Virus onkogenik (onkovirus)

Untuk menjelaskan sifat kanser, dua teori dominan telah dicadangkan - mutasi dan virus. Menurut yang pertama, kanser adalah hasil mutasi berturut-turut beberapa gen dalam satu sel, iaitu berdasarkan perubahan yang berlaku pada peringkat gen. Teori ini telah dirumuskan dalam bentuk terakhirnya pada tahun 1974 oleh F. Burnet: tumor kanser adalah monoklonal - ia berasal dari satu sel somatik awal, mutasi yang disebabkan oleh kimia, agen fizikal dan virus yang merosakkan DNA. Dalam populasi sel mutan tersebut, mutasi tambahan terkumpul, meningkatkan keupayaan sel untuk pembiakan tanpa had. Walau bagaimanapun, pengumpulan mutasi memerlukan masa tertentu, jadi kanser berkembang secara beransur-ansur, dan kebarangkalian penyakit itu bergantung pada usia.

Teori virus-genetik kanser paling jelas dirumuskan oleh saintis Rusia LA Zilber: kanser disebabkan oleh virus onkogenik, mereka berintegrasi ke dalam kromosom sel dan mencipta fenotip kanser. Untuk beberapa lama, pengiktirafan penuh teori genetik virus telah dihalang oleh fakta bahawa banyak virus onkogenik mempunyai genom RNA, jadi tidak jelas bagaimana ia berintegrasi ke dalam kromosom sel. Selepas transkripase terbalik ditemui dalam virus sedemikian, yang mampu menghasilkan semula DNA provirus daripada RNA virion, halangan ini hilang dan teori virus-genetik menerima pengiktirafan bersama-sama dengan teori mutasi.

Sumbangan penting untuk memahami sifat kanser telah dibuat dengan penemuan gen keganasan, onkogen, dalam virus onkogenik, dan pendahulunya, yang terdapat dalam sel manusia, mamalia dan burung, proto-onkogen.

Proto-onkogen ialah keluarga gen yang menjalankan fungsi penting dalam sel normal. Mereka diperlukan untuk mengawal pertumbuhan dan pembiakannya. Produk proto-onkogen ialah pelbagai kinase protein yang memfosforilasi protein isyarat selular, serta faktor transkripsi. Yang terakhir ialah protein - produk proto-onkogen c-myc, c-fos, c-jun, c-myh dan gen penekan sel.

Terdapat dua jenis oncovirus:

• Virus yang mengandungi onkogen (satu+ virus).
• Virus yang tidak mengandungi onkogen (satu virus).
• Virus One+ boleh kehilangan onkogen, tetapi ini tidak mengganggu fungsi normalnya. Dengan kata lain, virus itu sendiri tidak memerlukan onkogen.

Perbezaan utama antara virus satu+ dan satu" adalah seperti berikut: virus satu+, setelah menembusi sel, tidak menyebabkan perubahannya menjadi kanser atau menyebabkannya sangat jarang. Virus satu", setelah menembusi nukleus sel, mengubahnya menjadi kanser.

Oleh itu, transformasi sel normal menjadi sel tumor berlaku disebabkan oleh fakta bahawa onkogen, yang diperkenalkan ke dalam kromosom sel, memberikannya kualiti baru yang membolehkannya membiak dalam badan secara tidak terkawal, membentuk klon sel kanser. Mekanisme transformasi sel normal kepada sel kanser ini menyerupai transduksi bakteria, di mana fag sederhana, berintegrasi ke dalam kromosom bakteria, memberikan mereka sifat baharu. Ini adalah lebih munasabah kerana virus onkogenik berkelakuan seperti transposon: mereka boleh berintegrasi ke dalam kromosom, bergerak dari satu kawasan ke kawasan lain, atau berpindah dari satu kromosom ke kromosom yang lain. Intipati persoalannya adalah seperti berikut: bagaimana proto-onkogen berubah menjadi onkogen apabila ia berinteraksi dengan virus? Pertama sekali, perlu diperhatikan fakta penting bahawa dalam virus, disebabkan oleh kadar pembiakan yang tinggi, promoter bekerja dengan aktiviti yang lebih besar daripada promoter dalam sel eukariotik. Oleh itu, apabila virus satu" berintegrasi ke dalam kromosom sel bersebelahan dengan salah satu proto-onkogen, ia menundukkan kerja gen ini kepada penganjurnya. Apabila meninggalkan kromosom, genom virus merampas proto-onkogen daripadanya, yang terakhir menjadi komponen genom virus dan bertukar menjadi satu onkogen - dan menjadi satu virus daripada kromosom. sel lain, virus onc" secara serentak memindahkan onkogen ke dalamnya dengan semua akibatnya. Ini adalah mekanisme yang paling biasa untuk pembentukan virus onkogenik (satu+) dan permulaan transformasi sel normal menjadi sel tumor. Mekanisme lain untuk transformasi proto-onkogen kepada onkogen juga mungkin:

• translokasi proto-onkogen, yang mengakibatkan proto-onkogen bersebelahan dengan promoter virus yang kuat, yang mengawalnya;
• penguatan proto-onkogen, akibatnya bilangan salinannya meningkat, begitu juga dengan jumlah produk yang disintesis;
• Transformasi proto-onkogen kepada onkogen berlaku akibat mutasi yang disebabkan oleh mutagen fizikal dan kimia.

Oleh itu, sebab utama perubahan proto-onkogen kepada onkogen adalah seperti berikut:

• Kemasukan proto-onkogen ke dalam genom virus dan transformasi yang terakhir kepada virus one+.
• Kemasukan proto-onkogen di bawah kawalan promoter yang kuat sama ada akibat integrasi virus atau akibat pemindahan blok gen dalam kromosom.
• Mutasi titik dalam proto-onkogen.

Penguatan proto-onkogen. Akibat daripada semua peristiwa ini boleh menjadi:

• perubahan dalam kekhususan atau aktiviti produk protein onkogen, terutamanya kerana selalunya kemasukan proto-onkogen dalam genom virus disertai dengan mutasi proto-onkogen;
• kehilangan peraturan khusus sel dan temporal produk ini;
• peningkatan dalam jumlah produk protein tersintesis onkogen.

Produk onkogen juga merupakan kinase protein dan faktor transkripsi, oleh itu, gangguan dalam aktiviti dan kekhususan kinase protein dianggap sebagai pencetus awal untuk transformasi sel normal menjadi sel tumor. Oleh kerana keluarga protoonkogen terdiri daripada 20-30 gen, keluarga onkogen jelas termasuk tidak lebih daripada tiga dozen varian.

Walau bagaimanapun, keganasan sel-sel tersebut bukan sahaja bergantung pada mutasi proto-onkogen, tetapi juga pada perubahan dalam pengaruh persekitaran genetik terhadap kerja gen secara keseluruhan, ciri-ciri sel normal. Ini adalah teori gen moden kanser.

Oleh itu, punca utama perubahan sel normal menjadi malignan ialah mutasi proto-onkogen atau kejatuhannya di bawah kawalan promoter virus yang kuat. Pelbagai faktor luaran yang mendorong pembentukan tumor (bahan kimia, sinaran pengion, penyinaran UV, virus, dll.) Bertindak pada sasaran yang sama - proto-onkogen. Mereka hadir dalam kromosom sel setiap individu. Di bawah pengaruh faktor-faktor ini, satu atau satu lagi mekanisme genetik diaktifkan, yang membawa kepada perubahan dalam fungsi proto-onkogen, dan ini, seterusnya, menimbulkan degenerasi sel normal menjadi malignan.

Sel kanser membawa protein virus asing atau protein diubah suainya sendiri. Ia diiktiraf oleh limfosit T-sitotoksik dan dimusnahkan dengan penyertaan mekanisme lain sistem imun. Selain limfosit T-sitotoksik, sel kanser dikenali dan dimusnahkan oleh sel pembunuh lain: NK, sel Pit, B-pembunuh, dan sel K, yang aktiviti sitotoksiknya bergantung kepada antibodi. Leukosit polimorfonuklear; makrofaj; monosit; platelet; sel mononuklear tisu limfoid yang tidak mempunyai penanda T- dan B-limfosit; T-limfosit dengan Fc-reseptor untuk IgM boleh berfungsi sebagai sel-K.

Interferon dan beberapa sebatian aktif biologi lain yang dibentuk oleh sel imunokompeten mempunyai kesan antitumor. Khususnya, sel-sel kanser diiktiraf dan dimusnahkan oleh beberapa sitokin, terutamanya faktor nekrosis tumor dan limfotoksin. Mereka adalah protein yang berkaitan dengan pelbagai aktiviti biologi. Faktor nekrosis tumor (TNF) adalah salah satu mediator utama tindak balas keradangan dan imun dalam badan. Ia disintesis oleh pelbagai sel sistem imun, terutamanya makrofaj, T-limfosit dan sel Kupffer hati. TNFa ditemui pada tahun 1975 oleh E. Carswell dan rakan sekerja; ia adalah polipeptida dengan mw 17 kD. Ia mempunyai kesan pleiotropik yang kompleks: ia mendorong ekspresi molekul kelas II MHC dalam sel imunokompeten; merangsang pengeluaran interleukin IL-1 dan IL-6, prostaglandin PGE2 (ia berfungsi sebagai pengawal selia negatif mekanisme rembesan TNF); mempunyai kesan kemotaktik pada limfosit T matang, dsb. Peranan fisiologi TNF yang paling penting ialah modulasi pertumbuhan sel dalam badan (fungsi mengawal pertumbuhan dan pembezaan sitod). Di samping itu, ia secara selektif menyekat pertumbuhan sel-sel malignan dan menyebabkan lisisnya. Adalah diandaikan bahawa aktiviti memodulasi pertumbuhan TNF boleh digunakan dalam arah yang bertentangan, iaitu, untuk merangsang pertumbuhan sel normal dan menyekat pertumbuhan sel malignan.

Lymphotoxin, atau TNF-beta, ialah protein dengan berat molekul kira-kira 80 kDa, disintesis oleh beberapa subpopulasi T-limfosit, dan juga mempunyai keupayaan untuk melisiskan sel sasaran yang membawa antigen asing. Peptida lain, khususnya peptida yang merupakan serpihan molekul IgG, seperti tuftein (polipeptida sitofilik yang diasingkan daripada domain CH2), serpihan Fab, Fc, dll., juga mempunyai keupayaan untuk mengaktifkan fungsi sel NK, sel K, makrofaj, dan leukosit neutrofilik. Kekebalan antitumor dipastikan hanya melalui interaksi berterusan semua sistem imunokompeten.

Kebanyakan orang tidak mendapat kanser bukan kerana mereka tidak membina sel-sel kanser mutan, tetapi kerana yang terakhir, setelah berkembang, segera dikenali dan dimusnahkan oleh limfosit T-sitotoksik dan bahagian lain sistem imun sebelum mereka mempunyai masa untuk menghasilkan keturunan malignan. Pada orang sedemikian, imuniti antitumor berfungsi dengan pasti. Sebaliknya, pada pesakit kanser, sel mutan tidak segera dikenali atau dimusnahkan oleh sistem imun, tetapi membiak secara bebas dan tidak terkawal. Oleh itu, kanser adalah akibat daripada kekurangan imun. Adalah perlu untuk mengetahui bahagian mana sistem imun yang menderita untuk menggariskan cara yang lebih berkesan untuk memerangi penyakit ini. Dalam hal ini, banyak perhatian diberikan kepada pembangunan kaedah bioterapi kanser berdasarkan penggunaan modulator kereaktifan biologi dan imunologi yang kompleks dan konsisten, iaitu bahan kimia yang disintesis oleh sel imunokompeten yang mampu mengubah suai tindak balas interaksi badan dengan sel tumor dan memberikan imuniti antitumor. Dengan bantuan pengubah kereaktifan imunologi sedemikian, ia menjadi mungkin untuk mempengaruhi kedua-dua sistem imun secara keseluruhan dan secara selektif mekanisme individunya, termasuk yang mengawal pembentukan faktor pengaktifan, percambahan, pembezaan, sintesis interleukin, faktor nekrosis tumor, limfotoksin, interferon, dsb., untuk menghapuskan keadaan kekurangan imuniti dalam kanser dan meningkatkan keberkesanannya. Kes-kes menyembuhkan myeloma manusia dengan pembunuh diaktifkan limfokin dan interleukin-2 telah pun diterangkan. Arahan berikut telah digariskan dalam imunoterapi kanser eksperimen dan klinikal.

• Pengenalan sel sistem imun yang diaktifkan ke dalam tisu tumor.
• Penggunaan limfo- atau (dan) monokin.
• Penggunaan imunomodulator asal bakteria (yang paling berkesan ialah LPS dan derivatif peptidoglycan) dan produk yang disebabkan olehnya, khususnya TNF.
• Penggunaan antibodi antitumor, termasuk yang monoklonal.
• Penggunaan gabungan arah yang berbeza, contohnya yang pertama dan kedua.

Prospek untuk menggunakan modulator kereaktifan imunologi untuk bioterapi kanser adalah sangat luas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]