Virus onkogenik (onkovirus)

Untuk menjelaskan sifat kanser, dua teori dominan telah dicadangkan - mutasi dan virus. Selaras dengan kanser pertama adalah hasil mutasi berturut-turut beberapa gen dalam satu sel, iaitu, berdasarkan perubahan yang berlaku di peringkat gen. Teori ini dalam bentuknya yang muktamad telah dirangka pada tahun 1974 oleh F. Burnette: Kanser monoklonal dia datang dari salah satu daripada mutasi sel somatik asal yang disebabkan oleh kimia, agen-agen fizikal dan virus yang merosakkan DNA. Dalam populasi sel mutan tersebut, pengumpulan mutasi tambahan meningkatkan kapasiti sel ke reproduksi tanpa batasan. Walau bagaimanapun, pengumpulan mutasi memerlukan masa tertentu, oleh itu kanser berkembang secara beransur-ansur, dan kebarangkalian penampilan penyakit itu bergantung pada usia.

Teori virus-genetik kanser telah dirumuskan dengan jelas oleh saintis Rusia L. Zilber: kanser yang disebabkan oleh virus onkogenik, mereka diintegrasikan ke dalam kromosom sel dan mewujudkan phenotype kanser. Pengiktirafan penuh teori virus-genetik untuk masa akan biarkan kenyataan bahawa banyak virus onkogenik mempunyai genom RNA, jadi ia tidak jelas bagaimana ia disepadukan ke dalam kromosom sel. Sebaik sahaja virus ini telah ditemui transcriptase terbalik mampu menghasilkan semula dari virion provirus RNA-DNA, halangan ini telah hilang dan teori virus-genetik telah diiktiraf bersama-sama dengan mutasi.

Sumbangan penting kepada pemahaman sifat kanser telah membuat penemuan dalam komposisi onkogenik virus malignan gen - onkogen dan sebelumnya, di dalam sel-sel manusia, mamalia dan burung - proto-onkogen.

Proto-onkogen adalah keluarga gen yang melakukan fungsi penting dalam sel normal. Mereka perlu untuk mengawal pertumbuhan dan pembiakannya. Produk proto-onkogen adalah pelbagai kinase protein, yang menjalankan fosforilasi protein isyarat selular, serta faktor transkripsi. Yang terakhir adalah protein - produk proto-oncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh dan penindas sel gen.

Terdapat dua jenis onkovirus:

• Virus yang mengandungi onkogen (satu + virus).
• Virus yang tidak mengandungi onkogen (virus satu ").
• Satu + virus boleh kehilangan onkogen, tetapi ini tidak mengganggu fungsi normal mereka. Dalam erti kata lain, onkogene itu sendiri tidak diperlukan oleh virus.

Perbezaan utama antara virus dan satu + satu "adalah seperti berikut:. + Satu virus, menembusi ke dalam sel tanpa menyebabkan transformasinya menjadi kanser atau sangat jarang salah satu virus", Jatuh ke dalam nukleus sel, mengubahnya menjadi kanser.

Oleh itu, penukaran sel normal menjadi tumor adalah disebabkan oleh hakikat bahawa onkogen yang memperkenalkan ke dalam kromosom sel, ia memberikan kualiti yang baru, yang membolehkan ia tanpa kawalan meniru dalam badan untuk membentuk klon sel kanser. Mekanisme transformasi sel normal menjadi kanser yang menyerupai bakteria transduksi di mana faj sederhana bersepadu ke dalam kromosom bakteria, mengurniakan mereka dengan ciri-ciri novel. Ini adalah lebih berkemungkinan bahawa virus onkogenik berkelakuan seperti transposon: mereka boleh disepadukan ke dalam kromosom, untuk bergerak dari satu lokasi ke lokasi lain atau untuk bergerak dari satu kromosom yang lain. Intipati soalan ini ialah: bagaimana proto-onkogen menjadi onkogen apabila ia berinteraksi dengan virus? Pertama sekali ia adalah perlu untuk ambil perhatian hakikat penting bahawa virus yang disebabkan oleh kadar yang tinggi promoter pembiakan bekerja dengan aktiviti lebih besar daripada penganjur dalam sel-sel eukariot. Oleh itu, apabila satu "-virus bersepadu ke dalam kromosom sel yang bersebelahan dengan salah satu daripada proto-onkogen, beliau menyerahkan karyanya gen promoter ini. Keluar dari kromosom, menyambar genom virus beliau proto-onkogen, yang kedua menjadi sebahagian daripada genom virus dan berubah menjadi onkogen dan virus satu -. Dalam satu + -virus bersepadu ke dalam kromosom sel yang lain, ini mempunyai didahulukan "secara serentak -virus transduce ia onkogen dan dengan segala akibatnya. Ini adalah mekanisme onkogenik yang paling biasa pembentukan (satu +) - Virus dan bermula transformasi sel normal ke dalam tumor. Terdapat mekanisme lain untuk menukarkan proto-onkogen ke onkogen yang:

• translocation of proto-oncogene, akibatnya protooncogene berada di kawasan kejiranan promoter virus yang kuat, yang mengambilnya di bawah kendalinya;
• penguatan proto-onkogen, hasilnya bilangan salinannya meningkat, serta jumlah produk yang disintesis;
• penukaran proto-oncogene ke dalam onkogene adalah disebabkan oleh mutasi yang disebabkan oleh mutagen fizikal dan kimia.

Oleh itu, sebab utama transformasi proto-oncogene menjadi onkogen adalah seperti berikut:

• Kemasukan proto-oncogene ke dalam genom virus dan penukaran yang terakhir menjadi satu + virus.
• Kemasukan proto-onkogen di bawah kawalan penganjur yang kuat, sama ada akibat penyepaduan virus itu, atau disebabkan oleh translokasi blok gen dalam kromosom.
• Mutasi mata dalam protooncogene.

Pengukuhan proto-onkogen. Akibat semua kejadian ini boleh:

• perubahan dalam kekhususan atau aktiviti produk protein oncogene, terutamanya sejak kerap dimasukkannya protooncogene ke dalam genom virus disertai oleh mutasi protooncogene;
• kehilangan peraturan khusus sel dan temporal bagi produk ini;
• peningkatan jumlah produk protein onkogen yang disintesis.

Produk onkogen - seperti kinases protein dan faktor-faktor transkripsi, oleh itu, melanggar aktiviti dan kekhususan kinases protein dan dianggap sebagai permulaan mencetuskan transformasi sel normal ke dalam tumor. Oleh kerana keluarga proto-onkogen terdiri daripada 20-30 gen, keluarga onkogenes jelas tidak termasuk lebih daripada tiga belas varian.

Walau bagaimanapun, keganasan sel tersebut bergantung bukan sahaja pada mutasi proto-onkogen, tetapi juga pada perubahan kesan pada gen dari persekitaran genetik secara keseluruhan, ciri sel biasa. Ini adalah teori gen moden kanser.

Oleh itu, sebab utama transformasi sel normal menjadi ganas adalah mutasi proto-oncogene atau masuk ke dalam kawalan promoter virus yang kuat. Pelbagai faktor luaran yang mendorong pembentukan tumor (bahan kimia, radiasi pengionan, penyinaran UV, virus, dll). Bertindak pada sasaran yang sama - protooncogen. Mereka dijumpai dalam kromosom sel-sel setiap individu. Di bawah pengaruh faktor-faktor ini, satu atau satu lagi mekanisme genetik yang membawa kepada perubahan dalam fungsi proto-oncogene dimasukkan, dan ini seterusnya menimbulkan kemerosotan sel normal menjadi malignan.

Sel kanser membawa virus virus sendiri atau protein sendiri yang diubah. Ia diiktiraf oleh limfosit T-sitotoksik dan dimusnahkan dengan penyertaan mekanisme lain sistem imun. Tambahan pula sel-sel kanser sitotoksik T-limfosit diiktiraf dan dimusnahkan oleh sel-sel pembunuh lain: NK, Pit-cells, B-pembunuh dan K sel-sel yang sitotoksik aktiviti bergantung kepada antibodi. Sebagai sel K, leukosit polimorfonuklear boleh berfungsi; makrofaj; monosit; trombosit; sel mononuklear tisu limfoid, tanpa tanda penanda T-dan limfosit B-; T-limfosit mempunyai reseptor Fc untuk IgM.

Kesan antitumor dimiliki oleh interferon dan beberapa sebatian aktif biologi lain yang terbentuk oleh sel imunokompeten. Khususnya, sel-sel kanser diakui dan dimusnahkan oleh beberapa sitokin, terutama seperti faktor nekrosis tumor dan limfotoksin. Mereka adalah protein yang berkaitan dengan pelbagai aktiviti biologi. Faktor nekrosis tumor (TNF) adalah salah satu mediator utama keradangan dan tindak balas imun tubuh. Ia disintesis oleh pelbagai sel sistem imun, terutamanya makrofaj, T-limfosit dan sel Kupffer di hati. TNOa ditemui pada tahun 1975 oleh E. Karswell dan rakan sekerjanya; ia adalah polipeptida dengan jisim 17 kD. Ia mempunyai kesan pleiotropik kompleks: ia mendorong ekspresi molekul kelas II MHC dalam sel imunokompeten; merangsang pengeluaran interleukins IL-1 dan IL-6, prostaglandin PGE2 (ia berfungsi sebagai pengawal negatif mekanisme peretasan TNF); Ia mengenakan aktiviti chemotactic terhadap matang T-limfosit, dan lain-lain peranan fisiologi yang paling penting dalam TNF - .. Modulasi pertumbuhan sel dalam organisma (pertumbuhan selia dan fungsi tsitodifferentsiruyuschaya). Di samping itu, ia secara selektif menghalang pertumbuhan sel malignan dan menyebabkan lisisnya. Dianggap bahawa aktiviti pengubahan pertumbuhan TNF boleh digunakan dalam arah yang bertentangan, iaitu, untuk merangsang pertumbuhan normal dan menekan pertumbuhan sel-sel malignan.

Lymphotoxin atau TNF-beta, - .. M m protein dengan kira-kira 80 kDa dan disintesiskan oleh beberapa sub-populasi T-limfosit, juga mempunyai keupayaan untuk Lyse sel-sel sasaran yang mengandungi antigen asing. Keupayaan untuk mengaktifkan fungsi NK-sel, sel-sel K, makrofaj, neutrofil mempunyai peptida lain, terutamanya peptida yang serpihan molekul IgG, mis taftein (polipeptida cytophilous diasingkan daripada domain CH2), yang Fab, Fc serpihan dan lain-lain Hanya terima kasih kepada interaksi berterusan sistem imun memberikan kekebalan anti-tumor.

Kebanyakan orang tidak mempunyai kanser, bukan kerana mereka tidak mempunyai sel kanser mutan, supaya kedua, yang timbul dengan cara yang tepat pada masanya diiktiraf dan dimusnahkan oleh sitotoksik T-limfosit dan bahagian-bahagian lain dalam sistem imun lebih awal daripada masa untuk memberi benih yang malignan. Ini imuniti orang antitumor berfungsi dengan pasti. Sebaliknya, pada pesakit dengan kanser, sel-sel mutan tidak dikesan dalam masa atau tidak dimusnahkan oleh sistem imun, dan bebas dan membiak tanpa kawalan. Oleh itu, kanser - ini adalah akibat daripada immunodeficiency. Apakah link imuniti itu penderitaan - ia adalah perlu untuk mengetahui, untuk mengenal pasti cara yang lebih berkesan untuk memerangi penyakit ini. Dalam hal ini, perhatian yang besar dibayar kepada pembangunan cara kanser bio berdasarkan penggunaan menyeluruh dan konsisten modular kereaktifan biologi dan imunologi, iaitu. E. Chemical bahan disintesis oleh sel-sel immunocompetent yang mampu mengubah interaksi antara badan tindak balas dengan sel-sel tumor dan memberi imuniti anti-tumor. Dengan pengubah suai seperti kereaktifan imunologi menjadi mungkin untuk mempengaruhi secara umum pada sistem imun, dan terpilih di mekanisme yang berasingan, termasuk mengawal pembentukan mengaktifkan faktor, percambahan, pembezaan, sintesis interleukin, faktor nekrosis tumor, lymphotoxin, Interferon dan T. N . Untuk menghapuskan keadaan immunodeficiency dan kanser rawatan untuk meningkatkan keberkesanannya. Sudah telah sembuh myeloma manusia menggunakan sel-sel pembunuh lymphokine-diaktifkan, dan interleukin-2. The imunoterapi eksperimen dan klinikal menggariskan bidang-bidang berikut kanser.

• Pengenalan sel-sel aktif sistem imun ke dalam tisu tumor.
• Penggunaan limfatik dan / atau monokin.
• Penggunaan imunomodulator asal bakteria (LPS yang paling berkesan dan derivatif peptidoglycan) dan produk yang diinduksi oleh mereka, khususnya TNF.
• Penggunaan antibodi antitumor, termasuk antibodi monoklonal.
• Penggunaan gabungan arah yang berbeza, sebagai contoh, pertama dan kedua.

Prospek untuk menggunakan modulator kereaktifan imunologi untuk bioterapi kanser adalah luar biasa luas.

[1], [2], [3], [4], [5],