Multiple Sclerosis - Punca dan Patogenesis

Punca Sklerosis Berbilang

Punca sklerosis berganda masih tidak diketahui. Tiada bukti yang meyakinkan bahawa virus atau mana-mana agen berjangkit lain adalah punca tunggal penyakit ini. Walau bagaimanapun, virus telah dianggap sebagai faktor etiologi yang paling mungkin bagi penyakit ini, yang disokong oleh data epidemiologi dan beberapa sifatnya yang terkenal. Virus tertentu boleh menjejaskan keadaan sistem imun, berterusan dalam bentuk terpendam dalam CNS, dan menyebabkan demielinasi dalam CNS. Selain itu, menurut beberapa data, pesakit dengan multiple sclerosis mempunyai kereaktifan imun yang diubah kepada beberapa virus biasa, termasuk peningkatan tindak balas terhadap virus campak. Panencephalitis sclerosing subakut, komplikasi jarang jangkitan campak yang memanifestasikan dirinya bertahun-tahun selepas penyelesaian penyakit yang nampaknya menggalakkan, boleh berfungsi sebagai model untuk kegigihan virus dalam CNS. Sesetengah virus dan beberapa bakteria mungkin dikaitkan dengan perkembangan acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). Ia biasanya penyakit demielinasi monophasic, secara patologi serupa dengan, tetapi tidak sama dengan, multiple sclerosis. Virus canine distemper, yang berkait rapat dengan virus campak, telah dicadangkan sebagai "jejas utama sklerosis berganda" Kurtzke, yang dijangkiti orang Faroe asli daripada anjing yang dibawa ke pulau itu oleh tentera British. Virus ensefalomyelitis murine Theiler, picornavirus, ialah model eksperimen demielinasi CNS dalam tikus, perumah semulajadi mereka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Faktor persekitaran

Faktor persekitaran, termasuk pendedahan kepada agen virus dan bakteria seperti virus Epstein-Barr (EBV), virus herpes manusia jenis 6, dan Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], serta merokok [ 6 ], kekurangan vitamin [ 7 ], diet [ 8 ], [ 9 ], dan pendedahan kepada sinaran UV [ 10 ] telah dikaitkan dengan perkembangan pelbagai sklerosis.

Ejen asing mungkin mempunyai antigen nuklear yang berstruktur homolog dengan komponen sarung mielin, seperti protein proteolipid, protein asas mielin, dan glikoprotein yang berkaitan dengan mielin. Oleh itu, apabila sel imun diaktifkan oleh patogen ini, kerosakan pada sarung myelin berlaku.

Kini terdapat bukti bahawa merokok memainkan peranan penting dalam perkembangan sklerosis berganda akibat pembentukan nitrik oksida (NO) dan karbon monoksida (CO). NO ialah gas larut toksik yang, dalam kepekatan patologi, boleh merosakkan neuron dan oligodendrocytes [ 11 ], [ 12 ]. Peroksidasi lipid yang disebabkan oleh NO dan kerosakan mitokondria boleh menyebabkan apoptosis oligodendrocyte, degenerasi aksonal, dan demielinasi [ 13 ].

Kajian terdahulu menunjukkan bahawa pendedahan CO mengakibatkan penyumbatan pengoksigenan tisu [ 14 ], degradasi protein asas myelin (MBP) dan kecederaan akson, serta tindak balas keradangan seterusnya termasuk pencerobohan mikroglia diaktifkan dan limfosit CD4+ ke dalam CNS, yang membawa kepada demielinisasi [ 15 ].

Kekurangan vitamin (terutama vitamin D dan B12) dianggap sebagai faktor risiko untuk multiple sclerosis. Vitamin D ialah sekumpulan sekosteroid larut lemak yang merangkumi vitamin D3 (cholecalciferol) dan vitamin D2 (ergocalciferol). Cholecalciferol boleh dihasilkan dalam kulit oleh sinaran ultraviolet B pada 7-dehydrocholesterol, yang merupakan prekursor cholecalciferol.

Di dalam hati, cholecalciferol ditukar kepada prohormone calcidiol [25(OH)D3] melalui hidroksilasi hepatik. Di buah pinggang, langkah hidroksilasi buah pinggang menggantikan sebahagian calcidiol dengan calcitriol, yang merupakan bentuk biologi aktif vitamin D. Dalam peredaran, calcitriol mengikat protein pengikat vitamin D dan diangkut ke pelbagai tisu sasaran, dari mana ia mengikat kepada reseptor intrasel tertentu dan memainkan peranan penting dalam percambahan dan pembezaan sel. Di samping itu, vitamin ini memainkan peranan dalam ekspresi gen dan peraturan imun [ 17 ], serta dalam induksi apoptosis B-limfosit [ 18 ], sintesis IL-10 [ 19 ], dan penindasan sitokin proinflamasi seperti IFN-γ [ 20 ] dan IL-2 [ 21 ].

Vitamin B12 adalah faktor penting dalam pembentukan komponen sarung myelin. Oleh itu, kekurangan vitamin ini mungkin menjadi punca utama penyakit saraf seperti multiple sclerosis. Keputusan kajian terdahulu pesakit dengan multiple sclerosis menunjukkan bahawa suplemen vitamin B12 meningkatkan kursus klinikal multiple sclerosis [ 22 ].

Sebagai tambahan kepada kekurangan vitamin, pendedahan jangka pendek kepada cahaya matahari telah dikenal pasti sebagai faktor risiko yang berpotensi untuk perkembangan sklerosis berganda. Keputusan kajian terdahulu menunjukkan perkaitan songsang antara pendedahan sinaran ultraungu dan kejadian multiple sclerosis. Bagi menyokong hubungan ini, cahaya matahari merupakan sumber utama vitamin D3 dan melalui induksi sel T-regulatory (Treg) dan sitokin anti-radang seperti IL-10 dan TNF-α, ia mungkin memberikan kesan imunomodulator pada tubuh manusia. MS [ 23 ].

Menurut laporan terdahulu, diet mungkin merupakan faktor persekitaran yang terlibat dalam perkembangan sklerosis berganda [ 24 ]. Kajian telah menunjukkan perkaitan negatif yang signifikan antara risiko multiple sclerosis dan pengambilan ikan yang tinggi [ 25 ], perkaitan signifikan yang positif antara pengambilan kalori berasaskan lemak haiwan yang tinggi dan risiko multiple sclerosis [ 26 ], penurunan risiko yang tidak ketara antara kejadian multiple sclerosis dan pengambilan ikan yang lebih tinggi bagi asid linoleik, dan perkaitan signifikan adol277 kanak-kanak perempuan dalam risiko adol27 yang signifikan . ].

Kemungkinan mekanisme demielinasi yang disebabkan oleh virus

• Pendedahan virus secara langsung
• Penembusan virus ke dalam oligodendrocytes atau sel Schwann menyebabkan demielinasi oleh lisis sel atau perubahan metabolisme selular
• Pemusnahan membran mielin oleh virus atau produknya
• Tindak balas imun yang disebabkan oleh virus
• Pengeluaran antibodi dan/atau tindak balas pengantara sel terhadap antigen virus pada membran sel
• Pemekaan organisma perumah kepada antigen myelin
• Pecahan mielin akibat jangkitan, dengan serpihan memasuki aliran darah umum
• Penggabungan antigen myelin ke dalam sampul virus
• Pengubahsuaian antigen membran myelin
• Antigen tindak balas silang virus dan protein mielin
• Demielinasi sebagai proses sampingan
• Disfungsi mekanisme pengawalseliaan sistem imun di bawah pengaruh virus

Penyakit yang serupa dengan sklerosis berganda tulang belakang disebabkan oleh retrovirus, virus limfotropik sel T manusia jenis 1. Penyakit ini dikenali di pelbagai kawasan geografi sebagai paraparesis spastik tropika atau myelopati yang berkaitan dengan HIV. Kedua-dua paraparesis spastik tropika dan myelopati berkaitan HIV adalah myelopati progresif perlahan-lahan yang dicirikan oleh vaskulopati dan demielinasi. Bukti bahawa pelbagai sklerosis disebabkan oleh retrovirus masih tidak dapat disimpulkan, walaupun fakta bahawa urutan DNA jenis 1 virus limfotropik sel T manusia telah dikenal pasti dalam sesetengah pesakit dengan pelbagai sklerosis. Demielinasi besar-besaran yang dikaitkan dengan jangkitan subakut dengan virus herpes simplex jenis 6 juga telah diterangkan. Terdapat beberapa bukti bahawa bakteria tertentu, terutamanya klamidia, mungkin terlibat dalam perkembangan sklerosis berbilang, tetapi ini juga memerlukan pengesahan.

Peranan faktor genetik dalam perkembangan sklerosis berganda

Peranan faktor kaum dan etnik dalam pembentukan kecenderungan kepada multiple sclerosis sukar dipisahkan daripada pengaruh faktor luaran. Oleh itu, keturunan pendatang dari Scandinavia dan Eropah Barat, yang dicirikan oleh risiko tinggi sklerosis berganda, menetap di Kanada, wilayah utara dan barat Amerika Syarikat, di mana kelaziman sklerosis berganda yang agak tinggi juga dicatatkan. Walaupun Jepun terletak pada jarak yang sama dari khatulistiwa, kelaziman multiple sclerosis di negara ini adalah rendah. Selain itu, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa risiko penyakit ini berbeza-beza di kalangan kumpulan etnik yang berbeza yang tinggal di kawasan yang sama. Sebagai contoh, penyakit ini jarang berlaku pada orang kulit hitam Afrika dan tidak diketahui dalam beberapa populasi orang asli dari segi etnik, termasuk Eskimo, Inuit, India, orang asli Australia, suku Maori di New Zealand, atau suku Sami.

Penanda genetik kecenderungan kepada multiple sclerosis dikenal pasti dalam kajian kes kembar dan keluarga penyakit ini. Di negara-negara Barat, risiko mengembangkan penyakit dalam saudara darjah pertama pesakit adalah 20-50 kali lebih tinggi daripada purata bagi penduduk. Kadar konkordans dalam kembar seiras, menurut beberapa kajian, adalah kira-kira 30%, manakala dalam kembar persaudaraan dan adik-beradik lain adalah kurang daripada 5%. Lebih-lebih lagi, telah ditunjukkan bahawa kadar konkordans dalam kembar seiras mungkin lebih tinggi apabila mengambil kira kes-kes di mana pengimejan resonans magnetik (MRI) mendedahkan lesi asimtomatik di dalam otak. Kajian ini tidak menyatakan pergantungan ciri klinikal atau keterukan penyakit pada sifat kekeluargaannya. Gen khusus yang dikaitkan dengan multiple sclerosis belum dikenal pasti, dan jenis penularan penyakit itu sepadan dengan warisan poligenik.

Pemeriksaan genom

Kajian berbilang pusat yang menyaring keseluruhan genom sedang dijalankan untuk mengenal pasti kemungkinan gen sklerosis berbilang. Kajian ini telah menguji lebih daripada 90% genom manusia, tetapi gagal mengesan penanda genetik untuk penyakit itu. Pada masa yang sama, pautan genetik telah dikenal pasti dengan rantau HLA pada lengan pendek kromosom 6 (6p21), yang bertepatan dengan data mengenai kecenderungan meningkat kepada multiple sclerosis pada individu yang membawa alel HLA tertentu. Walaupun penyelidik Amerika dan British telah menunjukkan hubungan sederhana dengan rantau HLA, saintis Kanada tidak menemui pautan sedemikian, tetapi, seperti saintis Finland, telah menemui pautan yang kuat dengan gen yang disetempatkan pada lengan pendek kromosom 5. Sesetengah alel HLA diketahui dikaitkan dengan risiko sklerosis berganda yang lebih tinggi, terutamanya subtype HLA-DR215 (Drw). Risiko untuk membangunkan pelbagai sklerosis pada orang Eropah putih dan Amerika Utara yang membawa alel DR2 adalah empat kali lebih tinggi daripada purata populasi. Walau bagaimanapun, nilai ramalan sifat ini adalah terhad kerana 30-50% pesakit dengan multiple sclerosis adalah DR2-negatif, manakala DR2 ditemui dalam 20% populasi umum.

Faktor risiko lain untuk membangunkan pelbagai sklerosis

Risiko mengembangkan multiple sclerosis pada wanita muda adalah dua kali lebih tinggi daripada lelaki. Walau bagaimanapun, selepas umur 40 tahun, nisbah jantina di kalangan pesakit dengan tahap sklerosis berganda keluar. Tempoh risiko tertinggi untuk membangunkan penyakit ini adalah dalam dekad ke-2 hingga ke-6 kehidupan, walaupun kes sklerosis berganda telah dilaporkan di kalangan kanak-kanak kecil dan orang tua. Menurut beberapa kajian, multiple sclerosis pada zaman kanak-kanak tidak berbeza dengan ketara daripada penyakit pada orang dewasa sama ada dalam manifestasi klinikal atau kursus. Selepas 60 tahun, multiple sclerosis jarang berkembang, dan dalam beberapa siri klinikal, kes ini menyumbang kurang daripada 1% daripada jumlah kes penyakit ini.

Status sosioekonomi yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko penyakit yang lebih tinggi, dan jangkitan virus sebelumnya dikaitkan dengan pemburukan penyakit. Telah dicadangkan bahawa trauma fizikal mungkin menjadi punca sklerosis berganda, tetapi pendapat ini kontroversial, kerana hubungan sedemikian belum disahkan secara meyakinkan oleh kajian retrospektif atau prospektif. Kajian perjalanan penyakit semasa kehamilan menunjukkan bahawa aktiviti penyakit berkurangan dalam tempoh ini, tetapi dalam 6 bulan pertama selepas bersalin, risiko pemburukan penyakit meningkat.

Kompleks Myelino-oligodendocytic

Myelin ialah sarung berlapis yang kompleks, aktif secara metabolik, mengelilingi akson berdiameter besar. Ia dibentuk oleh pertumbuhan membran dwilapisan oligodendrocytes (dalam CNS) dan sel Schwann (dalam sistem saraf periferi - PNS). Lapisan dalam sarung dipenuhi dengan sitoplasma sel pembentuk myelin yang sepadan. Walaupun sarung myelin sensitif terhadap kerosakan langsung, ia juga boleh menderita apabila sel-sel yang membentuknya rosak. Sarung myelin dalam CNS dan PNS mempunyai sensitiviti yang berbeza terhadap kerosakan keradangan. Pada masa yang sama, myelin dalam PNS kurang kerap rosak oleh demielinasi CNS dan sebaliknya. Perbezaan antara CNS dan PNS myelin juga dikesan dalam komposisi protein struktur, struktur antigen, dan hubungan fungsi dengan sel yang sepadan. Dalam CNS myelin, protein struktur utama ialah protein proteolipid (50%), yang menghubungi ruang ekstraselular. Yang paling biasa seterusnya ialah protein asas mielin (30%), yang disetempat pada permukaan dalaman membran dwilapisan. Protein lain, walaupun terdapat dalam kuantiti yang kecil, mungkin juga memainkan peranan antigen dalam imunopathogenesis pelbagai sklerosis. Ini termasuk glikoprotein berkaitan myelin (1%) dan glikoprotein oligodendrocyte myelin (kurang daripada 1%).

Oleh kerana kompleks myelin-oligodendrocyte CNS meliputi lebih banyak akson daripada kompleks myelin-lemmocyte PNS, ia lebih sensitif terhadap kerosakan. Oleh itu, dalam CNS, satu oligodendrocyte boleh bermielin sehingga 35 akson, manakala dalam PNS terdapat satu sel Schwann setiap akson.

Myelin adalah bahan dengan rintangan yang tinggi dan kekonduksian rendah, yang, bersama-sama dengan pengagihan saluran natrium yang tidak sekata, memastikan penjanaan potensi tindakan di kawasan khusus akson tertentu - nod Ranvier. Nod ini terbentuk di sempadan dua kawasan yang diliputi dengan mielin. Depolarisasi membran akson berlaku hanya di kawasan nod Ranvier, akibatnya impuls saraf bergerak sepanjang gentian saraf dalam lompatan diskret - dari nod ke nod - kaedah pengaliran yang cepat dan cekap tenaga ini dipanggil pengaliran garam.

Oleh kerana kompleks myelin-oligodendrocyte sensitif kepada beberapa faktor yang merosakkan - metabolik, berjangkit, iskemia-hipoksik, keradangan - demielinasi adalah mungkin dalam pelbagai penyakit. Satu ciri umum penyakit demielinasi ialah pemusnahan sarung mielin dengan pemeliharaan relatif akson dan unsur sokongan lain. Beberapa kesan lain, termasuk keracunan dengan karbon monoksida atau bahan toksik lain, disfungsi hati, kekurangan vitamin B12, jangkitan virus atau tindak balas selepas virus, mesti dikecualikan dalam proses mendiagnosis multiple sclerosis. Demyelinasi keradangan utama dalam pelbagai sklerosis atau ADEM dicirikan oleh penyusupan perivaskular sel-sel radang dan pengedaran multifokal lesi dalam bahan putih subkortikal, dan fokus boleh simetri atau konfluen.

Patomorfologi pelbagai sklerosis

Maklumat penting tentang multiple sclerosis telah diperolehi daripada pemeriksaan histologi perbandingan lesi demielinasi (plak) yang berbeza-beza umur dalam pesakit yang sama, serta daripada perbandingan pesakit dengan ciri dan perjalanan klinikal yang berbeza. Sesetengah pesakit meninggal dunia akibat penyakit fulminant multiple sclerosis baru-baru ini, yang lain - daripada penyakit bersamaan atau komplikasi pada peringkat akhir penyakit.

Perubahan makroskopik dalam otak dan saraf tunjang dalam pelbagai sklerosis biasanya tidak dinyatakan secara mendadak. Hanya atrofi ringan korteks serebrum dengan pelebaran ventrikel, serta atrofi batang otak dan saraf tunjang dicatatkan. Lekukan kelabu merah jambu padat yang menunjukkan kehadiran plak di bawahnya boleh dikesan pada permukaan ventral pons, medula oblongata, corpus callosum, saraf optik, dan saraf tunjang. Plak terdapat dalam jirim putih, kadangkala dalam jirim kelabu otak. Plak paling kerap terletak di kawasan tertentu bahan putih - contohnya, berhampiran urat kecil atau venula postcapillary. Mereka sering dikesan berhampiran ventrikel sisi - di kawasan di mana urat subependymal berjalan di sepanjang dinding dalam, serta di batang otak dan saraf tunjang - di mana urat pial bersebelahan dengan bahan putih. Plak individu dalam zon periventrikular selalunya cenderung bergabung apabila ia membesar, terutamanya di kawasan tanduk posterior ventrikel sisi. Plak ovoid diskret dalam jirim putih hemisfera, berorientasikan serenjang dengan ventrikel, dipanggil jari Dawson. Secara histologi, mereka adalah zon keradangan terhad dengan atau tanpa demielinasi yang mengelilingi vena parenchymatous dan sepadan dengan laluan jejarinya jauh ke dalam bahan putih.

Data klinikal dan patologi menunjukkan bahawa saraf optik dan saraf tunjang serviks kerap terjejas dalam penyakit demielinasi. Diandaikan bahawa pembentukan plak yang kerap dalam struktur ini dijelaskan oleh regangan mekanikal yang mereka alami semasa pergerakan mata atau fleksi leher, tetapi kesahihan hipotesis ini belum terbukti. Beberapa bahagian otak yang lain sering terlibat - lantai ventrikel keempat, zon periaqueductal, corpus callosum, batang otak, dan saluran cerebellar. Persimpangan jirim kelabu dan putih hemisfera serebrum (zon persimpangan korticomedular) mungkin juga terlibat, tetapi persimpangan berbentuk U subkortikal biasanya kekal utuh.

Demielinasi multifokal adalah peraturan dalam pelbagai sklerosis. Dalam siri bedah siasat 70 pesakit dengan multiple sclerosis, hanya 7% pesakit mengalami kerosakan otak (tidak termasuk patologi saraf optik) tanpa penglibatan saraf tunjang, dan hanya 13% pesakit mengalami kerosakan saraf tunjang tanpa penglibatan otak.

Perubahan histologi dalam pelbagai sklerosis

Perubahan terawal sebelum demielinasi masih menjadi kontroversi. Dalam otak pesakit dengan multiple sclerosis, infiltrat perivaskular yang terdiri daripada limfosit, sel plasma, dan makrofaj ditemui dalam kedua-dua jirim putih yang berdemyelin dan biasanya bermielin. Sel-sel ini boleh terkumpul dalam ruang Virchow-Robin perivenular antara saluran darah dan parenchyma otak, yang disambungkan kepada sistem peredaran cecair serebrospinal. Data ini boleh dianggap sebagai bukti peranan patogenetik yang menentukan sistem imun dalam pelbagai sklerosis. Menurut tanda-tanda tidak langsung, tindak balas keradangan berlaku bukan sahaja akibat perubahan dalam mielin. Ini dibuktikan dengan kehadiran pengumpulan limfosit perivaskular yang serupa dalam retina, tanpa serat mielin, pada pesakit dengan multiple sclerosis. Dalam pelbagai sklerosis, infiltrat perivaskular dan gangguan fokus penghalang darah-retina diperhatikan.

Pelbagai tafsiran mengenai mekanisme pemusnahan myelin dalam pelbagai fokus sklerosis telah dicadangkan. Sesetengah percaya bahawa monosit hanya menyerap serpihan sarung myelin yang telah dimusnahkan oleh faktor lain. Yang lain percaya bahawa monosit terlibat secara langsung dalam pemusnahan myelin. Membran makrofaj mengandungi lekukan bersalut clathrin yang bersebelahan dengan sarung mielin. Diandaikan bahawa di sinilah interaksi bergantung kepada Fc antara antibodi dan reseptor berlaku, yang membawa kepada opsonisasi mielin oleh monosit. Makrofaj juga telah ditunjukkan secara langsung menembusi sarung mielin, menyebabkan pembentukan vesikel dalam mielin.

Produk degradasi mielin dalam sitoplasma makrofaj adalah penanda demielinasi akut. Komposisi dan ultrastruktur serpihan ini yang terletak di dalam makrofaj sepadan dengan mielin biasa. Apabila penguraian berlangsung, ultrastruktur dimusnahkan, titisan lemak neutral terbentuk, dan makrofaj memperoleh penampilan berbuih. Makrofaj sedemikian hilang dari fokus dengan lebih perlahan dan dikesan di sana 6-12 bulan selepas demielinasi akut.

Fokus "segar" demielinasi dicirikan oleh kehadiran sejumlah besar sel, kebanyakannya sel B, sel plasma, limfosit CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ T, dan makrofaj reaktif awal, yang terdapat di dalam plak dan di pinggirnya. Secara morfologi, perubahan akson akut dalam bentuk globul boleh dikesan. Remyelination lengkap atau abortif selalunya diperhatikan di pinggiran lesi. Kadangkala, tanda-tanda demielinasi berulang ditemui di kawasan ini atau bersebelahan. Kadang-kadang seluruh plak dimielin semula. Plak sedemikian dipanggil "berbayang" kerana ia bergabung dengan jirim putih normal di sekeliling kedua-dua pada pemeriksaan makroskopik dan pada neuroimaging.

Asal-usul populasi sel remyelinating masih tidak diketahui. Sumber oligodendrocytes remyelinating mungkin sel matang yang telah terlepas dari kemusnahan di tapak kecederaan, sel yang telah berhijrah dari kawasan bersebelahan, atau oligodendrocytes juvana yang telah terbentuk daripada sel prekursor. Adalah dipercayai bahawa tahap kemusnahan oligodendrosit matang menentukan potensi remielin di tapak tertentu, yang boleh sangat berubah-ubah. Sel Schwann telah dilaporkan berhijrah ke dalam saraf tunjang dan akson remyelin.

Berbanding dengan akson biasa, akson bermielin mempunyai sarung mielin yang lebih nipis dengan segmen mielin yang dipendekkan dan nod Ranvier yang melebar. Data eksperimen menunjukkan bahawa akson demyelinated boleh memulihkan fungsi elektrofisiologi, tetapi sama ada ini dikaitkan dengan regresi gejala dalam pelbagai sklerosis masih tidak diketahui. Selepas remyelinasi akson demielin secara eksperimen menggunakan sel glial yang dipindahkan, pemulihan hampir lengkap kekonduksian normal diperhatikan, menunjukkan bahawa pemindahan sel mungkin berkesan dalam pelbagai sklerosis.

Lesi lama dengan zon pusat yang tidak aktif biasanya mengandungi sedikit makrofaj dan sel-sel radang lain, walaupun demielinasi aktif dan penyusupan keradangan mungkin berlaku di pinggir. Akson berdemyelin secara kronik tertanam dalam matriks proses astroglial berserabut, oleh itu istilah sklerosis. Dinding saluran darah mungkin menebal dengan penghialinan. Potensi remielin kelihatan lebih rendah pada lesi lama berbanding lesi segar kerana ia mengandungi lebih sedikit oligodendrosit yang berdaya maju.

Pengimejan resonans magnetik (MRI) adalah teknik yang sangat sensitif untuk pengimejan plak. Walaupun MRI biasa tidak boleh membezakan edema daripada demielinasi, gliosis, atau kehilangan aksonal, lesi ini sering dirujuk sebagai lesi demielinasi. Imej sagittal, koronal, dan paksi MRI otak dan saraf tunjang membolehkan topografi lesi diperiksa pada pesakit tertentu. Imej sagittal otak terbaik menunjukkan lesi dalam corpus callosum dan lanjutannya secara unggul melalui sinaran optik ke korteks. Imej koronal membenarkan lokasi lesi berhubung dengan dinding ventrikel untuk dikaji. Imej paksi adalah paling berguna untuk menyetempatkan dan mengukur lesi. Lesi sklerosis berbilang muncul pada imej berwajaran T2 sebagai kawasan hiperintensis (putih) yang berbeza dengan latar belakang gelap bahan putih biasa tetapi kurang dibezakan daripada cecair serebrospinal (CSF) ventrikel. Pada imej ketumpatan proton, lesi mempunyai keamatan yang lebih tinggi daripada CSF dan nampaknya jirim putih utuh, yang berwarna lebih gelap. Pada imej FLAIR, kontras antara lesi dan jirim putih di sekeliling dipertingkatkan.

MPT, MPC dan evolusi perubahan patologi dalam pelbagai sklerosis

Pengimejan resonans magnetik dalam dinamik membolehkan mendapatkan maklumat mengenai perkembangan perubahan patologi dalam otak dari semasa ke semasa. Integriti penghalang darah-otak boleh dinilai menggunakan agen kontras - gadolinium-diethientriaminepenta acetate (Gd-DPTA) - agen paramagnet yang meningkatkan masa kelonggaran T1 proton air mudah alih di sekeliling, yang menyebabkan fokus pada imej berwajaran T1 kelihatan lebih cerah. Kebolehtelapan penghalang darah-otak dikaitkan dengan kehadiran vesikel di dalam sel endothelial yang mengandungi Gd. Kajian ke atas haiwan makmal dan manusia telah menunjukkan bahawa tahap kontras dengan Gd-DPTA mencerminkan keterukan keradangan perivaskular. Satu siri MRI dengan pengenalan Gd-DPTA menunjukkan kontras pada peringkat awal perkembangan lesi, yang berlangsung dari 2 minggu hingga 3 bulan. Apabila lesi menjadi tidak dipertingkatkan, ia hilang sepenuhnya atau muncul sebagai kawasan hiperintens pada imej berwajaran T2.

Penyetempatan lesi pada MRI selalunya tidak sepadan dengan gejala klinikal, walaupun aktiviti lesi mempunyai beberapa hubungan dengan perjalanan multiple sclerosis. Sebagai contoh, lesi baru lebih berkemungkinan meningkatkan isyarat dalam progresif sekunder berbanding sklerosis berbilang progresif primer. Perubahan ini boleh dilihat pada kedua-dua imej berwajaran T2 dan pada imej berwajaran T1 dengan kontras dan menunjukkan kehadiran edema vasogenik dan peningkatan kandungan air ekstraselular. Pengesanan lesi aktif boleh dipertingkatkan dengan memberikan dos Gd-DPTA yang lebih tinggi.

Spektroskopi resonans magnetik (MRS), yang mengukur metabolisme otak dalam vivo, boleh menentukan integriti akson menggunakan resonans proton N-asetilaspartat (NAA) yang terkandung dalam neuron. Dalam lesi yang lebih besar (seperti yang ditentukan oleh MRI konvensional) dan dalam penyakit yang lebih teruk, tahap NAA dalam lesi adalah lebih rendah.

Imunopatogenesis pelbagai sklerosis

Pendapat lazim di kalangan pakar ialah sklerosis berganda adalah berdasarkan tindak balas imun selular yang ditujukan terhadap satu atau lebih antigen mielin CNS. Perubahan histopatologi pada peringkat awal perkembangan lesi demielinasi secara meyakinkan menunjukkan peranan utama limfosit T. Sel T helper (limfosit CD4) dikesan dalam lesi pada peringkat awal dan dipercayai memulakan lata keradangan. Sel T penekan/sitotoksik (limfosit CD8) ditemui pada perimeter lesi dan dalam ruang perivaskular dan mungkin mempunyai kesan pengawalseliaan balas terhadap proses proinflamasi. Di samping itu, peningkatan tempatan kereaktifan imun dengan ekspresi molekul kompleks histokompatibiliti utama (MHC) kelas I dan II pada kedua-dua sel imun dan bukan imun, termasuk astrosit dan sel endothelial vaskular, dikesan. Oleh itu, sel-sel ini berpotensi mengambil bahagian dalam tindak balas imun dengan membentangkan autoantigen myelin kepada sel CD8 dan CD4. Yang penting, oligodendrocytes tidak kelihatan untuk menyatakan molekul MHC kelas I atau II, menunjukkan bahawa mereka tidak memainkan peranan utama dalam imunopathogenesis. Makrofaj yang terdapat dalam lesi direkrut ke CNS dari pinggir dan/atau diperoleh daripada sel mikroglial tempatan.

Walaupun autoantigen tertentu dalam pelbagai sklerosis belum dikenal pasti, hipotesis kerja adalah bahawa penyakit ini berdasarkan tindak balas proliferatif sel T kepada satu atau lebih antigen myelin. Kekhususan reseptor sel T untuk antigen myelin pada peringkat awal mungkin tidak sepadan dengan himpunan reseptor sel T pada peringkat lanjut penyakit ini, mungkin disebabkan oleh fenomena "pengembangan epitope", akibatnya sel T in situ memperoleh pertalian untuk rangkaian autoantigen yang lebih luas. Sel T periferal yang diperoleh daripada pesakit dengan multiple sclerosis mampu bertindak balas dengan pelbagai antigen myelin CNS, termasuk protein asas myelin (MBP), protein proteolitik (PLP), glikoprotein berkaitan myelin (MAG), dan myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG). Walau bagaimanapun, sel T yang mampu bertindak balas dengan MBP dan PLB juga dikesan pada individu yang sihat.

Jika MS disebabkan oleh sel T peka myelin yang diaktifkan, ini menunjukkan kerosakan dalam mekanisme toleransi imun. Toleransi imun pusat ditubuhkan pada awal timus dan melibatkan pemilihan sel T positif dan negatif yang mengiktiraf antigen MHC, menghapuskan mereka yang mempunyai pertalian untuk autoantigen. Toleransi imun periferi dikekalkan dengan penindasan aktif sel-sel yang berpotensi autoreaktif. Ia masih tidak diketahui bagaimana toleransi terhadap antigen CNS berkembang, kerana CNS biasanya merupakan "zon istimewa" untuk sistem imun. Bukti bahawa sel T menghubungi MHC di luar CNS berasal daripada penemuan gen Golli-MBP (dinyatakan dalam keturunan oligodendrocyte). Gen ini, yang dinyatakan dalam timus janin, limpa, dan leukosit, mungkin terlibat dalam mekanisme pemilihan positif atau negatif sel T MBP-reaktif dalam timus.

Kajian khusus telah dijalankan untuk menentukan sama ada bilangan klon sel T patogenik adalah terhad pada pesakit dengan multiple sclerosis. Kebanyakan kajian ini telah mengkaji kekhususan rantai alfa-beta reseptor sel T menggunakan penyusunan semula gen dan ujian proliferasi yang disebabkan oleh antigen. Sumber sel T dalam kajian ini adalah tisu otak, cecair serebrospinal, dan darah periferal. Dalam beberapa kes sklerosis berbilang dan EAE dalam tikus, himpunan terhad rantau pembolehubah rantai alfa-beta reseptor sel T yang diaktifkan telah dikenal pasti, yang mungkin mencerminkan kereaktifan khusus kepada serpihan MBP tertentu. Perbandingan sel T MBP-reaktif dalam pesakit yang berbeza dan spesies haiwan makmal mendedahkan kebolehubahan yang luas dalam ekspresi gen reseptor dan kekhususan MBP. Hakikat bahawa individu dengan HLA DR2+ mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk membangunkan pelbagai sklerosis menunjukkan kepentingan interaksi dengan reseptor sel T tertentu. Steinman et al. (1995) menunjukkan bahawa dalam individu HLA DR2+, tindak balas sel B dan sel T diarahkan terutamanya terhadap serpihan tertentu rantai peptida MBP (dari 84 hingga 103 asid amino).

Kajian sedemikian mempunyai aplikasi praktikal, menjadikannya mungkin untuk membangunkan peptida yang boleh menyekat atau merangsang tindak balas perlindungan dengan mempengaruhi interaksi reseptor-antigen - MHC sel T yang mencetuskan proses patologi. Pendekatan ini, menggunakan beberapa peptida yang berbeza, telah diuji dalam EAE dan dalam ujian klinikal pada pesakit dengan multiple sclerosis. Subtipe sel T lain juga boleh memainkan peranan patogenetik dalam MS. Oleh itu, sel-T yang membawa reseptor dengan rantai gamma-delta (bukannya ciri rantai alfa-beta sel CD4 dan CD8) telah ditemui dalam lesi sklerosis berbilang.

Ia boleh diandaikan bahawa tindak balas autoimun dalam pelbagai sklerosis melibatkan beberapa mekanisme patofisiologi, termasuk pengikatan antigen virus atau bakteria kepada reseptor sel T yang berpotensi mampu berinteraksi dengan autoantigen mielin (mimikri molekul), atau pengaktifan poliklonal sel T yang disebabkan oleh pengikatan kepada toksin reseptor mikrob-gen (superantigen) biasa (superantigen).

Peringkat awal pembangunan demielinasi mungkin diapedesis limfosit yang diaktifkan melalui persimpangan ketat sel endothelial dalam otak dengan penembusan ke dalam ruang perivaskular. Seperti yang telah disebutkan, sel endothelial boleh memainkan peranan dalam tindak balas imun dengan membentangkan antigen dalam kompleks dengan reseptor kelas I dan II MHC kepada sel T. Sel endothelial otak mampu memudahkan penembusan sel T melalui penghalang darah-otak dengan menyatakan peningkatan jumlah molekul lekatan, termasuk ICAM-1 (molekul lekatan intraselular) dan VCAM (molekul lekatan sel vaskular), yang melekat pada ligan yang sepadan, iaitu LFA-1 (antigen fungsi limfosit (antigen pengaktifan limfosit) dan VLA-4). Limfosit yang diaktifkan juga mengekspresikan kelas enzim khas yang dipanggil metalloproteinase matriks, yang memangkinkan pecahan kolagen jenis IV dalam matriks ekstraselular dan memudahkan penghijrahan.

Sejumlah coreceptor dan sitokin terlibat dalam permulaan, penyelenggaraan dan pengawalseliaan tindak balas imun tempatan. Kompleks trimolekul reseptor sel T, antigen dan MHC memberikan kekhususan kepada tindak balas imun. Walau bagaimanapun, isyarat pengantara reseptor lain diperlukan untuk pengaktifan sel T. Satu isyarat sedemikian ialah interaksi coreceptor B7.1 pada sel pembentang antigen dengan ligannya (CTIA-4) pada limfosit. Dengan ketiadaan interaksi coreceptor ini, sel T tidak bertindak balas terhadap antigen yang dibentangkan kepadanya. Menyekat interaksi ini dengan CTIA-4Ig boleh menghalang EAE dan penolakan rasuah. Oleh itu, ini mungkin salah satu pendekatan yang menjanjikan untuk rawatan MS.

Isyarat pengantara sitokin lain dalam persekitaran mikro tempatan dalam CNS boleh menentukan penglibatan subtipe sel effector tertentu dalam tindak balas dan interaksi antara mereka. Oleh itu, T-helpers (sel CD4 ⁺ ) membezakan fenotip Th1 dengan kehadiran gamma interferon (IFN) dan interleukin 12 (IL-12) dan, seterusnya, boleh menghasilkan IL-2 dan gamma interferon. Fungsi utama sel Th1 adalah untuk melaksanakan hipersensitiviti jenis tertunda, yang membawa kepada pengaktifan makrofaj. Sel Th1 dipercayai memainkan peranan penting dalam proses patologi dalam pelbagai sklerosis. T-helper (sel CD4 ⁺ ) dengan fenotip Th2 terlibat dalam penjanaan antibodi oleh sel B, dan subjenis sel T ini menghasilkan IL-4, -5, -6, dan -10. Fenotip Th3 juga telah dikenal pasti, yang menghasilkan faktor pertumbuhan mengubah beta (TGFP).

Adalah diketahui bahawa INF merangsang makrofaj untuk melepaskan faktor nekrosis tumor beta (TNFP, atau limfotoksin), yang menyebabkan apoptosis dalam kultur oligodendrocyte. Selain itu, interferon gamma mengaktifkan dan meningkatkan fungsi mikrobisida makrofaj dan mendorong ekspresi molekul MHC kelas II pada pelbagai sel dalam CNS, termasuk sel endothelial, astrocytes, dan mikroglia. Di samping itu, makrofaj yang diaktifkan mengekspresikan molekul MHC kelas II dan reseptor Fc dan menghasilkan IL-1 dan TNFa, yang mungkin juga mengambil bahagian dalam patogenesis pelbagai sklerosis.

Interferon gamma (interferon jenis II) untuk multiple sclerosis

Kesan imunostimulasi INFu dianggap sebagai pusat dalam patogenesis pelbagai sklerosis. Semasa pemburukan sklerosis berbilang, peningkatan dalam aktiviti sel perembesan INFu dikesan dalam kedua-dua kultur sel mononuklear periferi yang tidak dirangsang dan MBP yang dirangsang. Terdapat laporan tentang peningkatan dalam ekspresi INFu sebelum kemunculan simptom pemburukan, serta peningkatan tahap INFu dalam fokus aktif sklerosis berbilang. Selain itu, INFu menggalakkan ekspresi molekul lekatan pada sel endothelial dan meningkatkan tindak balas proliferatif sel CD4+ kepada rangsangan mitogenik melalui saluran ion transmembran. Fenomena ini mungkin mempunyai beberapa korelasi dengan perjalanan penyakit, dinilai oleh dinamik gejala dan data MRI.

Data eksperimen menunjukkan bahawa dalam sklerosis berbilang progresif kronik, terdapat peningkatan dalam pengeluaran IL-12, yang seterusnya boleh menggalakkan peningkatan dalam pengeluaran INF oleh sel CD4 ⁺ yang dirangsang. Dalam percubaan klinikal pada pesakit dengan multiple sclerosis yang berulang, pengenalan INF pada bulan pertama menyebabkan pemburukan, yang memaksa penamatan ujian lanjut. Pesakit menunjukkan peningkatan yang bergantung kepada INF dalam bilangan monosit yang diaktifkan (HLA-DR2+) dalam darah periferi.

Immunocorrection dalam pelbagai sklerosis

Salah satu kaedah immunocorrection dalam multiple sclerosis mungkin adalah penggunaan T-suppressors ( sel CD8 ⁺ ). Di samping itu, telah ditunjukkan bahawa beberapa sitokin mampu mengurangkan demielinasi keradangan. Yang paling penting ialah INF dan INFa (interferon jenis I). Dalam fokus aktif demielinasi, menggunakan pewarnaan khas, INFa dan INFa dikesan dalam makrofaj, limfosit, astrosit, sel endothelial, dan INFa ialah sitokin dominan dalam sel endothelial bagi bahan putih yang tidak terjejas. INFa menyekat beberapa kesan proinflamasi INFa, termasuk ekspresi antigen kelas II MHC dalam budaya astrocyte manusia, dan dalam model eksperimen lain mendorong ekspresi HLA-DR pada sel. Selain itu, INFa menghalang perkembangan EAE dalam haiwan makmal selepas pentadbiran sistemik atau intratekal antigen yang sepadan dan meningkatkan fungsi penindas sel secara in vitro.

Elektrofisiologi demielinisasi dalam pelbagai sklerosis

Sejumlah perubahan patofisiologi menghalang pengaliran potensi tindakan di sepanjang akson yang terdemyelin tetapi strukturnya utuh. Tanpa sarung mielin yang mempunyai rintangan tinggi dan konduktans rendah, akson tidak dapat menghantar nyahcas elektrik yang mencukupi untuk menyebabkan penyahkutuban membran pada nod Ranvier. Pengaliran garam yang cepat terjejas dari satu nod ke nod seterusnya mengakibatkan penurunan halaju dan blok pengaliran. Secara klinikal, ini paling baik ditunjukkan dengan memeriksa saraf optik dan kiasma. Ujian potensi bangkitan visual (VEP) melibatkan pengukuran isyarat oksipital (P100) dengan elektrod EEG cetek sebagai tindak balas kepada perubahan rangsangan visual. Peningkatan kependaman P100 berlaku disebabkan oleh demielinasi dan keradangan laluan optik dalam neuritis optik akut. Latensi P100 selalunya kekal berpanjangan secara patologi walaupun selepas penglihatan kembali normal. Ia mungkin berpanjangan walaupun tanpa sejarah kehilangan penglihatan, mencerminkan demielinasi subklinikal saraf optik. Potensi lain yang ditimbulkan juga menilai pengaliran di sepanjang saluran aferen bermielin pendengaran dan somatosensori. Demielinasi juga menyebabkan perubahan neurofisiologi klinikal lain yang ketara. Penyerakan temporal potensi tindakan yang terhasil daripada pelbagai darjah demielinasi membawa kepada perbezaan dalam halaju pengaliran antara akson bersebelahan. Ini dianggap sebagai sebab mengapa sensitiviti getaran hilang lebih awal daripada modaliti lain dalam lesi myelin periferal dan pusat.

Ketidakstabilan membran akson terdemyelin boleh menyebabkan potensi tindakan tempatan yang autonomi dan mungkin penghantaran ephaptik yang tidak normal dari satu akson ke akson yang lain. Fenomena ini mungkin mendasari perkembangan gejala "positif", termasuk paresthesia, sakit, dan dyskinesias paroxysmal. Perubahan ini sering bertindak balas dengan baik terhadap rawatan dengan penyekat saluran natrium seperti carbamazepine atau fenitoin. Perubahan yang bergantung kepada suhu yang boleh diterbalikkan dalam fungsi akson terdemyelin mungkin menjelaskan kemerosotan gejala sklerosis berganda dengan peningkatan suhu badan.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Organisasi molekul akson bermielin

Membran akson di kawasan nod sangat sesuai untuk menjana potensi tindakan, manakala membran antara nod adalah agak refraktori terhadap depolarisasi. Ciri utama membran di kawasan nod ialah ketumpatan saluran natrium di sini adalah 100 kali lebih tinggi daripada bahagian lain akson. Rantau nod juga mengandungi saluran kalium perlahan, yang memodulasi penyahkutuban berpanjangan yang berlaku semasa nyahcas frekuensi tinggi. Membran akson di kawasan bersebelahan dengan nod dicirikan oleh ketumpatan saluran kalium cepat yang agak tinggi, pengaktifan yang membawa kepada hiperpolarisasi pesat membran akson. Mekanisme ini menghalang pengujaan menyimpang berulang bagi kawasan nod. Kerana ketumpatan rendah saluran natrium di kawasan bermielin akson, demielinasi membawa kepada fakta bahawa impuls hilang di tapak ini, tanpa menyebabkan depolarisasi impuls dalam akson yang baru-baru ini mengalami demielinasi.

Perubahan yang diperhatikan dalam akson demyelin secara kronik boleh menyumbang kepada pemulihan separa pengaliran, mengakibatkan kelegaan gejala selepas pemburukan. Pengaliran berterusan (tetapi bukan masin) boleh dipulihkan dengan meningkatkan ketumpatan saluran natrium di kawasan demielin pada akson. Walaupun sumber saluran tambahan ini tidak diketahui, ia mungkin dihasilkan dalam badan sel atau astrosit bersebelahan dengan segmen demielin.

Telah ditunjukkan bahawa 4-aminopyridine (4-AP), yang menyekat saluran kalium cepat, mampu meningkatkan pengaliran sepanjang gentian demielin. Pada masa yang sama, 4-AP mempunyai kesan minimum pada akson utuh, kerana myelin, meliputi saluran kalium yang cepat, menjadikannya tidak boleh diakses oleh ubat. Kesan klinikal 4-AP telah disahkan dalam ujian pada pesakit dengan multiple sclerosis dan sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Pada pesakit dengan multiple sclerosis, ubat meningkatkan indeks objektif fungsi visual, termasuk tempoh terpendam VEP, kepekaan kontras dan fungsi neurologi lain. Tindak balas yang menggalakkan terhadap ubat lebih kerap diperhatikan pada pesakit dengan gejala yang bergantung kepada suhu, dengan tempoh penyakit yang lebih lama dan kecacatan neurologi yang lebih teruk. Keupayaan 4-AP untuk menurunkan ambang pengaliran juga ditunjukkan dalam berlakunya beberapa kesan sampingan, termasuk paresthesia, pening, kebimbangan dan kekeliruan, dan pada kepekatan serum yang tinggi - sawan tonik-klonik umum. Pada masa ini, ujian klinikal ubat ini dalam pelbagai sklerosis sedang dijalankan.