Ketidakhadiran utama

Immunodeficiency utama - gangguan kongenital sistem imun yang berkaitan dengan kecacatan genetik daripada satu atau lebih komponen sistem imun, iaitu imuniti selular dan humoral, fagositosis, sistem pelengkap. Negeri-negeri immunodeficient utama (CID) termasuk kes gangguan berterusan zffektornoy fungsi utama unit yang rosak, ciri-ciri ciri-ciri makmal stabil dan tepat.

Apakah immunodeficiency utama?

Gambar klinikal keadaan immunodeficiency utama dicirikan oleh penyakit berulang dan kronik berjangkit, beberapa bentuk peningkatan insiden alahan, penyakit autoimun, dan pembangunan beberapa tumor malignan. Kadang-kadang kekurangan immunodefisien utama boleh untuk masa yang lama menjadi asimtomatik.

Epidemiologi

Kecacatan genetik sistem imun jarang berlaku, kira-kira 1 dalam 10 000 kelahiran anggaran paling biasa. Walau bagaimanapun, kelaziman pelbagai jenis PIDS tidak sama. Perwakilan kekerapan pelbagai bentuk PID boleh berkenalan dengan banyak daftar untuk daya tahan primer, yang membawa kepada negara-negara yang berbeza dan juga wilayah. Yang paling kerap immunodeficiency humoral utama, yang berkaitan dengan diagnosis yang mudah, dan dengan kelangsungan hidup yang lebih baik daripada pesakit-pesakit ini. Sebaliknya, dalam kumpulan kurang daya tahan teruk digabungkan, kebanyakan pesakit mati dalam tempoh bulan pertama kehidupan, sering tanpa diagnosis vivo. Immunodeficiency utama dengan kecacatan utama yang lain sering mempunyai vneimmunnye klinikal dan makmal terang penanda yang memudahkan diagnosis, digabungkan kurang daya tahan dengan ataxia-telangiectasia, sindrom Wiskott-Aldrich, kandidiasis mucocutaneous kronik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Punca immunodeficiency utama

Pada masa ini, lebih daripada 140 kecacatan molekul-genetik yang tepat yang mengakibatkan kegagalan imun yang berterusan telah diuraikan. Gen yang rosak telah dipetakan, produk abnormal yang berkaitan dan sel-sel yang terjejas dari pelbagai bentuk immunodeficiency utama telah ditubuhkan.

Berhubung dengan ketersediaan diagnosis genetik molekular utama immunodeficiency, pendekatan fenotipik mendominasi dalam amalan klinikal setiap hari, berdasarkan parameter imunologi dan klinikal luaran pelbagai bentuk IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Gejala immunodeficiency utama

Walaupun kepelbagaian ketara dari kedua-dua manifestasi klinikal dan imunologi, ada kemungkinan ciri-ciri umum ciri-ciri semua bentuk immunodeficiency utama.

Immunodeficiency utama mempunyai ciri asas - kerentanan yang tidak mencukupi untuk jangkitan, sementara manifestasi lain kekurangan imun; Kekerapan alahan dan manifestasi autoimun, serta kecenderungan untuk neoplasia, agak kecil dan sangat tidak sekata.

Luka-luka alahan diperlukan untuk sindrom Wiskott-Aldrich dan sindrom hyper-IgE dan pembelajaran dengan kekurangan terpilih (atopic dermatitis, asma) - berlaku dalam 40%, dengan corak aliran biasa. Rata-rata, manifestasi alergi berlaku dalam 17% daripada pesakit. Sangat penting untuk memahami reaksi alahan pemerhatian yang luka-luka alahan dalam banyak bentuk yang paling teruk kekurangan imun primer (ID) tidak hadir bersama-sama dengan kehilangan keupayaan untuk menghasilkan IgE dan membangunkan kelewatan jenis tindak balas hipersensitiviti pseudoallergy (parallergicheskie) tindak balas (toksikodermiya, exanthema dadah dan makanan intoleransi ) yang mungkin dengan apa-apa bentuk ID, termasuk yang paling dalam.

Luka autoimun muncul dalam 6% pesakit, yang mana lebih kerap berbanding dengan populasi kanak-kanak biasa, tetapi kekerapannya sangat tidak sekata. Artritis reumatoid, sindrom sklerodermopodobny, anemia hemolitik, endocrinopathies autoimun berlaku dengan peningkatan kekerapan dalam daya tahan primer tertentu seperti kandidiasis mucocutaneous kronik, immunodeficiency pembolehubah biasa, kekurangan IgA selektif. Psevdoautoimmunnye luka (artritis reaktif, cytopenia berjangkit, hepatitis virus) boleh berlaku dalam mana-mana bentuk immunodeficiency utama.

Begitu juga dengan penyakit ganas, yang berlaku dengan kekerapan yang meningkat hanya dengan beberapa bentuk immunodeficiency utama. Hampir kes-kes berkaitan neoplasia malignan untuk ataxia-telangiectasia, Sindrom Wiskott-Aldrich dan kekurangan imun pembolehubah umum.

Jangkitan yang mengiringi immunodeficiency utama mempunyai beberapa ciri tersendiri. Mereka dicirikan oleh:

• kursus kronik atau berulang, kecenderungan untuk maju;
• polytopic (pelbagai luka pelbagai organ dan tisu);
• polietiologi (kerentanan kepada banyak patogen pada masa yang sama);
• ketidaksempurnaan pemurnian organisme daripada patogen atau kesan rawatan yang tidak lengkap (kekurangan cycllicity biasa kesihatan kesihatan-kesihatan).

Borang

Klasifikasi phenotypic immunodeficiency utama:

• sindrom ketidakcukupan antibodi (kekurangan immunodeficiency primer humoral):
• terutamanya kecacatan imuniti selular (limfoid);
• Sindrom kekurangan imun gabungan yang teruk (SCID),
• kecacatan fagositosis;
• pelengkap defisit;
• kekurangan immunodeficiency primer (PIDC) yang berkaitan dengan kecacatan utama yang lain (yang lain jelas ditandakan oleh PIDC).

[14],

Diagnostik immunodeficiency utama

Immunodeficiency utama mempunyai set ciri tanda klinikal dan anamnestic, yang membolehkan seseorang untuk mengesyaki beberapa bentuk kekurangan imun primer.

Kekurangan immunodeficiency utama sel T

• Permulaan awal, ketinggalan dalam pembangunan fizikal.
• Candidiasis mulut.
• Ruam kulit, rambut jarang.
• Cirit-birit yang berpanjangan.
• jangkitan oportunis: Pneurnocystis carinii, jangkitan CMV disebabkan oleh Epstein-Barr virus (sindrom lymphoproliferative), selepas vaksinasi jangkitan BCG sistemik, dinyatakan candidiasis.
• Reaksi tindak balas tuan rumah (GVHD).
• Keabnormalan tulang: kekurangan adenosin deaminase, kerdil disebabkan oleh ekstrem pendek.
• Hepatosplenomegaly (Sindrom salep)
• Neoplasma ganas

Kekurangan immunodeficiency utama sel B

• Permulaan penyakit selepas kehilangan dari peredaran antibodi ibu.
• Infeksi pernafasan berulang: yang disebabkan oleh bakteria gram-positif atau gram-negatif, mycoplasma; otitis media, mastoiditis, sinusitis kronik, radang paru-paru dan Lobar pneumonia, bronchiectasis, menyusup paru-paru, granuloma (immunodeficiency pembolehubah biasa); pneumonia yang disebabkan oleh Pneumocystis carinii (sindrom hyper-IgM yang dikaitkan dengan X).
• Gangguan sistem pencernaan: sindrom malabsorption, penyakit yang disebabkan oleh Giardia Cryptosporidia (sindrom hyper-IgM X berkaitan), Campylobacter; cholangitis (X berkaitan hyper-IgM sindrom splenomegaly (sindrom CVID, X berkaitan hyper-IgM); nodular hiperplasia limfoid, ileitis, kolitis (CVID).
• luka-luka otot: arthritis (bakteria, mycoplasmal, noninfectious) atau fascitis dermatomyositis disebabkan oleh enterovirus (agammaglobulinemia X berkaitan).
• Lesi CNS: moningoencephalitis yang disebabkan oleh enteroviruses.
• Tanda-tanda lain: limfadenopati yang menjejaskan nodus limfa abdomen (OVIN); neutropenia.

Kecacatan fagositosis

• Permulaan awal penyakit ini.
• Penyakit yang disebabkan oleh bakteria gram-positif dan gram-negatif, organisma positif katalase (penyakit granulomatous kronik).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesi kulit (dermatitis seborrheic, impetigo) keradangan serat longgar tanpa nanah (cacat lekatan leukosit).
• Kemudian, prolaps tali pusat (kecacatan lekatan leukosit).
• Nodus limfa (limfadenitis purulen) (hyper-IgE-sitzcr)
• Penyakit sistem pernafasan: pneumonia, abses, pneumatologi (hyper-IgE-syndrome).
• Kerosakan rongga mulut (periodontitis, ulser, abses)
• Penyakit saluran gastrointestinal: Penyakit Crohn, halangan antral perut, abses hati.
• Lesion tulang: osteomyelitis.
• Penyakit saluran kencing: halangan pundi kencing.

Kecacatan pelengkap

• Permulaan penyakit pada usia apa pun.
• Peningkatan kerentanan terhadap jangkitan akibat kekurangan C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokokus, penyakit berjangkit neisserial); C5-C9 (penyakit berjangkit neisserial), faktor D (penyakit berjangkit yang berulang); faktor B, faktor I, penyakit yang betul (penyakit berjangkit neisserial).
• Gangguan rheumatoid (selalunya dengan kekurangan komponen awal.
• Systemic lupus erythematosus, discoid eritematosus lupus, dermatomyositis, scleroderma, Vaskulitis, glomerulonephritis membranoproliferative kelemahan berkaitan: C1q, Channel 1 Releasing / C1S, C4, C2; C6 dan C7 (jarang) (lupus erythematosus sistemik); C3, faktor F (glomerulonephritis).
• Kekurangan inhibitor C1-esterase (angioedema, sistemik lupus erythematosus).

Penyelidikan makmal

Diagnosis makmal utama immunodeficiency memerlukan penggunaan gabungan kaedah yang banyak digunakan untuk menilai imuniti, serta kajian mahal mahal, biasanya hanya tersedia untuk pusat penyelidikan perubatan khusus.

Pada awal 80-an abad yang lalu, L.V. Kovalchuk dan A.N. Cheredeev mengetengahkan ujian skrining untuk menilai sistem ketahanan badan dan mencadangkan memanggil mereka ujian tahap 1. Ini termasuk:

• ujian darah klinikal:
• kajian kepekatan serum imunoglobulin M, G, A; satu ujian untuk jangkitan HIV (ditambah kemudian disebabkan oleh perkembangan pandemik HIV).

Overemphasized penentuan peranan kepekatan serum IgM, IgG, IgA (total) dalam diagnosis keadaan yang seperti immunodeficiency utama. Bersama-sama, kajian ini sehingga 70% apabila mereka setelah menjalani untuk diagnosis. Pada masa yang sama, kandungan maklumat definisi subkelas IgG agak kecil. Kerugian lengkap subkelas individu hampir tidak berlaku, tetapi penurunan relatif dalam bahagian mereka dapati di pelbagai keadaan klinikal, termasuk jauh dari gejala negeri kelemahan daya imun. Deeper anggaran imuniti B-sel mungkin memerlukan penentuan tindak balas antibodi terhadap vaksin (difteria-tetanus atau vaksin pneumokokal) menentukan IgG in vitro sintesis dalam budaya limfosit periferal kepada rangsangan oleh mitogens dan kehadiran anti-CD40 dan lymphokines mengkaji sambutan proliferatif dalam sel vitro B pada anti-CD40 dan interleukin-4.

Program pemeriksaan kekebalan sekarang yang diperluaskan termasuk penentuan cytofluorometric antigen CD limfosit darah periferi pada pesakit dengan kekurangan immunodefisiensi primer:

• Sel T (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-killers (CD8)
• Sel NK (CD16 / CD56)
• B-limfosit (CD19.20);
• Memori sel T (CD45RO).

[15], [16], [17]

Rawatan immunodeficiency utama

Kekurangan immunodory utama paling kerap dikesan pada kanak-kanak, biasanya sudah pada awal kanak-kanak. Beberapa bentuk immunodeficiency utama (cth, terpilih IgA nedostatichnost) sebahagian besar pesakit dengan baik pampasan, supaya mereka boleh pertama dikesan pada orang dewasa sebagai latar belakang manifestasi klinikal, dan dalam bentuk penemuan rawak. Malangnya, immunodeficiency utama amat berbahaya dengan baik kepada terapi dan oleh itu penting, dan dalam beberapa nosologies utama sebahagian daripada pesakit-pesakit ini tidak dapat bertahan ke alam dewasa dan masih dikenali terutamanya pakar kanak-kanak (kekurangan imun teruk digabungkan, ataxia-telangiectasia, sindrom Wiskott-Aldrich, sindrom hyper-IgE, dan lain-lain). Walau bagaimanapun, kemajuan yang dicapai dalam rawatan dan dalam beberapa kes faktor individu lain membawa kepada fakta bahawa peningkatan jumlah pesakit walaupun dengan immunodeficiency utama teruk hidup ke alam dewasa.

Immunodeficiency utama dirawat dengan latar belakang menggunakan kaedah pengasingan (dissociation) pesakit dengan sumber jangkitan. Tahap penyisihan yang diperlukan bervariasi dari blok bakteria (gnobiologi) ke wad mod umum, bergantung kepada bentuk immunodeficiency utama. Semasa pampasan kecacatan imun dan manifestasi berjangkit bukan akut dalam kebanyakan bentuk immunodeficiency utama langkah-langkah ketat ketat diperlukan: kanak-kanak mesti pergi ke sekolah dan mengambil bahagian dalam permainan rakan sebaya, termasuk sukan. Pada masa yang sama, sangat penting untuk mendidik mereka bukan perokok dan tidak menundukkan mereka untuk merokok pasif, apalagi penggunaan dadah. Ia adalah sangat penting untuk mempunyai kulit dan membran mukus lendir, penggunaan luas kaedah fizikal penindasan jangkitan.

Pesakit immunodeficiency utama dengan segala bentuk kekurangan teruk daripada jumlah antibodi dan kurang daya tahan selular yang teruk tidak boleh vaksin dengan vaksin sebenar terhadap polio, campak, beguk, rubella, cacar air, batuk kering kerana risiko pembangunan jangkitan vaksin. Lumpuh polio kronik encephalitis, pelepasan berterusan poliovirus diterangkan banyak kali untuk jawatan rawak vaksin sebenar pesakit itu. Didapati di rumah pesakit-pesakit ini juga perlu menggunakan vaksin polio hanya tidak aktif. Pemerhatian kanak-kanak yang dijangkiti HIV telah menunjukkan bahawa apabila tahap sel CD4 di 200 .mu.l permohonan di atas adalah vaksin hidup selamat. Walau bagaimanapun, kanak-kanak dengan immunodeficiency utama tidak mampu tindak balas antibodi, oleh itu, cuba untuk vaksin mereka tidak berkesan. Penggunaan vaksin sebenar selamat defisit terpilih IgA, kandidiasis mucocutaneous pada pesakit dengan immunodeficiency utama imuniti sel utuh kepada antigen lain, jika kecacatan fagositosis (kecuali vaksin BCG) dan melengkapkan. Pesakit dengan tindak balas yang mencukupi antibodi (contohnya, kekurangan subkelas IgG, ataxia-telangiectasia) boleh diberikan vaksin dilemahkan.

Prinsip-prinsip am terapi antimikrobial pada pesakit dengan immunodeficiency utama adalah: pentadbiran awal antibiotik spektrum luas atau sulfonamides digabungkan dengan ancaman jangkitan; perubahan awal dadah dengan ketidakcekapan, tetapi jangka panjang (sehingga 3-4 minggu atau lebih) yang digunakan dalam kesan positif ubat-ubat tertentu; parenteral luas, pentadbiran intravena dan intralesional dadah; dan pada masa yang sama antikulat, menurut tanda-tanda, antimycobacterial, anti-virus dan antiprotozoal tempoh sederhana terapi antimikrob untuk pesakit dengan immunodeficiency utama dalam bergantung kepada manifestasi klinikal dan boleh diterima untuk rawatan jangka panjang berkenaan, seumur hidup; anti-berkala atau episod. Terapi antivirus telah berjaya digunakan dalam banyak kekurangan daya tahan. Dalam influenza digunakan amantadine, rimantadine dan neuraminidase inhibitor, zanamivir dan oseltamivir. Apabila episod penyakit serius Herpes simplex, varicella zoster menetapkan acyclovir, manakala parainfluenza dan pernafasan jangkitan virus syncytial - ribavirin. Pentadbiran topikal cidofovir boleh digunakan untuk rawatan episod serius jangkitan molluscum contagiosum. Profilaksis antibiotik adalah disyorkan dan sebelum campur tangan pergigian dan pembedahan. Antibiotik profilaktik jangka panjang digunakan dalam sindrom immunodeficiency dengan perkembangan pesat komplikasi berjangkit dalam kekurangan pelengkap, pada pesakit splenectomized dengan sindrom Wiskott-Aldrich, kecacatan phagocytic teruk, dan juga dalam pesakit yang kekurangan antibodi untuk membangunkan jangkitan, walaupun terapi penggantian immunoglobulin. The amoxicillin atau paling biasa diberikan dicloxacillin 0.5 dan 1.0 g sehari: satu lagi skim cukup berkesan berdasarkan penerimaan azithromycin dalam dos harian 5 mg / kg, tetapi tidak lebih daripada 250 mg, yang diberikan dalam satu langkah, tiga hari berturut-turut pertama setiap 2 minggu. Prophylaxis disyorkan untuk Pneumocystis pneumonia (patogen Pneumocystis carinii atau jiraveci) Apabila utama jangka panjang atau kekurangan daya pertahanan T sel sekunder, jika tahap limfosit CD4 jatuh di bawah 200 sel / ml pada kanak-kanak di bawah umur 5 tahun, sekurang-kurangnya 500 sel / ml dari 2 ke 5 tahun, kurang daripada 750 sel / ul berumur 1 tahun hingga 2 tahun dan kurang daripada 1500 sel / mm untuk kanak-kanak sehingga 1 tahun. Profilaksis dijalankan trimetoprimsulfometaksozolom kadar 160 mg / m2 kawasan badan trimethoprim atau 750 mg / m2 dan pada hari sulfometaksozolu. Dos harian dibahagikan kepada resepsi 2 dan memberi tiga hari pertama setiap minggu.

Pembetulan kekurangan kekebalan (immunocorrection) hanya dapat dicapai dengan menggunakan kaedah rawatan khusus. Kaedah-kaedah imunokorreksi boleh dibahagikan kepada 3 kumpulan:

1. Immunorekonstruktsiya - iaitu pemulihan imuniti, sebagai peraturan, pemindahan sel hidup polypotent hematopoietic stem
2. Terapi penggantian - penggantian faktor kekebalan yang hilang.
3. Terapi imunomodulator adalah kesan kepada status imun organisma yang terganggu melalui mekanisme pengawalseliaan dengan bantuan imunomodulator ubat-ubatan yang mampu merangsang atau menghalang imuniti dan keseluruhan atau komponennya.

Kaedah-kaedah imunorefection adalah berdasarkan terutamanya pada pemindahan tulang sumsum atau sel stem yang berasal dari darah tali pusat.

Tujuan transplantasi sumsum tulang pada pesakit dengan immunodeficiency utama adalah untuk memberikan penerima sel normal hematopoietik yang dapat memperbaiki kecacatan genetik sistem kekebalan tubuh.

Sejak pemindahan sum-sum tulang pertama pada pesakit dengan immunodeficiency utama di dunia, pada tahun 1968 lebih daripada 800 pemindahan itu hanya pesakit SCID terselamat kira-kira 80% daripada penerima HLA-sama sumsum tulang nefraktsinirovannogo dan 55% daripada penerima haploidentical sumsum tulang berkurangan sel-sel T. Selain SCID pemindahan sumsum tulang menerima 45 pesakit dengan sindrom Omeina terselamat 75% daripada pesakit yang menerima HLA-sama sumsum tulang penderma-SIBS dan 41% daripada pesakit yang menerima HLA-sama sumsum tulang. Mereka terselamat 40 daripada 56 pesakit menerima BMT X berkaitan hyper-IgM-sindrom (kekurangan CD40 ligan).

Varian terapi penggantian yang paling biasa untuk pesakit yang mempunyai immunodeficiency primer adalah penggunaan immunoglobulin allogeneik. Ia pada asalnya dicipta imunoglobulin bagi pentadbiran intramuskular, dan dalam beberapa tahun kebelakangan ini telah menjadi penggunaan dominan immunoglobulin bagi pentadbiran intravena. Ini persediaan tidak mengandungi protein ballast, kepekatan tinggi, yang membolehkan untuk dengan mudah dan cepat sampai ke tahap perlu IgG dalam pesakit yang agak menyakitkan, selamat dalam sindrom berdarah, mempunyai separuh hayat yang biasa IgG, jarang menyebabkan kesan sampingan. Kelemahan yang ketara adalah kos yang tinggi dan teknologi kompleks penyediaan dadah ini. Di luar negara, kaedah infus yang hipodermik perlahan 10-16% daripada immunoglobulin, yang asalnya dibangunkan untuk suntikan intramuskular, digunakan secara meluas; Persiapan yang serupa tidak boleh mengandungi merziolate. Immunodeficiency utama, di mana terapi imunoglobulin ditunjukkan, ditunjukkan di bawah.

Immunodeficiencies utama, di mana terapi dengan immunoglobulin ditunjukkan

• Sindrom kekurangan antibodi
• Atamaglobulinemia resesif dan autoosomal yang berkaitan dengan X.
• OVIN, termasuk kekurangan ICOS, reseptor Baff, CD19, TACI.
• Sindrom Hyper IgM (borang resesif yang berkaitan dengan X dan autosomal).
• Hipogammaglobulinemia bayi transien.
• Kekurangan subkelas IgG dengan atau tanpa kekurangan IgA.
• Kekurangan antibodi pada paras imunoglobulin biasa
• Gabungan immunodeficiency utama