinikal dan sebagai penemuan tidak sengaja. Malangnya, imunodefisiensi primer adalah sangat berbahaya, kurang menerima terapi, dan oleh itu penting, dan dalam sesetengah nosologi bahagian utama pesakit sedemikian tidak bertahan hingga dewasa dan kekal diketahui terutamanya oleh pakar pediatrik (kekurangan imun gabungan yang teruk, ataxia-telangiectasia, sindrom Wiskott-Aldrich, sindrom hiper-IgE, dll.). Walau bagaimanapun, kejayaan yang dicapai dalam rawatan, dan dalam beberapa kes faktor individu lain, membawa kepada fakta bahawa peningkatan bilangan pesakit, walaupun dengan bentuk kekurangan imuno primer yang teruk, bertahan hingga dewasa.

Imunodefisiensi primer dirawat dengan menggunakan kaedah pengasingan (pemisahan) pesakit daripada sumber jangkitan. Tahap pemisahan yang diperlukan berbeza-beza daripada blok abakteria (gnotobiologi) kepada wad rejim am, bergantung pada bentuk kekurangan imun primer. Semasa tempoh pampasan kecacatan imun dan di luar pemburukan manifestasi berjangkit, langkah-langkah sekatan yang ketat tidak diperlukan untuk kebanyakan bentuk kekurangan imuniti primer: kanak-kanak harus pergi ke sekolah dan mengambil bahagian dalam permainan dengan rakan sebaya mereka, termasuk sukan. Pada masa yang sama, adalah sangat penting untuk membesarkan mereka sebagai bukan perokok dan tidak mendedahkan mereka kepada perokok pasif, dan terutamanya bukan kepada penggunaan dadah. Kebersihan kulit dan membran mukus dan penggunaan meluas kaedah fizikal untuk menyekat jangkitan adalah amat penting.

Pesakit dengan imunodefisiensi primer dengan semua bentuk kekurangan jumlah antibodi yang teruk dan kekurangan imuniti selular yang mendalam tidak boleh divaksinasi dengan vaksin hidup terhadap poliomielitis, campak, beguk, rubella, cacar air, batuk kering kerana risiko mendapat jangkitan yang disebabkan oleh vaksin. Poliomielitis lumpuh, ensefalitis kronik, perkumuhan poliovirus yang berpanjangan telah berulang kali diterangkan dengan pemberian vaksin hidup secara tidak sengaja kepada pesakit tersebut. Di persekitaran rumah pesakit sedemikian, hanya vaksin polio yang tidak aktif juga harus digunakan. Pemerhatian ke atas kanak-kanak yang dijangkiti HIV telah menunjukkan bahawa pada tahap sel CD4 melebihi 200 per µl, penggunaan vaksin hidup adalah selamat. Walau bagaimanapun, kanak-kanak dengan imunodefisiensi primer tidak mampu memberikan tindak balas antibodi, jadi percubaan untuk memvaksin mereka tidak berkesan. Penggunaan vaksin hidup adalah selamat dalam kes kekurangan IgA terpilih, kandidiasis mukokutaneus pada pesakit dengan kekurangan imunodefisiensi primer dengan imuniti selular yang dipelihara terhadap antigen lain, dengan kecacatan dalam fagositosis (kecuali vaksin BCG) dan pelengkap. Pesakit dengan tindak balas antibodi yang mencukupi (contohnya, dengan kekurangan subkelas IgG, ataxia-telangiectasia) boleh diberi vaksin yang tidak aktif.

Prinsip umum terapi antimikrob bagi pesakit yang mengalami kekurangan imuniti primer adalah seperti berikut: preskripsi awal antibiotik spektrum luas atau gabungan sulfonamida jika terdapat risiko jangkitan; perubahan awal ubat jika ia tidak berkesan, tetapi penggunaan jangka panjang (sehingga 3-4 minggu atau lebih) jika ubat tertentu mempunyai kesan positif; pentadbiran ubat parenteral, intravena dan intralesi yang luas; preskripsi serentak antikulat dan, jika ditunjukkan, agen antimikobakteria, antivirus dan antiprotozoal. Tempoh terapi antimikrob bagi pesakit yang mengalami kekurangan imuniti primer, bergantung kepada manifestasi klinikal dan toleransi rawatan, boleh menjadi jangka panjang, sepanjang hayat; anti-relaps berkala atau episodik. Terapi antiviral berjaya digunakan untuk banyak kekurangan imun. Untuk influenza, perencat amantadine, rimantadine atau neuraminidase, zanamivir dan oseltamivir digunakan. Dalam episod Herpes simplex, cacar air, dan kayap yang teruk, asiklovir ditetapkan; dalam parainfluenza dan jangkitan syncytial pernafasan, ribavirin ditetapkan. Pentadbiran tempatan cidofovir boleh digunakan untuk merawat episod jangkitan moluskum contagiosum yang teruk. Pemberian antibiotik pencegahan juga disyorkan sebelum campur tangan pergigian dan pembedahan. Pentadbiran prophylactic jangka panjang antibiotik digunakan dalam sindrom kekurangan imun dengan perkembangan pesat komplikasi berjangkit dalam kekurangan pelengkap, pada pesakit splenektomi dengan sindrom Wiskott-Aldrich, kecacatan fagositik yang teruk, dan pada pesakit dengan kekurangan antibodi untuk membangunkan jangkitan walaupun terapi penggantian imunoglobulin. Rejimen yang paling biasa ditetapkan ialah amoksisilin atau dicloxacillin pada 0.5-1.0 g sehari: satu lagi rejimen yang agak berkesan adalah berdasarkan pengambilan azithromycin pada dos harian 5 mg/kg, tetapi tidak lebih daripada 250 mg, diberikan dalam satu dos, tiga hari berturut-turut pertama setiap 2 minggu. Dalam kekurangan imunodefisiensi sel T primer atau sekunder yang teruk, profilaksis radang paru-paru Pneumocystis (disebabkan oleh Pneumocystis carinii atau jiraveci) disyorkan jika paras limfosit CD4 turun di bawah 200 sel/μl pada kanak-kanak berumur lebih 5 tahun, kurang daripada 500 sel/μl dari 2 hingga 5μl tahun dari umur 2 hingga 5μl tahun, dari 2 hingga 5μl tahun. umur, dan kurang daripada 1500 sel/μl untuk kanak-kanak di bawah umur 1 tahun. Pencegahan dijalankan dengan trimethoprimsulfamethoxazole pada kadar 160 mg/m2 kawasan badan untuk trimethoprim atau 750 mg/m2 untuk sulfamethoxazole setiap hari. Dos harian dibahagikan kepada 2 dos dan diberikan pada tiga hari pertama setiap minggu.

Pembetulan kekurangan imun (immunocorrection) boleh dicapai hanya dengan menggunakan kaedah rawatan khas. Kaedah imunocorrection boleh dibahagikan kepada 3 kumpulan:

1. Imunoreconstruction - iaitu, pemulihan imuniti, biasanya dengan pemindahan sel stem hematopoietik pluripoten hidup
2. Terapi penggantian - penambahan faktor imun yang hilang.
3. Terapi imunomodulator adalah kesan ke atas status imun badan yang terjejas melalui mekanisme pengawalseliaan menggunakan imunomodulator, ubat-ubatan yang boleh merangsang atau menekan sistem imun secara keseluruhan atau komponen individunya.

Kaedah imunorekonstruksi adalah berdasarkan terutamanya pada pemindahan sumsum tulang atau sel stem yang diperoleh daripada darah tali pusat.

Matlamat pemindahan sumsum tulang pada pesakit yang mengalami kekurangan imuniti primer adalah untuk menyediakan penerima sel hematopoietik normal yang mampu membetulkan kecacatan genetik sistem imun.

Sejak pemindahan sum-sum tulang pertama pada pesakit dengan kekurangan imuniti primer pada tahun 1968, lebih daripada 800 pemindahan sedemikian telah dilakukan di seluruh dunia pada pesakit dengan SCID sahaja; kira-kira 80% daripada penerima sumsum tulang tak terpecah yang serupa HLA dan 55% daripada penerima sumsum tulang yang kehabisan sel T haploidentik telah terselamat. Sebagai tambahan kepada SCID, 45 pesakit dengan sindrom Omein telah menerima pemindahan sumsum tulang; 75% pesakit yang menerima sumsum tulang yang serupa HLA daripada penderma adik-beradik terselamat, dan 41% pesakit yang menerima sumsum tulang yang serupa HLA terselamat. Empat puluh daripada 56 pesakit dengan sindrom hiper-IgM berkaitan X (kekurangan ligan CD40) yang menerima BMT juga terselamat.

Pilihan yang paling biasa untuk terapi penggantian untuk pesakit yang mengalami kekurangan imunodefisiensi primer ialah penggunaan imunoglobulin alogenik. Pada mulanya, imunoglobulin dicipta untuk pentadbiran intramuskular, dan dalam beberapa tahun kebelakangan ini, penggunaan imunoglobulin untuk pentadbiran intravena telah menjadi dominan. Ubat-ubatan ini tidak mengandungi protein balast, sangat tertumpu, yang membolehkan anda dengan mudah dan cepat mencapai tahap IgG yang dikehendaki pada pesakit, agak tidak menyakitkan, selamat untuk sindrom hemoragik, mempunyai separuh hayat IgG yang normal, dan jarang menyebabkan kesan sampingan. Kelemahan yang ketara ialah kos yang tinggi dan teknologi yang kompleks untuk menyediakan ubat-ubatan ini. Di luar negara, kaedah penyerapan subkutaneus perlahan 10-16% imunoglobulin, yang asalnya dibangunkan untuk pentadbiran intramuskular, telah meluas; ubat tersebut tidak boleh mengandungi thimerosal. Imunodefisiensi primer, yang mana terapi imunoglobulin ditunjukkan, disenaraikan di bawah.

Imunodefisiensi primer yang mana terapi imunoglobulin ditunjukkan

• Sindrom kekurangan antibodi
• Atamaglobulinemia resesif X-linked dan autosomal.
• CVID, termasuk kekurangan ICOS, reseptor Baff, CD19, TACI.
• Sindrom Hyper IgM (bentuk berkait-X dan autosomal resesif).
• Hipogamaglobulinemia bayi sementara.
• Kekurangan subkelas IgG dengan atau tanpa kekurangan IgA.
• Kekurangan antibodi dengan tahap imunoglobulin normal
• Kekurangan imunodefisiensi primer gabungan