Sel stem sumsum tulang hematopoietik dan pemindahan sumsum tulang

Transplanologi sel bermula bukan dengan derivatif sel stem embrio, tetapi dengan pemindahan sel sumsum tulang. Kajian pertama mengenai pemindahan sumsum tulang eksperimen hampir 50 tahun yang lalu bermula dengan analisis kemandirian haiwan semasa penyinaran total diikuti dengan penyerapan sel hematopoietik sumsum tulang. Klinik ini mengkaji keberkesanan pemindahan sumsum tulang syngeneic dalam rawatan leukemia akut yang refraktori kepada radiokemoterapi dan buat kali pertama pemeriksaan berskala besar pesakit dengan bentuk akut leukemia yang menjalani pemindahan sumsum tulang daripada penderma berkaitan HLA. Walaupun begitu, dalam tujuh kes leukemia mieloblastik akut dan dalam enam kes leukemia limfoblastik akut, akibat daripada allotransplantation sumsum tulang, adalah mungkin untuk mencapai remisi lengkap, yang berlangsung selama 4.5 tahun tanpa menggunakan terapi penyelenggaraan. Dalam enam pesakit dengan leukemia myeloid akut, kelangsungan hidup bebas penyakit selepas satu allotransplant sumsum tulang melebihi 10 tahun.

Selepas itu, analisis retrospektif keputusan allotransplantasi sumsum tulang telah dijalankan berulang kali. Kajian oleh University of California, Los Angeles membandingkan keberkesanan allotransplantasi sumsum tulang dan rawatan sitosin-arabinosida dos tinggi dalam leukemia myeloid akut dalam fasa remisi I (pesakit berumur 15 hingga 45 tahun). Selepas allotransplantasi sumsum tulang, kadar kambuh yang lebih rendah telah dicatatkan (40% berbanding 71%), tetapi tiada perbezaan antara kumpulan yang boleh dipercayai dalam kelangsungan hidup bebas kambuh dan keseluruhan telah didaftarkan. Ia kemudiannya didapati bahawa fasa penyakit pada masa pemindahan sumsum tulang adalah salah satu ciri kritikal yang menentukan kelangsungan hidup selepas pemindahan. Kajian oleh saintis Kanada menunjukkan bahawa pemindahan sumsum tulang semasa fasa kronik memberikan hasil yang lebih baik daripada semasa tempoh pecutan atau krisis letupan leukemia myeloid kronik.

Dalam kajian rawak prospektif oleh J. Reiffers et al. (1989), kelebihan berasaskan bukti pertama allotransplantation sumsum tulang berbanding rawatan hemoblastoses hanya menggunakan ubat kemoterapeutik telah diperolehi - survival bebas berulang tiga puluh bulan adalah 4 kali lebih tinggi selepas pemindahan sumsum tulang alogenik kepada pesakit. Kemudian, data dibentangkan mengenai remisi jangka panjang dalam 50% pesakit dengan leukemia mieloblastik akut akibat daripada allotransplantation sumsum tulang, yang sebelum ini refraktori kepada sekurang-kurangnya 2 kitaran kemoterapi induksi.

Pada masa yang sama, dalam hampir semua kajian, keputusan allotransplantasi sumsum tulang semasa krisis letupan leukemia myeloid kronik adalah negatif. Dalam pesakit sedemikian, kelangsungan hidup tanpa berulang selepas allotransplantasi sumsum tulang dengan cepat dan secara beransur-ansur menurun, masing-masing berjumlah 43, 18 dan 11% dalam tempoh 100 hari, 1 tahun dan 3 tahun, manakala kebarangkalian penyakit berulang dalam tempoh 2 tahun mencapai 73%. Walau bagaimanapun, allotransplantasi sumsum tulang memberi pesakit, walaupun kecil, peluang untuk hidup, manakala gabungan kemoterapi sama sekali tidak dapat memastikan kelangsungan hidup jangka panjang pesakit dalam kategori ini. Ia kemudiannya menunjukkan bahawa kadang-kadang dengan menjalankan kemoterapi untuk leukemia myeloid kronik dalam fasa krisis letupan jenis limfoid, adalah mungkin untuk mencapai pengampunan jangka pendek. Jika pemindahan sumsum tulang alogenik dilakukan dalam tempoh ini, kebarangkalian hidup selepas pemindahan meningkat kepada 44%.

Kajian tentang faktor yang mempengaruhi kadar kelangsungan hidup dan kambuh semula pada pesakit dengan leukemia myeloid kronik selepas pemindahan sumsum tulang alogenik dalam fasa kronik telah membawa kepada kesimpulan bahawa umur pesakit di bawah 30 tahun, pemindahan sumsum tulang dalam tempoh 2 tahun diagnosis, dan pesakit wanita dan jantina penderma dikaitkan dengan hasil terbaik. Dengan ciri-ciri pratransplantasi sedemikian, kelangsungan hidup tanpa berulang 6-8 tahun mencapai 75-80%, dan kebarangkalian penyakit berulang tidak melebihi 10-20%. Walau bagaimanapun, dalam kes allotransplantasi sumsum tulang semasa fasa pecutan, kelangsungan hidup pesakit selepas transplantasi berkurangan secara mendadak, yang dikaitkan dengan kedua-dua peningkatan dalam kadar kambuh dan peningkatan kematian yang tidak disebabkan oleh kambuhan hemoblastosis.

Kajian prospektif rawak yang agak besar seterusnya telah dijalankan pada tahun 1995 oleh kumpulan EORTC dan GIMEMA. Keputusan allotransplantasi sumsum tulang dan menyatukan kemoterapi dos tinggi dengan cytosine arabinoside dan daunorubicin berfungsi sebagai objek analisis perbandingan. Sebelum pemindahan sumsum tulang, penyaman myeloablative dilakukan dalam dua varian: cyclophosphamide + jumlah penyinaran dan busulfan + cyclophosphamide. Kemandirian bebas berulang empat tahun selepas allotransplantasi sumsum tulang adalah 55%, selepas autotransplantasi - 48%, selepas kemoterapi dos tinggi - 30%. Risiko kambuh semula penyakit adalah jauh lebih rendah selepas allotransplantasi sumsum tulang - kedua-duanya berbanding dengan autotransplantasinya dan berbanding dengan kemoterapi (masing-masing 24, 41 dan 57%). Tiada perbezaan antara kumpulan yang ketara dalam kelangsungan hidup keseluruhan, kerana dalam semua kes kambuh selepas kemoterapi, rawatan anti-kambuh intensif dijalankan, dan apabila mencapai remisi II, autotransplantasi sel sumsum tulang dilakukan.

Penambahbaikan kaedah untuk merawat hemoblastoses diteruskan. A. Mitus et al. (1995) melaporkan hasil rawatan pesakit dewasa dengan leukemia myeloblastik akut yang menjalani induksi dan penyatuan remisi dengan dos tinggi sitosin-arabinoside, dan kemudian allo- atau autotransplantasi sumsum tulang. Terlepas dari jenis pemindahan, kelangsungan hidup tanpa kambuh selama empat tahun adalah 62%. Pada masa yang sama, kekerapan kambuh adalah lebih tinggi pada pesakit yang menjalani autotransplantasi sumsum tulang.

Kemungkinan rawatan anti-relaps juga secara beransur-ansur berkembang. Generalisasi keputusan imunoterapi angkat dengan limfosit penderma sumsum tulang menunjukkan kecekapan tinggi dalam leukemia myeloid kronik. Penggunaan imunoterapi angkat terhadap latar belakang kambuh sitogenetik membawa kepada pengampunan lengkap dalam 88% pesakit, dan selepas infusi limfosit penderma sumsum tulang terhadap latar belakang kambuh hematologi, remisi lengkap telah diinduksi dalam 72% pesakit. Kebarangkalian hidup lima tahun dalam kes terapi angkat ialah 79 dan 55%, masing-masing.

Dalam kajian lanjutan Kumpulan Transplantasi Sumsum Tulang Eropah, dinamik pasca pemindahan penyakit onkohematologi selepas allo- dan autotransplantasi sumsum tulang telah dikaji dalam 1114 pesakit dewasa. Secara amnya, kelangsungan hidup tanpa berulang yang lebih tinggi dan risiko kambuh yang lebih rendah selepas allotransplantasi sumsum tulang ditemui. Selepas itu, analisis retrospektif yang mendalam tentang keberkesanan autotransplantasi dan allotransplantasi sel sum-sum tulang dalam hemoblastosis telah dijalankan. Bergantung pada keabnormalan sitogenetik dalam sel letupan, pesakit dibahagikan kepada kumpulan dengan risiko kambuh yang rendah, standard dan tinggi. Kelangsungan hidup tanpa berulang pada pesakit kumpulan yang diperiksa selepas allotransplantasi sumsum tulang adalah 67, 57 dan 29%, masing-masing. Selepas autotransplantasi sumsum tulang, dilakukan pada pesakit kumpulan standard dan berisiko tinggi, kelangsungan hidup tanpa berulang adalah lebih rendah - 48 dan 21%. Berdasarkan data yang diperoleh, adalah dianggap sesuai untuk melakukan allotransplantasi sumsum tulang semasa remisi I pada pesakit kumpulan standard dan berisiko tinggi. Pada masa yang sama, pada pesakit dengan karyotype yang menguntungkan secara prognostik, penulis mengesyorkan menangguhkan pemindahan sumsum tulang sehingga permulaan kambuh I atau pencapaian remisi II.

Walau bagaimanapun, keputusan allotransplantasi sumsum tulang dalam leukemia myeloid akut di luar remisi I tidak boleh dianggap memuaskan. Kebarangkalian kelangsungan hidup tanpa kambuh tiga tahun selepas pemindahan terhadap latar belakang kambuh I yang tidak dirawat hanya 29-30%, dan semasa remisi II - 22-26%. Memandangkan remisi dengan kemoterapi boleh dicapai dalam tidak lebih daripada 59% pesakit dengan leukemia myeloid akut, allotransplantasi sumsum tulang dibenarkan pada kambuh awal I, kerana langkah ini masih boleh meningkatkan kadar kelangsungan hidup. Untuk dapat melakukan allotransplantation sumsum tulang pada tanda-tanda awal kambuh, adalah perlu untuk melakukan penaipan HLA pada semua pesakit sejurus selepas mencapai remisi I. Kurang kerap, allotransplantation sumsum tulang digunakan untuk menyatukan remisi I dalam leukemia limfoblastik akut. Walau bagaimanapun, melakukan pemindahan sumsum tulang alogenik pada pesakit dewasa dengan leukemia limfoblastik akut dalam kes risiko tinggi kambuh semasa kemoterapi boleh meningkatkan kelangsungan hidup bebas kambuh tiga dan lima tahun kepada 34 dan 62%.

Walaupun dalam kes varian hemoblastosis yang sangat tidak menguntungkan seperti leukemia limfoblastik akut Ph-positif, di mana tempoh remisi yang disebabkan tidak melebihi satu tahun, penggunaan allotransplantation sumsum tulang sebagai penyatuan remisi I menyumbang kepada peningkatan yang ketara dalam hasil rawatan: kebarangkalian untuk tiga tahun kadar kelangsungan hidup tanpa berulang meningkat kepada 60%. Oleh itu, pada pesakit dengan leukemia limfoblastik akut, yang dicirikan oleh tanda-tanda prognostik yang tidak menggalakkan yang menunjukkan risiko tinggi untuk berulang, adalah dinasihatkan untuk melakukan allotransplantation sumsum tulang semasa remisi I. Keputusan allotransplantation sumsum tulang pada pesakit dewasa dengan leukemia limfoblastik akut semasa remisi II atau permulaan kambuh adalah lebih teruk selama 10% daripada tiga tahun, dan kelangsungan hidup adalah lebih rendah daripada tiga tahun. kadar berulang mencapai 65%.

Dalam kes kambuh awal leukemia limfoblastik akut yang berlaku semasa kemoterapi penyelenggaraan yang berterusan atau tidak lama selepas pemberhentiannya, pesakit harus menjalani allotransplantasi sum-sum tulang segera tanpa menggunakan kemoterapi lini kedua (untuk mengurangkan pengumpulan sitotoksin dalam darah). Dalam kes kambuh leukemia limfoblastik akut selepas remisi I yang berpanjangan, usaha harus ditujukan untuk mendorong remisi II, yang akan memungkinkan untuk meningkatkan keberkesanan allotransplantasi berikutnya.

Kecekapan pemindahan sumsum tulang alogenik boleh ditingkatkan dengan mengoptimumkan kaedah pelaziman. I. Demidova et al. (2003) menggunakan penyaman berdasarkan penggunaan berurutan busulfan pada dos 8 mg/kg, yang menyebabkan myelosuppression yang cukup dalam, apabila menyediakan pesakit dengan leukemia untuk pemindahan sumsum tulang. Data yang diperolehi oleh penulis menunjukkan bahawa penggunaan busulfan memastikan kejayaan penggabungan sumsum tulang penderma dalam kebanyakan pesakit dengan hemoblastoses. Kekurangan engraftment diperhatikan hanya dalam dua kes. Dalam kes pertama, kegagalan rasuah dikaitkan dengan sebilangan kecil sel progenitor hematopoietik yang ditransfusikan (1.2 x 108/kg). Dalam kes kedua, antibodi anti-HLA dikesan dalam titer tinggi. Dalam semua pesakit, dinamik engraftment cantuman bergantung terutamanya pada jumlah awal jisim tumor. Penolakan pemindahan secara beransur-ansur diperhatikan dalam kes di mana lebih daripada 20% sel letupan dikesan dalam sumsum tulang penerima.

Kemunculan ubat baru yang mempunyai keupayaan untuk melakukan imunosupresi yang ketara tanpa kemurungan hematopoiesis yang ketara (contohnya, fludarabine) membolehkan peningkatan ketara dalam keberkesanan terapeutik pemindahan sumsum tulang alogenik dengan mengurangkan kematian awal, yang selalunya disebabkan oleh ketoksikan tinggi rejimen penyediaan pra-pemindahan yang digunakan.

Perlu ditekankan bahawa keberkesanan allotransplantasi sumsum tulang sangat terhad oleh perkembangan kambuh leukemia, terutamanya pada pesakit dengan peringkat akhir penyakit (pengampunan kedua dan seterusnya leukemia akut, fasa pecutan leukemia myeloid kronik). Dalam hal ini, banyak perhatian diberikan untuk mencari kaedah yang paling berkesan untuk merawat kambuh selepas pemindahan. Langkah pertama dalam merawat kambuh awal pada penerima sumsum tulang alogenik, dengan syarat tiada tindak balas graft-versus-host yang teruk, adalah pemberhentian secara tiba-tiba terapi imunosupresif dengan menghentikan siklosporin A. Dalam sesetengah pesakit dengan leukemia myeloid kronik dan hemoblastosis akut, pemberhentian penyakit imunosupresif-host boleh memperbaiki perjalanan tindak balas hentian imunosupresif. leukemia. Walau bagaimanapun, dalam kebanyakan kes, gambaran penuh penyakit berulang menentukan keperluan untuk terapi sitostatik segera. Dalam kes ini, faktor penting yang menentukan keputusan kemoterapi ialah selang antara pemindahan sumsum tulang dan permulaan kambuhan hemoblastosis.

Percubaan paling intensif untuk membasmi klon tumor adalah pemindahan sumsum tulang kedua yang dilakukan untuk kambuh leukemia. Walau bagaimanapun, walaupun dalam kes ini, kejayaan rawatan sangat bergantung pada selang masa antara pemindahan sum-sum tulang pertama dan kemunculan tanda-tanda penyakit berulang. Di samping itu, keamatan kemoterapi sebelumnya, fasa penyakit, dan keadaan umum pesakit adalah sangat penting. Pemindahan sumsum tulang kedua dilakukan kurang daripada setahun selepas yang pertama mempunyai kadar kematian yang tinggi secara langsung berkaitan dengan pemindahan. Pada masa yang sama, kadar survival bebas berulang tiga tahun tidak melebihi 20%. Pesakit yang berulang selepas pemindahan sumsum tulang syngeneic atau autologous kadangkala berjaya menjalani pemindahan sumsum tulang alogenik kedua daripada adik beradik yang sama HLA, tetapi dalam kes ini komplikasi toksik teruk yang berkaitan dengan rejimen penyaman diperhatikan.

Dalam hal ini, kaedah untuk memerangi kambuhan hemoblastosis sedang dibangunkan berdasarkan penggunaan imunoterapi angkat. Menurut kajian klinikal oleh H. Kolb et al. (1990), pada pesakit dengan kambuh hematologi leukemia myelogenous kronik yang berkembang selepas allotransplantasi sumsum tulang, remisi sitogenetik lengkap boleh disebabkan oleh pemindahan limfosit sumsum tulang penderma tanpa menggunakan terapi kemo atau sinaran. Kesan "graft versus leukemia" selepas pemindahan limfosit sumsum tulang penderma juga telah diterangkan dalam leukemia akut.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Pemindahan Sumsum Tulang

Antara faktor prognostik negatif yang mempengaruhi keputusan allotransplantasi sumsum tulang pada pesakit dengan leukemia myeloid akut, adalah perlu untuk diperhatikan umur pesakit, leukositosis tinggi pada masa diagnosis penyakit, kehadiran M4-M6 (mengikut varian klasifikasi FAB), tempoh yang lama penyakit sebelum pemindahan sumsum tulang, serta ketiadaan remisi yang lama. Menurut anggaran kebanyakan pakar, kaedah yang paling menjanjikan untuk merawat kambuh selepas pemindahan adalah imunoterapi pakai menggunakan limfosit penderma sumsum tulang, terutamanya dalam kes kambuh leukemia pada tahun pertama selepas pemindahan sumsum tulang, kerana dalam tempoh ini kemoterapi intensif disertai dengan kadar kematian yang sangat tinggi.

Pada pesakit yang kambuh lebih lewat daripada satu tahun selepas pemindahan sumsum tulang, remisi berulang boleh didorong lebih kerap. Walau bagaimanapun, keputusan rawatan ini tidak boleh dianggap memuaskan kerana tempoh remisi yang dicapai yang singkat. Kajian retrospektif oleh Kumpulan Pemindahan Sumsum Tulang Eropah menunjukkan bahawa kemoterapi standard membolehkan mencapai remisi berulang dalam 40% pesakit dengan leukemia akut, tetapi tempohnya tidak lebih daripada 8-14 bulan. Hanya 3% pesakit mengalami tempoh remisi melebihi 2 tahun.

Dalam kambuh selepas pemindahan pada pesakit dengan leukemia akut, keputusan imunoterapi angkat juga bertambah buruk - hanya dalam 29% pesakit dengan leukemia myeloblastik akut dan hanya dalam 5% pesakit dengan leukemia limfoblastik akut adalah mungkin untuk mendorong remisi melalui pemindahan limfosit penderma. Pada masa yang sama, kebarangkalian hidup lima tahun pesakit dengan leukemia myeloblastik akut adalah 15%, dan di kalangan pesakit dengan leukemia limfoblastik akut, penunjuk keberkesanan rawatan hemoblastosis ini tidak melebihi 2 tahun. Amat sukar untuk mencapai remisi sekiranya leukemia berulang dalam tempoh 100 hari selepas pemindahan sumsum tulang, yang sentiasa disertai dengan kadar kematian yang sangat tinggi, kerana kemoterapi pada pesakit sedemikian menyebabkan komplikasi toksik yang teruk akibat penyaman pra-pemindahan, serta sensitiviti tinggi sumsum tulang yang baru dipindahkan kepada ubat sitostatik.

Pada dasarnya, strategi untuk merawat hemoblastoses harus ditujukan untuk menghapuskan klon patologi, yang, malangnya, tidak selalu dapat dilaksanakan. Khususnya, tiga pendekatan taktikal yang berbeza kini digunakan untuk merawat leukemia myeloid kronik: kemoterapi, terapi interferon atau gleevec, dan allotransplantasi sumsum tulang. Kemoterapi hanya boleh mengurangkan jumlah tumor. Interferon rekombinan dan gleevec boleh mengehadkan saiz klon leukemik dengan ketara (peningkatan sitogenetik diperhatikan dalam 25-50% pesakit) dan bahkan menghapuskan klon patologi sepenuhnya dalam 5-15%, dan menurut beberapa data - dalam 30% pesakit, yang disahkan oleh hasil kajian biologi sitogenetik dan molekul. Allotransplantation sumsum tulang dalam rawatan pesakit dengan leukemia myeloid kronik pertama kali digunakan pada tahun 1970-an. Pada tahun 1979, A. Fefer dan pengarang bersama melaporkan hasil pemindahan sumsum tulang syngeneic dalam 4 pesakit dalam fasa kronik leukemia myeloid kronik. Klon leukemik berjaya dihapuskan pada semua pesakit. Pada tahun 1982, A. Fefer memberikan data mengenai keputusan pemindahan sumsum tulang syngeneic dalam 22 pesakit, di mana 12 pesakit menjalani pemindahan dalam fasa kronik penyakit ini. Lima daripada mereka terselamat dari 17 hingga 21 tahun selepas pemindahan sumsum tulang tanpa berulang leukemia myeloid kronik (namun, tiada laporan kematian mereka dalam kesusasteraan saintifik sehingga kini). Dalam satu pesakit, kelangsungan hidup tanpa berulang mencecah 17.5 tahun selepas yang pertama dan 8 tahun lagi selepas pemindahan sum-sum tulang kedua, dilakukan kerana penyakit itu berulang.

Persoalan mengenai masa allotransplantation sumsum tulang dalam leukemia myeloid kronik kekal bukan sahaja relevan tetapi juga kontroversi. Ini sebahagiannya disebabkan oleh fakta bahawa kajian rawak yang menilai keberkesanan pemindahan sumsum tulang berbanding dengan kemoterapi atau interferon dan terapi Gleevec belum dijalankan. L. Mendeleyeva (2003) menyatakan bahawa kemoterapi memberikan kelangsungan hidup yang selesa untuk hampir semua pesakit selama 2-4 tahun. Rawatan dengan interferon dan Gleevec (jangka panjang dan mahal) disertai dengan ketidakselesaan tertentu (sindrom seperti selesema, kemurungan, dll.). Di samping itu, masih belum dijelaskan sama ada mungkin untuk menghentikan sepenuhnya ubat-ubatan selepas mencapai kesan sitogenetik. Allotransplantation sumsum tulang juga merupakan rawatan yang mahal dan juga disertai dengan beberapa komplikasi yang teruk. Walau bagaimanapun, pemindahan sumsum tulang alogenik pada masa ini merupakan satu-satunya kaedah merawat leukemia myelogenous kronik*, dengan bantuan yang mungkin untuk mencapai penawar biologi dengan menghapuskan klon sel patologi.

Beberapa kajian telah membandingkan keberkesanan pemindahan allotransplantasi, kemoterapi, dan pemindahan sumsum tulang autologus. Dalam kebanyakan kajian, rawak untuk pemindahan sumsum tulang ditentukan oleh ketersediaan penderma yang sama dengan HLA. Dengan ketiadaan penderma sedemikian, pesakit menerima kemoterapi atau pemindahan sumsum tulang autologous. Dalam kajian prospektif, besar mengenai hasil rawatan leukemia limfoblastik akut dalam remisi I, kebarangkalian kelangsungan hidup tanpa berulang lima tahun selepas allotransplantasi sumsum tulang tidak berbeza daripada pesakit yang menerima kemoterapi atau pemindahan sumsum tulang autologous. Walau bagaimanapun, analisis diskriminasi hasil rawatan dengan mengambil kira faktor prognostik (leukemia limfoblastik akut Rh-positif, umur lebih 35 tahun, tahap leukositosis pada diagnosis dan masa yang diperlukan untuk mencapai remisi) mendedahkan perbezaan yang ketara dalam kelangsungan hidup lima tahun antara pesakit yang menerima pemindahan alogenik (44%) atau autologous (20%) sumsum tulang dan pesakit yang menerima kemoterapi (20%).

Dalam karya N. Chao et al. (1991), kriteria untuk melakukan allotransplantation sumsum tulang pada pesakit dengan leukemia limfoblastik akut dalam fasa remisi I juga leukositosis dan lesi extramedullary pada permulaan penyakit - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), umur lebih 30 tahun dan, sebagai tambahan, selepas ketiadaan kemoterapi yang pertama. Kebanyakan pesakit menjalani allotransplantasi sumsum tulang dalam 4 bulan pertama selepas mencapai remisi. Dengan tempoh pemerhatian purata hampir sembilan tahun, kelangsungan hidup tanpa berulang selepas pemindahan adalah 61% dengan 10% kambuh.

Oleh itu, pemindahan sumsum tulang alogenik adalah kaedah yang agak berkesan untuk merawat penyakit tumor sistem darah. Menurut pelbagai pengarang, kelangsungan hidup jangka panjang pesakit dengan hemoblastosis yang telah menjalani pemindahan sumsum tulang adalah, bergantung kepada kumpulan risiko, dari 29 hingga 67%. Terapi jenis ini bukan sahaja mempunyai kesan sitostatik (radiomimetik) yang kuat pada sel tumor, tetapi juga menyebabkan perkembangan tindak balas "graft versus leukemia", yang berdasarkan mekanisme anjakan imunologi sisa klon tumor yang masih tidak jelas. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, fenomena ini telah diberi peranan utama dalam memastikan kesan antitumor dalam pemindahan sumsum tulang.

Keputusan beberapa kajian menunjukkan bahawa allotransplantasi sumsum tulang boleh mencapai peningkatan walaupun dalam kes di mana remisi tidak boleh disebabkan oleh kemoterapi. Khususnya, A. Zander et al. (1988) melaporkan hasil rawatan positif dalam tiga daripada sembilan pesakit dengan leukemia myeloid akut, yang menjalani allotransplantasi sumsum tulang selepas induksi remisi yang tidak berjaya. Perlu diingatkan bahawa sikap terhadap allotransplantasi sumsum tulang dalam leukemia myeloid akut telah berubah dengan ketara dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Kaedah rawatan ini, sebelum ini hanya digunakan pada pesakit dengan leukemia refraktori, telah berpindah ke kawasan penyatuan intensif remisi lengkap leukemia myeloid akut. Sejak awal 1980-an, semua kajian klinikal yang diterbitkan telah menunjukkan bahawa allotransplantasi sumsum tulang adalah terapi yang paling berkesan untuk pesakit dengan leukemia myeloid akut dalam remisi I (dengan syarat terdapat penderma berkaitan HLA yang serupa dan tiada kontraindikasi kepada pemindahan sumsum tulang). Menurut pelbagai pengarang, kelangsungan hidup bebas kambuh penerima yang diperhatikan selepas allotransplantasi sumsum tulang selama lebih daripada lima tahun ialah 46-62%, kelangsungan hidup keseluruhan melebihi 50%, dan kadar kambuh tidak mencapai 18%.

Penggunaan allotransplantasi sumsum tulang semasa gambaran klinikal lengkap leukemia kekal sebagai isu yang bermasalah. Analisis multivariate bertujuan mencari faktor prognostik untuk allotransplantasi sumsum tulang dalam fasa pecutan termasuk umur pesakit, tempoh penyakit, jenis kemoterapi sebelumnya, kehadiran leukositosis pada permulaan penyakit, saiz limpa semasa diagnosis dan sebelum pemindahan sumsum tulang, jantina penderma dan penerima, rejimen penyaman, serta kehadiran kromosom Ph. Telah ditubuhkan bahawa faktor yang menyumbang kepada peningkatan kelangsungan hidup dan penurunan kematian tidak berulang adalah usia muda penerima (sehingga 37 tahun) dan ketiadaan perubahan hematologi ciri fasa pecutan (diagnosis dalam kes ini dibuat berdasarkan perubahan sitogenetik tambahan).

Pengalaman terkumpul merawat pelbagai bentuk leukemia, anemia aplastik dan beberapa penyakit darah teruk lain melalui pemindahan sumsum tulang membuktikan bahawa pemindahan sumsum tulang alogenik dalam banyak kes membolehkan penyembuhan radikal. Pada masa yang sama, pemindahan klinikal menghadapi masalah kompleks untuk memilih penderma sumsum tulang yang serupa dengan HLA. Imunoterapi pakai leukemia berulang juga mempunyai batasannya, yang ditunjukkan oleh keberkesanan transfusi limfosit penderma sumsum tulang yang berbeza-beza, bergantung pada ciri-ciri sel leukemia.

Di samping itu, sel leukemia mempunyai sensitiviti yang berbeza terhadap kesan sitotoksik sitokin seperti faktor nekrosis tumor, interferon, dan IL-12. Di samping itu, pemindahan in vivo gen pengekodan sintesis sitokin kini dianggap terutamanya secara teori. Dalam bidang terapi hemoblastosis berasaskan sitokin, isu rintangan gen terhadap degradasi dan pembungkusannya, yang membolehkan secara terpilih mencapai sel sasaran, menyepadukan ke dalam genom, dan mengekspresikan produk protein, sambil memastikan keselamatan untuk sel-sel badan yang lain, kekal bermasalah. Kaedah untuk ekspresi terkawal bagi gen terapeutik sedang dibangunkan, khususnya, penghantaran gen menggunakan ligan kepada reseptor unik tertentu pada permukaan sel sasaran sedang diuji, serta perlindungan khusus vektor daripada penyahaktifan dalam plasma darah manusia. Binaan vektor retroviral sedang dibuat yang stabil dalam darah, khusus tisu, dan secara selektif memindahkan sel yang membahagi atau tidak membahagi.

Namun masalah utama pemindahan sumsum tulang alogenik ialah kekurangan penderma yang serasi dengan HLA. Walaupun fakta bahawa di Eropah, Amerika dan Asia telah lama terdapat Pendaftaran penderma sel hematopoietik, yang pada tahun 2002 berjumlah lebih daripada 7 juta penderma berpotensi sumsum tulang dan sel stem darah tali pusat, permintaan untuk sel hematopoietik yang serasi dengan HLA walaupun untuk kanak-kanak dengan penyakit darah hanya berpuas hati sebanyak 30-60%. Di samping itu, jika penderma sedemikian tersedia di daftar Amerika atau Eropah, kos mencari dan menghantar sumsum tulang penderma ke pusat pemindahan akan berjumlah antara 25,000 hingga 50,000 dolar AS.

Pemindahan sumsum tulang selepas hemo- dan imunosupresi intensiti rendah (pendingin dos rendah) digunakan secara meluas di seluruh dunia dalam rawatan pelbagai penyakit, daripada hemoblastosis kepada penyakit tisu penghubung sistemik. Walau bagaimanapun, masalah memilih rejimen penyaman udara yang optimum masih belum dapat diselesaikan. Walaupun penggunaan pelbagai kombinasi imunosupresan, ubat kemoterapi, dan dos radiasi yang rendah, persoalan untuk mencapai kesan gabungan ketoksikan rendah dan imunosupresi yang mencukupi untuk memastikan engraftment graft kekal terbuka.

Oleh itu, allotransplantation sumsum tulang pada masa ini merupakan kaedah yang paling berkesan untuk merawat hemoblastoses, yang bukan sahaja disebabkan oleh kesan antitumor intensif penyaman pratransplantasi, tetapi juga oleh kesan imun yang kuat "graft versus leukemia". Banyak pusat penyelidikan terus mengkaji kaedah untuk memanjangkan kemandirian penerima sumsum tulang alogenik tanpa berulang. Masalah pemilihan pesakit, masa pemindahan sum-sum tulang, pemantauan dan rejimen rawatan optimum untuk sisa penyakit yang minimum, yang merupakan punca relaps leukemia selepas pemindahan, dibincangkan. Pemindahan sumsum tulang telah menjadi sebahagian daripada amalan merawat banyak penyakit darah bukan onkologi dan beberapa penyakit kongenital, serta kecederaan radiasi akut sumsum tulang. Pemindahan sumsum tulang sering memberikan kesan radikal dalam rawatan anemia aplastik dan keadaan myelosupresif lain. Di Eropah dan Amerika, pendaftaran penderma jenis HLA yang bersedia untuk menderma sumsum tulang mereka secara sukarela untuk rawatan pesakit yang memerlukan penggantian dan/atau pemulihan tisu hematopoietik telah diwujudkan. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat sejumlah besar penderma sumsum tulang yang berpotensi, penggunaannya terhad kerana kelaziman jangkitan sitomegalovirus yang ketara dalam kalangan penderma, tempoh pencarian penderma yang betul (135 hari secara purata) dan kos kewangan yang tinggi. Di samping itu, bagi sesetengah etnik minoriti, kebarangkalian memilih sumsum tulang penderma HLA yang serupa adalah hanya 40-60%. Setiap tahun, klinik mendaftarkan kira-kira 2,800 kanak-kanak yang baru didiagnosis dengan leukemia akut, 30 hingga 60% daripadanya memerlukan pemindahan sumsum tulang. Walau bagaimanapun, penderma yang serasi secara imunologi boleh didapati hanya untuk satu pertiga daripada pesakit tersebut. Masih terdapat insiden yang tinggi penyakit graft-versus-host yang teruk pada penerima sumsum tulang yang berkaitan, manakala dalam pemindahan yang tidak berkaitan komplikasi ini diperhatikan dalam 60-90% pesakit.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]