Sintesis, rembesan dan metabolisme katekolamin

Lapisan serebral kelenjar adrenal menghasilkan sebatian jauh dari steroid struktur. Mereka mengandungi nukleus 3,4-dihydroxyphenyl (catechol) dan dipanggil katekolamin. Ini termasuk adrenalin, norepinephrine dan beta-oxytiramine dopamin.

Urutan catecholamine sintesis adalah agak mudah: Tyrosine → dihydroxyphenylalanine (dopa) → → dopamine norepinephrine → adrenalin. Tyrosine masuk ke dalam badan dengan makanan, tetapi boleh terbentuk daripada phenylalanine di dalam hati di bawah tindakan phenylalanine hydroxylase. Produk akhir transformasi tirosin dalam tisu adalah berbeza. Dalam medula adrenal proses ini diteruskan ke langkah pembentukan adrenalin, pada hujung saraf simpatetik - noradrenalin, dalam neuron tertentu catecholamines sistem saraf dopamine sintesis borang di pusat selesai.

Penukaran tyrosine kepada DOPA dikatalisis oleh tirosin hidroksilase, cofactor yang tetrahidro-biopterin dan oksigen. Adalah dipercayai enzim ini yang menghadkan kelajuan seluruh proses biosintesis catecholamine dan terhalang oleh produk akhir proses. Tyrosine hydroxylase adalah objek utama kesan pengawalseliaan terhadap biosintesis katekolamin.

Dopa penukaran dopamine yang dimangkinkan oleh enzim dopa-decarboxylase (kofaktor - pyridoxal) yang agak tidak spesifik dan decarboxylated, dan lain-lain aromatik L-amino asid. Walau bagaimanapun, terdapat tanda-tanda kemungkinan mengubah suai sintesis katekolamin dengan mengubah aktiviti dan enzim ini. Dalam beberapa neuron tidak ada enzim untuk penukaran dopamin lagi, dan ia adalah produk akhir. Tisu-tisu lain mengandungi dopamine-beta-hydroxylase (kofaktor - tembaga, asid askorbik dan oksigen) yang menukarkan dopamine untuk norepinephrine. Dalam medula adrenal (tetapi tidak saraf bersimpati) hadir phenylethanolamine - Methyltransferase membentuk adrenalin daripada noradrenalin. Penderma kumpulan metil dalam kes ini ialah S-adenosylmethionine.

Adalah penting untuk ingat bahawa sintesis phenylethanolamine-N-Metiltransferazy disebabkan oleh glucocorticoids yang jatuh dalam lapisan kortikal serebrum sistem vena portal. Ini dapat menjelaskan pembohongan fakta menggabungkan dua kelenjar endokrin yang berbeza dalam satu badan. Maksud sintesis glukokortikoid adrenalin ditekankan oleh fakta bahawa sel-sel sumsum belakang adrenal menghasilkan norepinephrine, disusun di sekeliling saluran arteri, manakala sel-sel darah diperolehi adrenalinprodutsiruyuschie dasarnya sinus vena, setempat dalam korteks adrenal.

Keruntuhan catecholamines berlaku terutamanya di bawah pengaruh dua sistem enzim: catechol-O-Methyltransferase (COMT) dan monoamine oxidase (MAO). Cara utama adrenalina dan norepinephrine pereputan ditunjukkan secara skema dalam Rajah. 54. Di bawah tindakan COMT di hadapan seorang penderma catecholamines metil kumpulan S-adrenozilmetionina dan ditukar menjadi normetanephrine metanephrine (3-O-methyl-derivatif adrenalina dan norepinephrine), yang di bawah pengaruh MAO berubah menjadi aldehid dan banyak lagi (di hadapan aldehid) dalam vanillyl-mandelic asid (ICH) - produk degradasi utama noradrenalin dan adrenalin. Dalam kes yang sama, apabila pertama terdedah kepada tindakan catecholamines MAO, tidak COMT, mereka ditukar kepada aldehid 3,4-dioksimindalevy, dan kemudian di bawah pengaruh aldehid dan COMT - asid 3,4-dioksimindalnuyu dan IUD. Dalam kehadiran alkohol dehidrogenase catecholamines boleh membentuk 3-methoxy-4-oksifenilglikol, utama produk akhir degradasi adrenalina dan norepinephrine dalam CNS.

Perpecahan dopamine hasil sama, kecuali bahawa metabolit yang tidak mempunyai kumpulan hidroksil pada atom beta-karbon, dan oleh itu, bukan vanillyl-mandelic asid homovanillic dibentuk (HVA) dan asid 3-methoxy-4-oksifeniluksusnaya.

Kewujudan laluan quinoid untuk pengoksidaan molekul katekolamin, di mana produk perantaraan dengan aktiviti biologi yang jelas, juga boleh dirumuskan.

Dibentuk oleh tindakan enzim cytosolic, adrenalin dan noradrenalin di hujung saraf simpatetik, medula adrenal dan masukkan granul yg mengeluarkan yang melindungi mereka daripada tindakan enzim degradative. Penangkapan catecholamines dengan granul memerlukan kos tenaga. Dalam granul chromaffin daripada catecholamines medula adrenal tegas terikat untuk ATP (dalam nisbah 4: 1) dan protein tertentu - chromogranin yang menghalang penyebaran hormon dari granul dalam sitoplasma.

Rangsangan terus kepada rembesan catecholamines nampaknya penembusan sel kalsium merangsang exocytosis (granul gabungan membran dengan permukaan sel dan jurang mereka dengan hasil keseluruhan kandungan larut - catecholamines, dopamin-beta-hydroxylase, ATP dan Chromogranin - ke dalam cecair extracellular) .

Kesan fisiologi katekolamin dan mekanisme tindakan mereka

Kesan katekolamin bermula dengan interaksi dengan reseptor spesifik sel sasaran. Jika reseptor tiroid dan steroid hormon setempat dalam sel-sel, reseptor catecholamine (serta asetilkolina dan peptida hormon) hadir pada permukaan sel luar.

Ia telah lama ditubuhkan itu berkenaan dengan beberapa reaksi adrenalin atau noradrenalin adalah lebih berkesan daripada catecholamine isoproterenol sintetik, manakala bagi yang lain kesan adalah lebih kepada tindakan adrenalina isoproterenol atau norepinephrine. Berdasarkan konsep ini dengan kehadiran dua jenis tisu telah dibangunkan alpha adrenergic dan beta, dan hanya salah satu daripada kedua-dua jenis boleh hadir dalam sebahagian daripada mereka. Isoproterenol adalah agonist yang paling mujarab reseptor beta-adrenergic, manakala phenylephrine sebatian sintetik - agonist yang paling mujarab reseptor alpha-adrenergic. Catecholamines semulajadi - adrenalin dan noradrenalin - mampu untuk berinteraksi dengan reseptor kedua-dua jenis, tetapi adrenalin mengambil pertalian yang lebih besar untuk beta, dan norepinephrine - alpha-reseptor.

Catecholamines kuat mengaktifkan reseptor beta-adrenergic jantung daripada reseptor beta otot licin, membolehkan beta-jenis yang dibahagikan kepada sub-jenis: beta1-reseptor (jantung, sel-sel lemak) dan reseptor Beta2 (bronkus, saluran darah, dan lain-lain ...). Tindakan isoproterenol pada beta1 reseptor tindakan unggul adrenalin dan noradrenalin hanya 10 kali, manakala Beta2-reseptor ia bertindak 100-1000 kali lebih kuat daripada catecholamine semula jadi.

Permohonan antagonis tertentu (phenoxybenzamine dan phentolamine terhadap alfa dan propranolol terhadap beta-reseptor) mengesahkan kecukupan klasifikasi adrenoceptors. Dopamine mampu untuk berinteraksi dengan kedua-dua alfa dan beta-reseptor, tetapi dalam pelbagai tisu (otak, kelenjar pituitari, kapal) ditemui dan reseptor dopaminergic sendiri blocker tertentu yang haloperidol. Bilangan reseptor beta berkisar antara 1000 hingga 2000 setiap sel. Kesan biologi daripada catecholamines diselesaikan oleh beta-reseptor dipautkan, sebagai peraturan, dengan pengaktifan adenylate cyclase dan peningkatan kem intrasel. Reseptor dan enzim, walaupun ia berfungsi secara fungsional, tetapi mewakili makromolekul yang berbeza. Modulasi aktiviti adenylate cyclase bawah pengaruh kompleks hormon-reseptor adalah trifosfat terlibat guanosine (GTP) dan nukleotida purin lain. Dengan meningkatkan aktiviti enzim, mereka seolah-olah mengurangkan afinitas reseptor beta untuk agonis.

Fenomena peningkatan kepekaan struktur denervasi telah lama diketahui. Sebaliknya, pendedahan yang berpanjangan kepada agonis mengurangkan sensitiviti tisu sasaran. Kajian reseptor beta dibenarkan menjelaskan fenomena ini. Telah ditunjukkan bahawa tindakan berpanjangan isoproterenol menyebabkan hilangnya sensitiviti silikase adenylate akibat penurunan bilangan penerima beta.

Proses desensitisasi tidak memerlukan pengaktifan sintesis protein dan mungkin disebabkan pembentukan secara beransur-ansur kompleks reseptor hormon yang tidak dapat dipulihkan. Sebaliknya, pentadbiran 6-oxidofamin, yang memecah simpat simpatik, disertai dengan peningkatan jumlah reseptor beta yang bertindak balas dalam tisu. Ia tidak dikecualikan bahawa peningkatan dalam aktiviti saraf simpatetik menentukan desensitisasi berkaitan dengan darah saluran darah dan tisu lemak berkaitan dengan katekolamin.

Bilangan adrenoreceptor dalam organ yang berlainan boleh dikawal oleh hormon lain. Oleh itu, ia meningkatkan estradiol, progesteron dan mengurangkan bilangan reseptor alpha-adrenergic dalam rahim, yang disertai oleh peningkatan yang sama dan penurunan sambutan contractile kepada catecholamines. Jika intrasel "Rasul kedua", yang dibentuk oleh tindakan agonis beta-reseptor, sesungguhnya adalah kem, berhubung dengan pemancar kesan alpha-adrenergic adalah lebih rumit. Kewujudan pelbagai mekanisme: pengurangan tahap kem, meningkatkan tahap kem, modulasi kalsium dinamik selular, dan lain-lain.

Untuk menghasilkan pelbagai kesan dalam badan, dos epinefrin, yang 5-10 kali lebih rendah daripada norepinefrin, biasanya diperlukan. Walaupun kedua adalah lebih berkesan berkenaan dengan a- dan reseptor beta1-adrenergic, ia adalah penting untuk ingat bahawa kedua-dua catecholamine dalaman dapat berinteraksi dengan kedua-dua alfa dan beta-reseptor. Oleh itu, tindak balas biologi badan ini untuk pengaktifan adrenergik sebahagian besarnya bergantung kepada jenis reseptor yang terdapat di dalamnya. Walau bagaimanapun, ini tidak bermakna bahawa pengaktifan selektif pautan saraf atau humoral sistem bersimpati-adrenal adalah mustahil. Dalam kebanyakan kes terdapat aktiviti intensif pelbagai pautannya. Oleh itu, ia diandaikan bahawa ia mengaktifkan hipoglisemia refleks medula adrenal, manakala penurunan tekanan darah (tekanan darah rendah) disertai pelepasan terutamanya norepinephrine dari hujung saraf simpatetik.

Adrenoreceptors dan kesan pengaktifan mereka dalam pelbagai tisu

Sistem, organ	Jenis adrenoseptor	Reaksi
Sistem kardiovaskular:
Hati	Beta	Meningkatkan kekerapan kontraksi, pengaliran dan kontraksi
Arterioles:
Kulit dan membran mukus	Alpha	Pengurangan
Daripada otot rangka	Beta	Pengurangan Lanjutan
Organ perut	Alpha (lebih banyak)	Pengurangan
	Beta	Peluasan
Vena	Alpha	Pengurangan
Sistem pernafasan:
Otot bronkial	Beta	Peluasan
Sistem pencernaan:
Perut	Beta	Fungsi motor menurun
Usus	Alpha	Pengurangan sphincters
Limpa	Alpha	Pengurangan
	Beta	Relaksasi
Bahagian rahsia luaran pankreas	Alpha	Menurun rembesan
Sistem genitouriner:	Alpha	Pengurangan sphincter
Pundi kencing	Beta	Bersantai otot exorcist
Organ seksual lelaki	Alpha	Ejakulasi
Mata	Alpha	Murid diluaskan
Kulit	Alpha	Meningkatkan peluh
Kelenjar salivary	Alpha	Pengasingan kalium dan air
	Beta	Rembesan amilase
Kelenjar endokrin:
Pulau pankreas
Sel beta	Alpha (lebih banyak)	Mengurangkan rembesan insulin
	Beta	Meningkatkan rembesan insulin
Sel alpha	Beta	Peningkatan rembesan glukagon
8-sel	Beta	Peningkatan rembesan somatostatin
Hipotalamus dan pituitari:
Somatotrophs	Alpha	Meningkatkan rembesan STH
	Beta	Mengurangkan rembesan STH
Lactotrophs	Alpha	Menurunkan rembesan prolaktin
Thyrotrophs	Alpha	Meningkatkan rembesan TSH
Kortikotrof	Alpha	Meningkatkan rembesan ACTH
	beta	Meningkatkan rembesan ACTH
Kelenjar tiroid:
Sel folikel	Alpha	Mengurangkan rembesan tiroksin
	Beta	Meningkatkan rembesan tiroksin
Sel parafollikular (K)	Beta	Meningkatkan rembesan calcitonin
Kelenjar paratiroid	Beta	Meningkatkan rembesan PTH
Buah pinggang	Beta	Meningkatkan rembesan renin
Perut	Beta	Meningkatkan rembesan gastrin
Pertukaran asas	Beta	Meningkatkan penggunaan oksigen
Hati	?	Meningkatkan glycogenolysis dan gluconeogenesis daripada hasil glukosa; meningkatkan ketogenesis dengan pembebasan badan keton
Tisu adipose	Beta	Peningkatan lipolysis dengan pembebasan asid lemak bebas dan gliserol
Otot rangka	Beta	Meningkatkan glikolisis dengan pembebasan piruvat dan laktat; penurunan dalam proteolisisis dengan penurunan hasil alanine, glutamin

Adalah penting untuk ingat bahawa keputusan pentadbiran intravena catecholamines tidak sentiasa secukupnya mencerminkan kesan sebatian dalaman. Ini terpakai terutamanya kepada noradrenalin, kerana ia berdiri di dalam badan kebanyakannya tidak darah, tetapi secara langsung dalam rekah sinaptik. Oleh itu norepinephrine dalaman mengaktifkan, sebagai contoh, bukan sahaja reseptor alpha vaskular (peningkatan tekanan darah) tetapi juga jantung beta-reseptor (debaran jantung), manakala pentadbiran petunjuk luaran noradrenalin terutamanya kepada pengaktifan reseptor alpha vaskular dan refleks (melalui vagus yang) perlahan degupan jantung.

Dos yang rendah epinephrine mengaktifkan terutamanya beta reseptor dari saluran otot dan jantung, mengakibatkan penurunan dalam rintangan vaskular periferal dan meningkatkan jumlah minit jantung. Dalam sesetengah kes, kesan pertama mungkin mendominasi, dan selepas pentadbiran adrenalin, hipotensi berkembang. Dalam dos yang lebih tinggi, adrenalin juga mengaktifkan reseptor alpha, yang disertai oleh peningkatan dalam rintangan vaskular periferal dan terhadap latar belakang peningkatan dalam jumlah minit jantung membawa kepada peningkatan tekanan darah. Walau bagaimanapun, kesannya terhadap reseptor beta vaskular juga dipelihara. Akibatnya, peningkatan tekanan sistolik melebihi nilai tekanan diastol yang sama (peningkatan tekanan denyut). Dengan pengenalan dosis yang lebih besar, kesan alpha-mimetic epinefrin mula berlaku: tekanan tekanan sistolik dan diastolik selari, kedua-duanya di bawah pengaruh noradrenalin.

Kesan katekolamin pada metabolisme terdiri daripada kesan langsung dan tidak langsung. Yang pertama direalisasikan terutamanya melalui reseptor beta. Proses yang lebih kompleks dikaitkan dengan hati. Walaupun pengukuhan glycogenolysis hepatik secara tradisinya dianggap hasil daripada pengaktifan beta-reseptor, tetapi terdapat bukti tentang penyertaan dalam alpha-reseptor. Kesan mediated catecholamines dikaitkan dengan modulasi rembesan hormon lain, contohnya insulin. Dalam tindakan adrenalin pada rembesannya, komponen alfa-adrenergik jelas mendominasi, kerana ditunjukkan bahawa sebarang tekanan disertai oleh perencatan rembesan insulin.

Gabungan kesan langsung dan tidak langsung catecholamines membawa kepada hiperglisemia, konjugat bukan sahaja dengan peningkatan dalam pengeluaran glukosa hepatik, tetapi juga dengan perencatan penggunaannya oleh tisu periferal. Pecutan lipolisis menyebabkan hiperkalaksidemia dengan meningkatkan pengaliran asid lemak ke hati dan menguatkan pengeluaran badan keton. Pengukuhan glikolisis di dalam otot membawa kepada peningkatan output dalam lactate darah dan pyruvate, yang bersama-sama dengan gliserol yang dikeluarkan dari tisu adipos, adalah yang terdahulu gluconeogenesis hepatik.

Peraturan rembesan catecholamines. Persamaan produk dan kaedah tindak balas sistem saraf bersimpati dan sumsum belakang adrenal adalah asas untuk menggabungkan struktur ini ke dalam badan sympathoadrenal neural sistem pelepasan tunggal dan hormon pautannya. Pelbagai isyarat afferent tertumpu di hipotalamus dan pusat-pusat saraf tunjang dan sumsum belakang oblongata dari mana berpunca efferent pensuisan petak pada badan sel neuron preganglionic bertempat di tanduk sisi saraf tunjang pada tahap VIII serviks - segmen lumbar II-III.

Axons preganglionic sel-sel ini meninggalkan saraf tunjang dan membentuk sambungan sinaptik dengan neuron setempat dalam ganglia rantai bersimpati, atau sel-sel sumsum belakang adrenal. Ini adalah gentian preganglionic cholinergic. Perbezaan asas pertama neuron bersimpati postganglionic dan medula adrenal chromaffin sel terdiri dalam bahawa yang kemudian disebarkan kepada isyarat yang diterima dan ia cholinergic neuro-pengaliran (saraf adrenergic postganglionic) dan humoral dengan menonjolkan kompaun adrenergic untuk darah. Perbezaan kedua dikurangkan kepada saraf postganglionic yang menghasilkan norepinephrine, manakala sel-sel sumsum belakang adrenal - sebaik-baiknya adrenalin. Kedua-dua bahan mempunyai kesan yang berbeza pada kain.