Sindrom Tourette - Rawatan

Pertama sekali, doktor mesti memutuskan sama ada rawatan sindrom Tourette ditunjukkan untuk keterukan gejala yang diberikan. Percubaan ubat untuk sindrom Tourette adalah rumit oleh kursus seperti gelombang dengan pemburukan dan remisi, yang tidak semestinya berlaku di bawah pengaruh ubat. Turun naik jangka pendek dalam keterukan gejala tidak semestinya memerlukan perubahan segera dalam rawatan sindrom Tourette. Matlamat umum rawatan adalah untuk mengurangkan sebahagian gejala: penindasan ubat sepenuhnya terhadap tics tidak mungkin dan dikaitkan dengan berlakunya kesan sampingan.

Program pendidikan khas diperlukan untuk pesakit, keluarganya, dan kakitangan sekolah untuk menggalakkan pemahaman tentang penyakit dan perkembangan toleransi terhadap gejala. Gangguan komorbid mungkin menjadi punca utama ketidakselesaan dan gangguan penyesuaian sosial. Rawatan ADHD komorbid, OCD, kebimbangan, dan kemurungan yang mencukupi kadangkala mengurangkan keterukan tics, mungkin disebabkan oleh peningkatan keadaan psikologi pesakit dan melegakan tekanan.

Neuroleptik dan agen antidopaminergik lain

Selama hampir tiga dekad, antagonis reseptor dopamin D2 seperti haloperidol dan pimozide telah menjadi rawatan utama untuk sindrom Tourette. Dalam kira-kira 70% pesakit, ubat-ubatan ini pada mulanya menghasilkan penindasan tic yang signifikan secara klinikal. Walau bagaimanapun, susulan jangka panjang menunjukkan bahawa hanya minoriti yang mengekalkan peningkatan yang berterusan. Selama bertahun-tahun, haloperidol adalah rawatan pilihan untuk sindrom Tourette, sebahagiannya kerana ia adalah ubat yang telah terbukti berjaya dalam sindrom Tourette dan juga kerana ia dianggap lebih selamat daripada pimozide.

Sindrom Tourette juga dirawat dengan agen antidopaminergik berkesan lain, termasuk fluphenazine dan sulpiride, risperidone, dan tetrabenazine. Keputusan yang menggalakkan telah diperolehi dalam kajian terbuka dengan fluphenazine, neuroleptik phenothiazine. Sulytiride, antagonis reseptor dopamin D2 terpilih secara struktur berkaitan dengan metoclopramide, juga telah dilaporkan berkesan dalam tics. Walau bagaimanapun, kesan sampingan yang berkaitan dengan peningkatan pengeluaran prolaktin mungkin menjadi masalah yang ketara apabila menggunakan ubat tersebut. Keputusan yang samar-samar telah diperolehi dalam merawat kanak-kanak dan remaja dengan sindrom Tourette dengan tiapride, yang secara strukturnya berkaitan dengan sulpirida. Tetrabenazine, yang menghabiskan storan monoamine presinaptik, adalah sederhana berkesan dalam sindrom Tourette dalam kajian terbuka. Walau bagaimanapun, kesan sampingan yang ketara telah diperhatikan dengan penggunaannya: Parkinsonisme dalam 28.5% kes dan kemurungan dalam 15% kes.

Baru-baru ini, generasi baru neuroleptik telah diperkenalkan ke dalam amalan merawat penyakit mental. Kumpulan ini termasuk clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone. Rawatan sindrom Tourette dengan clozapine telah terbukti tidak berkesan, tetapi keputusan yang menggalakkan telah diperolehi dalam beberapa kajian terbuka dengan risperidone. Perkaitan risperidone untuk reseptor dopamin D2 adalah kira-kira 50 kali lebih tinggi daripada clozapine. Insiden kesan sampingan ekstrapiramidal dan diskinesia tardive dengan risperidone adalah lebih rendah berbanding dengan neuroleptik biasa. Walau bagaimanapun, kajian perbandingan keberkesanan risperidone dan neuroleptik lain belum dijalankan. Oleh itu, pada masa ini, kelebihan utama risperidone adalah toleransi yang lebih baik dan keselamatan yang lebih baik.

Kajian double-blind, terkawal plasebo menunjukkan keberkesanan olanzapine isiprasidone dalam sindrom Tourette. Pada masa ini tiada kajian mengenai keberkesanan quetiapine dalam sindrom Tourette, walaupun beberapa pakar perubatan telah melaporkan kejayaan dengannya. Walau bagaimanapun, peranan keseluruhan antipsikotik atipikal ini dalam rawatan sindrom Tourette masih tidak jelas.

Mekanisme tindakan

Walaupun antipsikotik mempunyai kesan kompleks pada banyak jenis reseptor yang dimiliki oleh sistem neurotransmitter yang berbeza, mekanisme utama tindakan mereka dalam sindrom Tourette mungkin berkaitan dengan sekatan reseptor dopamin D2 di otak. Keupayaan ini wujud dalam semua antipsikotik yang menyekat tics. Pimozide dan fluphenazine juga menyekat saluran kalsium - ini mungkin sebab perubahan ECG diperhatikan dengan rawatan dengan ubat-ubatan ini. Risperidone mempunyai pertalian dua kali lebih rendah untuk reseptor dopamin D2, tetapi 500 kali lebih kuat untuk menyekat reseptor serotonin 5-HT2 daripada haloperidol. Tetrabenazine mengurangkan simpanan dopamin dalam vesikel presinaptik.

Kesan sampingan

Kesan sampingan selalunya mengehadkan potensi terapeutik neuroleptik dan merupakan sebab pematuhan pesakit yang rendah dan pemberhentian rawatan. Kesan sampingan seperti keletihan, kebodohan intelek, dan kehilangan ingatan mungkin menjadi punca prestasi rendah dan prestasi sekolah yang lemah. Pertambahan berat badan meningkatkan rasa tidak puas hati pesakit dengan penampilan mereka (sebagai tambahan kepada masalah yang disebabkan oleh penyakit itu sendiri). Disfungsi hati baru-baru ini telah dilaporkan pada lelaki muda yang mengambil risperidone, yang berkembang berikutan permulaan berat badan berlebihan. Pemeriksaan ultrabunyi mendedahkan tanda-tanda hati berlemak. Kesan sampingan ekstrapiramidal nampaknya berkaitan dengan sekatan reseptor dopamin D2 dalam nukleus caudate dan substantia nigra dan termasuk akathiea, parkinsonisme, dan dystonia otot. Dalam kajian pada orang dewasa, kesan sampingan extrapyramidal diperhatikan agak jarang, manakala peningkatan risiko dystopia ditemui pada kanak-kanak. Rembesan prolaktin berada di bawah kawalan tonik perencatan sistem dopaminergik dan dipertingkatkan dengan mengambil penyekat reseptor dopamin. Peningkatan tahap prolaktin boleh menyebabkan pembengkakan payudara, galactorrhea, amenorea, dan disfungsi seksual. Tahap prolaktin boleh menjadi panduan berguna untuk terapi pimozide: mereka membenarkan pengehadan dos ubat tepat pada masanya dan pencegahan kesan sampingan ekstrapiramidal. Apabila mengambil neuroleptik selama lebih daripada 1 tahun, tardive dyskinesia berkembang dalam 10-20% pesakit. Risikonya lebih tinggi pada kanak-kanak, wanita tua, Afrika Amerika, dan pesakit yang mengalami gangguan afektif. Tardive dyskinesia boleh menjadi sukar untuk dikenali dengan latar belakang tics. Kes fobia sekolah pada kanak-kanak selepas permulaan terapi neuroleptik telah diterangkan. Dysphoria adalah kesan sampingan biasa neuroleptik, tetapi kemurungan sebenar adalah masalah penting hanya apabila mengambil tetrabenazine. Apabila mengambil pimozide, perubahan ECG (pemanjangan selang QTc) telah diperhatikan. Ini telah menyebabkan pakar mengesyorkan pemantauan ECG tetap dan mengehadkan dos harian ubat kepada tidak lebih daripada 10 mg. Di samping itu, apabila mengambil pimozide pada dos melebihi 20 mg / hari, risiko sawan epilepsi meningkat.

Kontraindikasi

Neuroleptik adalah kontraindikasi dalam penyakit Parkinson, kemurungan CNS dan hipersensitiviti kepada ubat-ubatan. Ia tidak disyorkan untuk menggunakan neuroleptik semasa kehamilan dan penyusuan - dalam keadaan ini, ubat-ubatan boleh digunakan hanya untuk tics yang sangat teruk, apabila faedah penindasan mereka mungkin melebihi risiko kepada kanak-kanak. Pimozide dan, mungkin, fluphenazine boleh menyebabkan disfungsi kardiovaskular akibat sekatan saluran kalsium. Pimozide dikontraindikasikan dalam sindrom QT panjang kongenital, aritmia jantung. Ia tidak boleh digabungkan dengan antibiotik makrolida (clarithromycin, erythromycin, azithromycin, dirithromycin) atau ubat lain yang memanjangkan selang QT

Kesan toksik

Dos berlebihan neuroleptik boleh mengakibatkan sawan epilepsi, aritmia jantung dan keadaan lain yang mengancam nyawa. Sindrom neuroleptik malignan jarang berlaku, tetapi ia serius dan mungkin berkembang walaupun dengan dos terapeutik biasa ubat. Penurunan tekanan darah, sedasi, dan komplikasi ekstrapiramidal yang teruk seperti dystonia akut dan ketegaran juga mungkin. Kes kematian mengejut pada pesakit skizofrenia telah dilaporkan apabila mengambil pimoeide dalam dos yang tinggi (80 mg/hari).

[ 1 ], [ 2 ]

Agonis reseptor alpha2-adrenergik

Clonidine dan guanfacine digunakan terutamanya sebagai antihipertensi. Walau bagaimanapun, clonidine telah digunakan selama beberapa tahun untuk merawat tics dan ADHD. Ramai doktor menganggap klonidin sebagai ubat pilihan pertama kerana ia tidak menyebabkan komplikasi neurologi yang teruk seperti sindrom ekstrapiramidal awal atau diskinesia tardive. Walau bagaimanapun, kajian terkawal plasebo telah menunjukkan bahawa ia tidak berkesan atau hanya separa berkesan pada sesetengah pesakit. Clonidine mempunyai kesan terbesar pada tics motor. Kesan klonidin sering tertangguh dan tidak menjadi jelas sehingga 3-6 minggu kemudian. Walau bagaimanapun, faedah utama klonidin ialah penambahbaikan gangguan tingkah laku yang berkaitan seperti hiperaktif, peningkatan kerentanan, gangguan tidur, dan pencerobohan, yang biasa berlaku pada pesakit dengan sindrom Tourette dan ADHD. Walau bagaimanapun, ramai pesakit tidak boleh bertolak ansur dengan clonidine kerana kesan sedatif dan hipotensi ortostatik. Kebimbangan khusus adalah potensi untuk gejala teruk berkembang jika ubat dihentikan secara tiba-tiba (cth, disebabkan oleh pematuhan pesakit yang lemah) dan laporan terbaru mengenai kematian mengejut pada kanak-kanak yang mengambil klonidin.

Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa rawatan sindrom Tourette dan ADHD dengan guanfacine mungkin lebih berkesan dan menyebabkan lebih sedikit kesan sampingan daripada clonidine. Keupayaan guanfacine untuk mengurangkan gangguan tingkah laku yang berkaitan telah terbukti bukan sahaja dalam kajian terbuka tetapi juga dalam kajian terkawal plasebo.

Mekanisme tindakan

Pada dos yang rendah, klonidin mempunyai kesan merangsang pada reseptor alpha2-adrenopresynaptic, yang berfungsi sebagai autoreseptor. Pada dos yang lebih tinggi, ia juga merangsang reseptor postsynaptic. Mekanisme tindakan ubat dikaitkan dengan keupayaan untuk menghalang pembebasan norepinephrine. Sebagai tambahan kepada kesan pada sistem noradrenergik, ia mungkin mempunyai kesan tidak langsung terhadap aktiviti sistem dopaminergik, seperti yang dibuktikan oleh kajian tahap asid homovanillic - HMA.

Kesan sampingan

Kesan buruk utama klonidin adalah mengantuk, pening, bradikardia, sembelit, mulut kering, dan penambahan berat badan. Kerengsaan dan dysphoria kadang-kadang berkembang pada kanak-kanak sejurus selepas memulakan rawatan. Kes kemurungan yang muncul atau semakin teruk telah dilaporkan. Pemberhentian clonidine secara tiba-tiba boleh menyebabkan peningkatan semula tekanan darah, takikardia, pergolakan psikomotor, sakit otot, peningkatan peluh, air liur, dan mungkin keadaan seperti manik. Kes telah diterangkan tentang peningkatan mendadak dalam tics apabila pemberhentian clonidine, yang berterusan untuk masa yang lama walaupun pengenalan semula clonidine. Beberapa kes kematian mengejut pada kanak-kanak telah dilaporkan semasa atau selepas penggunaan clonidine. Walau bagaimanapun, dalam kebanyakan kes ini, faktor lain mungkin telah menyumbang kepada kematian, dan peranan klonidin masih tidak jelas.

Kontraindikasi

Clonidine harus dielakkan pada pesakit dengan penyakit miokardium atau injap (terutama dengan sekatan keluaran ventrikel kiri), pengsan, dan bradikardia. Penyakit buah pinggang (disebabkan oleh peningkatan risiko penyakit kardiovaskular) adalah kontraindikasi relatif. Pemeriksaan yang teliti untuk gangguan kardiovaskular adalah perlu sebelum rawatan, dan pemantauan tetap nadi, tekanan darah, dan ECG disyorkan semasa rawatan.

Kesan toksik

Kesan sampingan yang serius mungkin berlaku dengan penarikan secara tiba-tiba atau dos berlebihan clonidine. Kanak-kanak mungkin berisiko terutamanya dalam situasi ini. Sindrom penarikan sering berlaku apabila ibu bapa tidak memahami kepentingan mematuhi arahan doktor dengan ketat dan kanak-kanak terlepas beberapa dos ubat. Terlebih dos mungkin berlaku apabila tablet klonidin dikelirukan dengan tablet ubat lain, seperti metilfenidat, menyebabkan kanak-kanak mengambil tiga tablet dan bukannya satu. Malah dos minimum klonidin (cth, 0.1 mg) boleh memberi kesan toksik kepada kanak-kanak. Gejala berlebihan termasuk bradikardia, kemurungan CNS, hipertensi berselang-seli dengan hipotensi, kemurungan pernafasan dan hipotermia.

[ 3 ], [ 4 ]

Rawatan sindrom Tourette dengan ubat lain

Walaupun antidepresan trisiklik hanya mengurangkan sedikit tics, ia berguna dalam rawatan pesakit dengan tics ringan yang juga mengalami VHD, kemurungan, atau kebimbangan. Antidepresan trisiklik juga disyorkan apabila tics disertai dengan enuresis malam atau gangguan tidur. Penggunaannya boleh menyebabkan takikardia dan perubahan ECG (peningkatan selang QRS, PR, QTc) dengan potensi risiko kardiotoksisiti. Oleh itu, pemantauan berkala ECG, paras ubat plasma, dan tanda-tanda vital diperlukan. Kemungkinan interaksi antara antidepresan trisiklik dan ubat lain juga harus diambil kira. Tujuh kes kematian mengejut, mungkin dikaitkan dengan penggunaan desipramine dan imipramine, telah dilaporkan. Selegiline juga mungkin berguna dalam gabungan tics dan VHD.

Kajian terbuka telah menunjukkan bahawa nikotin boleh meningkatkan kesan neuroleptik pada tics motor dan vokal dalam sindrom Tourette. Para saintis mencatatkan pengurangan ketara dalam keterukan tics selepas 24 jam menggunakan tampalan nikotin. Penambahbaikan berlangsung secara purata selama 11 hari (jika rawatan sindrom Tourette tidak terganggu). Dalam kajian terbuka lain, keputusan yang sama diperoleh menggunakan tampalan nikotin sebagai monoterapi untuk sindrom Tourette. Nikotin diketahui mempengaruhi banyak sistem neurotransmitter. Dengan merangsang reseptor asetilkolin nikotinik, ia meningkatkan pembebasan beta-endorphin, dopamin, serotonin, norepinefrin, asetilkolin, dan kortikosteroid. Walau bagaimanapun, mekanisme di mana nikotin mempotensikan kesan neuroleptik dalam sindrom Tourette masih tidak jelas. Kesan mempotensi nikotin boleh disekat oleh antagonis reseptor nikotinik mecamylamine.

Rawatan sindrom Tourette dengan ubat benzodiazepine adalah paling berkesan apabila menggunakan clonazepam. Clonazepam boleh digunakan:

1. sebagai monoterapi untuk menyekat tics, terutamanya motor;
2. untuk rawatan gangguan kebimbangan bersamaan, termasuk serangan panik;
3. sebagai cara untuk meningkatkan kesan neuroleptik.

Beberapa ubat lain juga telah terbukti mempunyai kesan berfaedah dalam sindrom Tourette dalam kajian terbuka: nalokson, antiandrogen, antagonis kalsium, litium, dan karbamazepin. Baclofen dan pergolide agonis reseptor dopamin telah terbukti sederhana berkesan dalam kajian double-blind, terkawal plasebo. Suntikan toksin botulinum telah digunakan untuk merawat beberapa kes coprolalia yang teruk.