Terapi imunosupresif dalam pemindahan

Imunosupresan menyekat penolakan rasuah dan tindak balas utama kepada pemindahan itu sendiri. Walau bagaimanapun, mereka menyekat semua jenis tindak balas imun dan memainkan peranan dalam perkembangan pelbagai komplikasi selepas pemindahan, termasuk kematian akibat jangkitan yang teruk. Kecuali apabila cantuman HLA-identik digunakan, imunosupresan digunakan jangka panjang selepas pemindahan, tetapi dos awal yang tinggi mungkin dikurangkan dalam beberapa minggu selepas prosedur, dan kemudian dos rendah boleh diberikan selama-lamanya melainkan penolakan rasuah menjadi kebimbangan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoid

Dos yang tinggi biasanya diberikan pada masa pemindahan, kemudian secara beransur-ansur dikurangkan kepada dos penyelenggaraan, yang diberikan selama-lamanya. Beberapa bulan selepas pemindahan, glukokortikoid boleh diberikan setiap hari; ini membantu mengelakkan kegagalan pertumbuhan pada kanak-kanak. Sekiranya terdapat risiko penolakan, pesakit diberi dos yang tinggi sekali lagi.

Perencat kalsineurin

Ubat-ubatan ini (siklosporin, tacrolimus) menyekat proses transkripsi dalam T-limfosit yang bertanggungjawab untuk pengeluaran sitokin, mengakibatkan penindasan terpilih terhadap percambahan dan pengaktifan T-limfosit.

Cyclosporine paling biasa digunakan dalam pemindahan jantung dan paru-paru. Ia boleh diberikan secara bersendirian, tetapi biasanya digunakan dalam kombinasi dengan ubat lain (azathioprine, prednisolone), membenarkan ia diberikan dalam dos yang lebih rendah dan kurang toksik. Dos awal dikurangkan kepada dos penyelenggaraan sejurus selepas pemindahan. Ubat ini dimetabolismekan oleh enzim cytochrome P-450 3A, dan paras darahnya dipengaruhi oleh banyak ubat lain. Nefrotoksisiti adalah kesan sampingan yang paling serius; cyclosporine menyebabkan vasokonstriksi arteriol aferen (preglomerular), yang membawa kepada kerosakan glomerular, hipoperfusi glomerular yang tidak dapat dibetulkan, dan kegagalan buah pinggang kronik secara de facto. Limfoma sel B dan gangguan limfoproliferatif sel B poliklonal, mungkin berkaitan dengan virus Epstein-Barr, telah dilaporkan pada pesakit yang menerima dos siklosporin yang tinggi atau gabungan siklosporin dengan imunosupresan lain yang menyasarkan limfosit T. Kesan buruk lain termasuk hepatotoksisiti, hipertensi refraktori, peningkatan kejadian neoplasma lain, dan kesan sampingan yang kurang serius (hipertrofi gingival, hirsutisme). Tahap siklosporin serum tidak berkaitan dengan keberkesanan atau ketoksikan.

Tacrolimus paling biasa digunakan dalam pemindahan buah pinggang, hati, pankreas, dan usus. Rawatan Tacrolimus boleh dimulakan pada masa pemindahan atau dalam masa beberapa hari selepas itu. Dos harus diselaraskan berdasarkan tahap darah, yang mungkin dipengaruhi oleh interaksi dengan ubat lain, seperti yang mempengaruhi tahap siklosporin. Tacrolimus mungkin berguna jika siklosporin tidak berkesan atau jika kesan sampingan yang tidak dapat ditanggung berkembang. Kesan sampingan tacrolimus adalah serupa dengan cyclosporine, kecuali tacrolimus lebih terdedah kepada diabetes; hipertrofi gingival dan hirsutisme adalah kurang biasa. Gangguan limfoproliferatif kelihatan lebih biasa pada pesakit yang menerima tacrolimus, walaupun beberapa minggu selepas pemindahan. Jika ini berlaku dan perencat calcineurin diperlukan, tacrolimus dihentikan dan siklosporin dimulakan.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Inhibitor metabolisme purin

Kumpulan ubat ini termasuk azathioprine dan mycophenolate mofetil. Rawatan dengan azathioprine, antimetabolit, biasanya dimulakan pada masa pemindahan. Kebanyakan pesakit bertolak ansur dengan baik selama yang dikehendaki. Kesan sampingan yang paling serius ialah penindasan sumsum tulang dan, kurang biasa, hepatitis. Azathioprine sering digunakan dalam kombinasi dengan dos rendah siklosporin.

Mycophenolate mofetil (MMF), prekursor yang dimetabolismekan kepada asid mikofenolik, menghalang inosine monofosfat dehidrogenase secara terbalik, enzim dalam laluan nukleotida guanin yang merupakan bahan pengehad kadar untuk pembiakan limfosit. MMF digunakan dalam kombinasi dengan siklosporin dan glukokortikoid dalam pemindahan buah pinggang, jantung dan hati. Kesan sampingan yang paling biasa ialah leukopenia, loya, muntah, dan cirit-birit.

Rapamycins

Ubat-ubatan ini (sirolimus, everolimus) menyekat kinase pengawalseliaan utama dalam limfosit, mengakibatkan penangkapan kitaran sel dan penindasan tindak balas limfosit terhadap rangsangan sitokin.

Sirolimus biasanya diberikan kepada pesakit dengan siklosporin dan glukokortikoid dan paling berguna pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang. Kesan sampingan termasuk hiperlipidemia, penyembuhan luka terjejas, penindasan aktiviti sumsum tulang merah dengan leukopenia, trombositopenia dan anemia.

Everolimus biasanya ditetapkan untuk mencegah penolakan pemindahan jantung; kesan sampingannya adalah serupa dengan sirolimus.

Imunoglobulin imunosupresif

Kumpulan ubat ini termasuk globulin antilimfosit (ALG) dan globulin antithymocyte (ATG), yang merupakan pecahan antiserum haiwan yang diperoleh dengan mengimunkannya masing-masing dengan limfosit manusia atau timosit. ALG dan ATG menindas tindak balas imun selular, walaupun tindak balas imun humoral kekal. Ubat ini digunakan bersama imunosupresan lain, yang membolehkan ubat ini digunakan dalam dos yang lebih rendah dan kurang toksik. Penggunaan ALG dan ATG membantu mengawal penolakan akut, meningkatkan kadar kelangsungan hidup rasuah; penggunaannya semasa pemindahan boleh mengurangkan kadar penolakan dan membenarkan siklosporin ditadbir kemudian, yang mengurangkan kesan toksik pada badan. Penggunaan pecahan serum yang sangat ditulenkan telah memungkinkan untuk mengurangkan dengan ketara kejadian kesan sampingan (seperti anafilaksis, penyakit serum, glomerulonefritis yang disebabkan oleh kompleks antigen-antibodi).

Antibodi monoklonal (mAbs, mAds)

MAb anti-T-limfosit menghasilkan kepekatan antibodi anti-T-limfosit yang lebih tinggi dan jumlah protein serum lain yang lebih rendah daripada ALG dan ATG. Pada masa ini, satu-satunya mAb murine yang digunakan dalam amalan klinikal ialah OKTZ. OKTZ menghalang reseptor sel T (TCR) yang mengikat antigen, mengakibatkan imunosupresi. OKTZ digunakan terutamanya untuk merawat episod penolakan akut; ia juga boleh digunakan semasa pemindahan untuk mengurangkan kejadian atau menyekat permulaan penolakan. Walau bagaimanapun, faedah pentadbiran profilaksis mesti ditimbang terhadap kesan sampingan yang berpotensi, termasuk jangkitan sitomegalovirus yang teruk dan pembentukan antibodi peneutral; kesan ini dihapuskan apabila OKTZ digunakan semasa episod penolakan sebenar. Semasa penggunaan pertama, OKTZ mengikat kompleks TKP-CD3, mengaktifkan sel dan mencetuskan pembebasan sitokin yang membawa kepada demam, menggigil, myalgia, arthralgia, loya, muntah, cirit-birit. Pemberian awal glukokortikoid, antipiretik, antihistamin boleh mengurangkan keadaan. Reaksi terhadap pemberian pertama kurang kerap termasuk sakit dada, sesak nafas dan berdehit, mungkin disebabkan oleh pengaktifan sistem pelengkap. Penggunaan berulang membawa kepada peningkatan kekerapan gangguan limfoproliferatif sel B yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr. Meningitis dan sindrom uremik hemolitik adalah kurang biasa.

Reseptor anti-IL-2 mAbs menghalang percambahan sel T dengan menyekat kesan IL-2, yang dirembeskan oleh limfosit T yang diaktifkan. Basiliximab dan dacrizumab, dua antibodi anti-T (HAT) yang dimanusiakan, semakin digunakan untuk merawat penolakan akut pemindahan buah pinggang, hati dan usus; ia juga digunakan sebagai tambahan kepada terapi imunosupresif semasa pemindahan. Kesan buruk termasuk laporan anafilaksis, dan ujian terpencil mencadangkan bahawa daclizumab, apabila digunakan bersama siklosporin, MMF, dan glukokortikoid, boleh meningkatkan kematian. Di samping itu, kajian dengan antibodi reseptor anti-IL-2 adalah terhad, dan peningkatan risiko gangguan limfoproliferatif tidak boleh dikecualikan.

Penyinaran

Penyinaran cantuman, bahagian setempat tisu penerima, atau kedua-duanya boleh digunakan untuk merawat kes penolakan pemindahan buah pinggang apabila rawatan lain (glukokortikoid, ATG) tidak berkesan. Jumlah penyinaran limfa adalah eksperimen tetapi nampaknya dapat menekan imuniti selular dengan selamat terutamanya dengan merangsang sel T penindas dan mungkin kemudian dengan membunuh klon sel antigen-reaktif tertentu.

Terapi Masa Depan

Pada masa ini, kaedah dan ubat sedang dibangunkan yang mendorong toleransi rasuah khusus antigen tanpa menyekat jenis tindak balas imun yang lain. Dua strategi menunjukkan janji: sekatan laluan kostimulasi sel T menggunakan antigen 4 (CT1_A-4)-1g61 yang berkaitan dengan antigen sitotoksik T-limfosit; dan induksi chimerism (kewujudan bersama sel imun penderma dan penerima di mana tisu yang dipindahkan diiktiraf sebagai diri) menggunakan rawatan pratransplantasi bukan myeloablative (cth, siklofosfamid, penyinaran thymic, ATG, cyclosporine) untuk mendorong penipisan sel-T jangka pendek, penggabungan, pendermaan toleransi pepejal HSC yang sama. penderma.