Sindrom reaksi keradangan sistemik dan sepsis

Keradangan adalah tindak balas pertahanan biasa terhadap kerosakan tempatan. Evolusi pandangan tentang sifat keradangan sebahagian besarnya mencerminkan perkembangan konsep biologi umum asas respon tubuh terhadap kesan faktor-faktor yang merosakkan. Generalisasi data baru telah membolehkan untuk mencapai tahap kualitatif baru persefahaman keradangan sebagai proses patologi umum yang mendasari patogenesis banyak keadaan kritikal termasuk sepsis, kebakaran yang teruk dan kecederaan mekanikal, pankreatitis merosakkan dan lain-lain.

Kandungan utama idea moden mengenai keradangan

Keradangan mempunyai sifat adaptif-adaptif, disebabkan oleh tindak balas mekanisme pertahanan badan kepada kerosakan tempatan. Tanda-tanda klasik keradangan tempatan - hiperemia, demam tempatan, edema, rasa sakit - dikaitkan dengan:

• penyesuaian fungsi morpho endotheliocytes selepas venules pascapillary,
• pembekuan darah dalam venula pascapila,
• melekat dan penghijrahan transendothelial leukosit,
• melengkapi pengaktifan,
• kininogenezom,
• pengembangan arteriol,
• penghancuran sel mast.

Tempat yang istimewa di kalangan pengantara keradangan mengambil rangkaian cytokine, yang mengawal proses pelaksanaan pengeluar utama kereaktifan imun dan radang cytokines - T-sel dan makrofaj diaktifkan, dan juga, untuk pelbagai peringkat, lain-lain jenis leukosit, sel-sel endothelial venules postcapillary, platelet, dan pelbagai jenis sel stromal . Cytokines bertindak terutamanya dalam keradangan dan organ-organ limfoid reaktif, melaksanakan akibat daripada beberapa fungsi perlindungan.

Mediator dalam kuantiti yang kecil boleh mengaktifkan makrofaj dan platelet untuk merangsang pelepasan molekul lekatan endothelial dan pengeluaran hormon pertumbuhan. Membangunkan tindak balas fasa akut dikawal oleh mediator proinflammatory interleukin IL-1, IL-6, IL-8, TNF, dan musuh dalaman mereka, seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor larut untuk TNF, yang dipanggil mediator anti-radang . Dalam keadaan normal, dengan mengekalkan hubungan antara baki mediator pro dan anti-radang adalah prasyarat untuk penyembuhan luka, pemusnahan mikroorganisma patogenik, mengekalkan homeostasis. Perubahan penyesuaian sistemik dalam keradangan akut termasuk:

• kereaktifan tekanan daripada sistem neuroendokrin,
• demam,
• pembebasan neutrofil ke saluran peredaran darah dari depot sumsum tulang dan vaskular,
• peningkatan leukocytopoiesis dalam sumsum tulang,
• hiperproduksi protein fasa akut di hati,
• perkembangan bentuk umum tindak balas imun.

Kepekatan biasa cytokine proinflammatory utama dalam darah biasanya tidak melebihi 5-10 pg / ml. Dalam ditanda keradangan atau kegagalan mekanisme tempatan mengehadkan kursus, sebahagian daripada cytokines - tumor faktor nekrosis, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - boleh melarikan diri ke dalam peredaran sistemik, memberikan dlinnodistantnye pendedahan untuk had fokus utama. Dalam kes ini, kandungan mereka dalam darah boleh menjadi puluhan atau bahkan ratusan kali lebih tinggi daripada nilai normal. Apabila kegagalan sistem kawal selia untuk mengekalkan homeostasis kesan merosakkan cytokines dan pengantara lain mula menguasai, membawa kepada gangguan fungsi kebolehtelapan dan kapilari endothelial, pelancaran sindrom ICE, pembentukan poket jauh keradangan sistemik dan pembangunan disfungsi organ. Faktor humoral menengah keradangan sistemik termasuk hampir semua dalaman enzim diketahui bioaktif bahan, hormon, produk dan pengawal selia metabolisme (lebih daripada 200 bahan-bahan biologi aktif).

Kesan keseluruhan perantara membentuk sindrom reaksi keradangan sistemik (CBP).

Dalam perkembangannya, tiga peringkat utama

Tahap 1. Pengeluaran tempatan cytokines sebagai tindak balas terhadap jangkitan

Tempat yang istimewa di kalangan mediator keradangan adalah rangkaian sitokin, yang mengawal proses merealisasikan reaktiviti imun dan keradangan. Pengeluar utama cytokines - T-sel dan makrofaj diaktifkan, serta pelbagai peringkat lain-lain jenis leukosit, sel-sel endothelial venules postcapillary (PCI), platelet, dan pelbagai jenis sel stromal. Cytokines diutamakan di dalam laman keradangan dan organ-organ limfoid reaktif beroperasi, akhirnya, beberapa fungsi perlindungan, yang mengambil bahagian dalam proses penyembuhan luka dan melindungi sel-sel badan daripada mikroorganisma patogenik.

Langkah 2. Membuang sejumlah kecil sitokin ke dalam peredaran sistemik

Sedikit mediator mampu mengaktifkan makrofaj, platelet, melepaskan molekul lekatan endothelial, pengeluaran hormon pertumbuhan. Membangunkan tindak balas fasa akut dikawal oleh mediator proinflammatory (interleukin IL-1, IL-6, IL-8, faktor nekrosis tumor (TNF), dan lain-lain) dan musuh dalaman mereka, seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor larut TNF et al., menerima nama mediator anti-radang. Dengan mengekalkan kira-kira dan hubungan dikawal antara mediator pro dan anti-radang di bawah keadaan biasa, adalah prasyarat untuk penyembuhan luka, pemusnahan mikroorganisma patogenik, mengekalkan homeostasis. Perubahan penyesuaian sistemik keradangan akut boleh dikaitkan ketegangan kereaktifan sistem neuroendokrin, demam, keluar neutrophil dari peningkatan leukopoiesis peredaran dan sumsum tulang depot vaskular dalam sum-sum tulang, hyperproduction protein fasa akut dalam hati, perkembangan bentuk umum tindak balas imun.

Tahap 3. Pengumuman tindak balas keradangan

Keradangan ketara atau kegagalan sistem sesetengah jenis TNF-a cytokine, IL-1, IL-6, IL-10, mengubah pertumbuhan faktor pertumbuhan ß, IFN-y (jangkitan virus) boleh masuk ke dalam peredaran sistemik, mengumpul terdapat dalam kuantiti yang cukup untuk merealisasikan kesan jangka panjang mereka. Sekiranya berlaku kegagalan sistem kawal selia untuk mengekalkan homeostasis kesan merosakkan cytokines dan pengantara lain mula menguasai, membawa kepada gangguan fungsi kebolehtelapan dan kapilari endothelial, pelancaran sindrom ICE, pembentukan poket jauh keradangan sistemik dan pembangunan mono dan pelbagai organ disfungsi. Faktor-faktor kerosakan sistem nampaknya boleh bertindak homeostasis apa-apa pelanggaran yang boleh dianggap oleh sistem imun sebagai merosakkan atau berpotensi merosakkan.

Pada peringkat ini sindrom CBP dari sudut interaksi antara mediator pro dan anti-inflamasi, pelepasan bersyarat dua tempoh adalah mungkin.

Pertama, awal - tempoh gipervospaleniya dicirikan pelemparan kepekatan ultrahigh cytokines proinflammatory, oksida nitrik, yang disertai oleh pembangunan kejutan dan pembentukan awal pelbagai sindrom disfungsi organ (arena). Walau bagaimanapun, pada masa ini terdapat pilihan pampasan cytokines anti-radang, kadar mereka rembesan, dalam darah dan tisu kepekatan secara beransur-ansur meningkat dengan pengurangan serentak kandungan pengantara keradangan. Mewujudkan tindakan pampasan anti-radang, ditambah pula dengan pengurangan dalam aktiviti fungsi sel-sel immunocompetent - tempoh "lumpuh imun" Sesetengah pesakit menurut kuasa penentuan genetik suai oleh faktor kereaktifan luar mencatat sederhana segera membentuk tindak balas anti-radang yang stabil.

Perbezaan utama keradangan sistemik dari "klasik" dinyatakan dalam perkembangan reaksi sistemik terhadap pengubahan utama. Mekanisme proinflamasi dalam hal ini kehilangan fungsi perlindungan mereka untuk melokalisasi faktor-faktor kerosakan dan diri mereka menjadi penggerak utama proses patologis.

Pengumpulan mediator proinflamasi dalam darah dan perubahan klinikal yang sedang berkembang dianggap sebagai SSRS. Pembentukan idea mengenai sifat keradangan dalam bentuk SIRS adalah sedikit sebanyak konsep sindrom sepsis rawak dimasukkan apabila cuba untuk menentukan dengan lebih tepat kumpulan pesakit dengan sepsis semasa ujian klinikal. Langkah seterusnya telah menentukan - bekerja pada masalah menentukan persidangan sepsis konsensus 1991 American College dada Physicians / Persatuan Critical Care Medicine, pulih daripada penyelidikan asas dalam bidang keradangan, menggubal konsep SIRS, menekankan bukan spesifikasinya.

Patogenesis sepsis

Definisi figuratif patogenesis sepsis dirumuskan dalam Davydovsky dalam 30-ies abad XX "penyakit berjangkit - ia adalah sejenis mencerminkan aktiviti dua hala, ia tiada kaitan dengan mabuk cetek, serta serangan" penyerang ", mengambil jalan kepada bahan toksik.

Penyebab jangkitan perlu dicari dalam fisiologi badan, dan bukan dalam fisiologi mikrob. "

Pada abad XXI (2001), definisi ini dapat dilihat dalam konsep PIRO (PYRO), yang menganggap 4 patogenesis sepsis. Kecenderungan (kecenderungan) yang terdiri daripada faktor genetik yang berbeza (polymorphism genetik Toll seperti reseptor polymorphism pengekodan gen IL-1, TNF, CD14, dll), kehadiran penyakit seiring, immunosuppression, faktor umur, Jangkitan (Jangkitan), faktor-faktor kepatogenan penyetempatan reaksi perapian (Respon) kepada jangkitan - SVR dan sindrom disfungsi organ (disfungsi organ).

Konsep PIRO

Faktor	Ciri-ciri
Predisposition (predisposed to	Umur, faktor genetik, penyakit bersamaan, rawatan imunosupresif, dan lain-lain
Jangkitan	Penyetempatan tumpuan jangkitan adalah agen penyebab jangkitan
Maklum balas	Manifestasi klinikal proses menular (seperti suhu badan, kadar denyut jantung leukositosis, kepekatan procalcitonin protein C-reaktif)
Disfungsi organ (disfungsi organ)	Untuk menilai tahap disfungsi organ, gunakan skala S0FA

Kajian eksperimen mekanisme pathophysiological sepsis pada akhir abad XX ini membawa kepada kesimpulan bahawa disfungsi pelbagai organ dalam sepsis - hasil daripada pengeluaran awal dan berlebihan cytokines pro-radang ( "lebihan SIRS") sebagai tindak balas kepada jangkitan, tetapi kegagalan terapi anti-cytokine telah meletakkan konsep yang dipersoalkan.

"New" konsep pathophysiological ( "huru-hara teori», J Marshall, 2000) mencadangkan manifold berinteraksi mekanisme pro dan anti-radang "Asas tindak balas keradangan sistemik bukan sahaja dan tidak begitu banyak kesan mediator pro dan anti-radang dan interaksi Multisystem ayunan, sindrom tindak balas keradangan sistemik dalam sepsis - sambutan tidak monotonic, tetapi satu simfoni huru-hara "dan" penentu keterukan sepsis -. Ketidakseimbangan imuniti dan kemurungan mekanisme endogen anti-pertahanan "

Pengaktifan keradangan sistemik dalam sepsis bermula dengan pengaktifan makrofaj. Tengah antara macrophage dan mikroorganisma (infekta) berkhidmat sebagai apa yang dipanggil reseptor Toll seperti (TLR), setiap satu daripada sub-jenis yang berinteraksi dengan faktor kepatogenan patogen kumpulan tertentu (contohnya, jenis TLR 2 vzamodeystviya dengan peptidoglycan, asid lipoteichoic, dinding sel kulat dan t d, TLR jenis 4 - dengan lipopolysaccharide bakteria gram-negatif).

Patogenesis yang paling dipelajari dari sepsis gram-negatif. Lipopolysaccharide (LPS) dinding bakteria sel Gram-negatif jika ia memasuki peredaran sistemik mengikat lipopolysaccharide mengikat protein (LPS-SB) yang membawa reseptor LPS CD14 pada makrofaj, meningkatkan tindak balas macrophage untuk LPS 1000 kali. CD14 reseptor kompleks adalah protein dengan TLR4 dan MD2 melalui beberapa mediator menyebabkan pengaktifan faktor nuklear kappa B sintesis (NFKB), yang meningkatkan transkripsi gen bertanggungjawab untuk sintesis cytokines proinflammatory - TNF dan IL-1.

Dalam kes ini, apabila sejumlah besar LPS dalam aliran darah, "pro-radang" pengantara antara LPS dan makrofaj anti-radang memainkan peranan dalam modulasi tindak balas imun ( "teori huru-hara"). Oleh itu, LPS mengikat Sa LPS berlebihan dalam aliran darah, mengurangkan penghantaran makrofaj maklumat dan larut CD14 reseptor meningkatkan pemindahan yang berkaitan dengan LPS dalam monosit lipoprotein, mengurangkan tindak balas keradangan.

Way modulasi keradangan sistemik dalam sepsis adalah pelbagai dan boleh dikatakan tidak dikaji, bagaimanapun, setiap satu daripada "pro-radang" pautan dalam keadaan tertentu menjadi "anti-radang" link daripada "huru-hara".

Faktor perlindungan tidak spesifik anti - pengaktifan sistem pelengkap, dalam hal ini sebagai tambahan kepada laluan klasik dan alternatif pengaktifan pelengkap dalam tahun-tahun kebelakangan pulih lectin laluan di mana manno- lectin zosvyazyvayushy (MBL) dikaitkan dengan sel-sel mikrob dalam kombinasi dengan protease serine (MBL / MASP), secara langsung membelah SC, secara tidak aktif mengaktifkan sistem pelengkap.

Meningkatkan kepekatan yang aliran darah TNF dan IL-1 menjadi titik permulaan, mencetuskan lata patogenesis asas sepsis pengaktifan inducible NO-synthase dengan sintesis peningkatan nitrik oksida (II), pengaktifan lata pembekuan dan perencatan fibrinolysis kerosakan kolagen paru-paru matriks, meningkatkan kebolehtelapan endothelial dan t .

Peningkatan kepekatan darah IL-1, TNF mengaktifkan inducible NO-synthase, yang menyebabkan sintesis peningkatan nitrik oksida (II) Ia bertanggungjawab untuk pembangunan disfungsi organ dalam sepsis disebabkan oleh kesan-kesan ini meningkatkan pengeluaran radikal bebas, kebolehtelapan, dan pirau, perubahan dalam aktiviti enzim , perencatan fungsi mitokondria, meningkat apoptosis, penindasan melekat leukocyte, lekatan platelet dan pengumpulan.

TNF dan IL-1 dan juga kehadiran dalam sumber chemoattractants membawa kepada penghijrahan leukosit kepada tumpuan radang, sintesis molekul lekatan (integrins, selectins), rembesan protease dan radikal bebas, leukotrienes, endothelins, eicosanoids. Ini membawa kepada endothelial kerosakan, keradangan, hypercoagulability, dan kesan-kesan ini, seterusnya, meningkatkan penghijrahan leukosit dan melekat mereka dan degranulation, menutup lingkaran setan.

Untuk gangguan limfosit darah kuman dengan SIRS dicirikan lymphopenia, "peredifferentsirovka" T penolong pro-radang 1 T penolong anti-2, meningkat apoptosis.

Gangguan sistem hemostatic dalam sepsis juga menjalankan peningkatan dalam kepekatan TNF dalam darah, IL-1,6, kerosakan kepada endothelium kapilari dengan peningkatan dalam faktor tisu IL-6 dan mengaktifkan faktor tisu pembekuan mezanizm luaran dengan mengaktifkan Factor VII, TNF menghalang anticoagulants semulajadi (protein C, antithrombin III, dan lain-lain) dan fibrinolysis memberikan [(mis, disebabkan pengaktifan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)].

Oleh itu, dalam patogenesis sepsis merembeskan utama unit 3 peredaran mikro gangguan tindak balas keradangan kepada jangkitan (neutrophil melekat kepada endothelium kapilari, kapilari "bocor", kerosakan endothelial), pengaktifan pembekuan dan seterusnya mengelakkan fibrinolysis lata.

Sambutan radang sistemik dan disfungsi organ

Keradangan tempatan, sepsis, sepsis teruk dan PON adalah pautan dari satu rantai semasa tindak balas kepada keradangan akibat bakteria, virus atau jangkitan kulat. Sepsis dan kejutan septik yang teruk merupakan sebahagian penting dari SVER badan untuk dijangkiti dan berkembang disebabkan oleh perkembangan keradangan sistemik dengan fungsi organ dan sistem yang terjejas.

Secara umum, dari perspektif pengetahuan moden, patogenesis disfungsi organ melibatkan 10 langkah berturut-turut.

Pengaktifan keradangan sistemik

SIRS terbentuk pada latar belakang bakteria, virus atau kulat serangan, kejutan dalam apa jua bentuk, fenomena iskemia \ reperfusion, kerosakan tisu besar-besaran, translokasi bakteria daripada usus.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Pengaktifan faktor permulaan

Sebagai faktor pengaktifan sistem protein koagulan, platelet, sel mast, sistem pengaktifan hubungan (pengeluaran bradykinin) dan pelengkap tindakan pengaktifan.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Perubahan dalam sistem peredaran mikro

Vasodilatation dan kebolehtelapan vaskular meningkat. Dengan keradangan tempatan, matlamat perubahan ini adalah untuk memudahkan penembusan fagosit ke tapak kecederaan. Dalam kes pengaktifan CB, penurunan nada vaskular sistemik dan kerosakan pada endotelium vaskular pada jarak dari tumpuan utama diperhatikan.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produk chemokines dan chemoattractants

Kesan utama chemokines dan chemoattractants:

• peminggiran neutrofil,
• pelepasan sitokin pro-radang (TNF-a, IL-1, IL-6) dari monosit, limfosit dan beberapa populasi selular yang lain,
• pengaktifan tindak balas anti-radang (mungkin)

Perundingan ("melekat") neutrofil ke endothelium

Apabila tempatan kecerunan keradangan chemoattractant orients neutrofil kerosakan kepada pusat perdiangan, manakala CB pembangunan diffusely neutrofil diaktifkan menyusup ruang perivascular dalam pelbagai organ dan tisu.

Pengaktifan sistem monosit / makrofaj.

Kerosakan kepada mikroskopik

Running CB disertai dengan pengaktifan proses pengoksidaan radikal bebas dan merosakkan endothelium dengan pengaktifan platelet tempatan di tapak kecederaan.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Pernafasan tisu terjejas

Kerana kerosakan endothelial, kejadian microthrombosis dan pengurangan perfusi di beberapa kawasan peredaran mikro, aliran darah mungkin berhenti sepenuhnya.

Nekrosis focal

Stop lengkap aliran darah di beberapa bahagian katil microcirculatory adalah punca penampilan nekrosis setempat. Organ-organ lembangan planknichnyi sangat terdedah.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivasi faktor-faktor yang memulakan keradangan

Nekrosis tisu, disebabkan oleh CB, pula merangsang pengaktifan semulanya. Proses ini menjadi autokatalik, menyokong dirinya sendiri, walaupun dalam keadaan radikal radikal fasa yang menular, atau menghentikan pendarahan, atau menghilangkan faktor lain yang merosakkan utama.

Kejutan septik adalah hasil daripada vasodilatation berlebihan, kebolehtelapan vaskular dan disfungsi miokardium kerana perencatan aktiviti beta dan alpha-adrenergic infarksi (sekatan inotropic dan jawapan chronotropic) NO tindakan kemurungan pada cardiomyocytes, meningkatkan kepekatan catecholamines dalaman, tetapi mengurangkan keberkesanan mereka kerana pengoksidaan superoksidazoy , mengurangkan ketumpatan reseptor beta-adrenergic, melanggar pengangkutan Ca2 + penyahpekaan myofibrils untuk Ca2 +, progresif Sirois, kejutan septik membawa kepada hypoperfusion organ-organ dan tisu, arena dan kematian.

Ketidakseimbangan lata pengantara semasa sepsis menyebabkan kerosakan pada endothelium dan gangguan besar dalam hemodinamik:

• peningkatan output jantung,
• pengurangan dalam OPSS,
• pengagihan semula aliran darah organ,
• mengurangkan kontraksi miokardium.

Kejutan septik berlaku akibat vasodilasi yang berlebihan, kebolehtelapan vaskular yang meningkat dan hipotensi yang ketara, berkembang, ia membawa kepada hipoperfusi organ dan tisu, PON dan kematian.

Tiada kriteria umum untuk disfungsi sistem organ setakat ini. Untuk amalan klinikal rutin, kriteria A adalah paling diterima. Baue et al. Dan SOFA.

Kriteria untuk disfungsi organ sepsis (2000)

Sistem, organ	Petunjuk klinikal dan makmal
Sistem kardiovaskular	Kriteria klinikal dan makmal Systolic BP <90 mmHg atau min BP <70 mmHg selama 1 jam atau lebih walaupun pembetulan hipovolemia
Sistem kencing	Pelepasan kencing <0 5 ml / kg / h selama 1 jam dengan pengisian volemik yang mencukupi atau peningkatan dalam kadar kreatinin sebanyak setengah dari nilai normal
Sistem pernafasan	RD / TO, <250, atau kehadiran infiltrat dua hala pada radiografi atau keperluan pengudaraan
Hati	Peningkatan kandungan bilirubin melebihi 20 μmol / l selama 2 hari atau peningkatan aktiviti transaminase adalah dua kali atau lebih daripada biasa
Sistem penyesuaian	Bilangan platelet <100 000 mm3 atau penurunan sebanyak 50% daripada nilai tertinggi dalam tempoh 3 hari
Disfungsi metabolik	PH <7.3, kekurangan asas> 5 0 mEq / L , kandungan laktat dalam plasma adalah 1 5 kali lebih tinggi daripada biasa
CNS	Kurang daripada 15 mata pada skala Glasgow

Skala kegagalan organ SOFA (Sepsis penilaian kegagalan) membolehkan menentukan dalam segi kuantitatif keterukan gangguan sistem organ. Nilai sifar pada skala SOFA menunjukkan ketiadaan disfungsi organ. Hari ini, kepentingan maklumat skala SOFA dengan parameter konstituen minimum mempunyai pengesahan saintifik yang paling berharga, yang membolehkan ia digunakan di kebanyakan institusi perubatan domestik.

Faktor risiko untuk disfungsi sistem organ:

• umur tua,
• patologi bersamaan yang teruk,
• alkoholisme kronik,
• indeks keterukan keadaan umum APACHE-II adalah di atas 15 mata,
• kecenderungan genetik kepada penyebaran sistemik keradangan yang cepat.

Organ yang pada mulanya rantai lesi patologi dalam sepsis, biasanya ringan. Sepsis yang teruk dalam latar belakang peritonitis, OPL berlaku secara purata dalam 40-60% kes, dan bentuk yang paling parah - ARDS - didiagnosis dalam 25-42% daripada kes. Kegagalan fungsi organ / sistem lain di 83.7% kes direalisasikan terhadap latar belakang PLN. Dalam hal ini, yang paling terdedah organ - buah pinggang Disfungsi buah pinggang (HPD) berfungsi sebagai komponen OPA dalam 94.8% daripada pesakit dengan sepsis perut yang teruk Jika oliguria agak mudah tanggal untuk 1-3 hari, buah pinggang fungsi azotovydelitelnoy pelanggaran berterusan untuk lebih lama masa.

Sindrom disfungsi hepatik akut direkodkan kepada satu pertiga daripada pesakit dengan sepsis perut, kurang kerap dengan bentuk klinikal sepsis lain. Tanda-tanda kegagalan hati hampir selalu berkembang dengan latar belakang kekurangan fungsi sedia ada organ-organ lain, yang paling sering menyertai gabungan berikut sindrom multi-organ OPL + OPD atau kejutan + OPL + OPD.

Sindrom encephalopathy - - kekeliruan berlaku secara purata untuk hari kedua sepsis dan adalah lebih biasa dalam pesakit tua dan orang tua dalam keadaan sindrom PON yang sedia ada. Peranan penting dalam pembangunan encephalopathy dimainkan oleh keparahan gangguan fungsional organ dan gangguan homeostatik, kesan kumulatif hipotensi arteri dan hipoksemia. Tidak seperti ARDS, tempoh gangguan kesedaran yang terhasil tidak melebihi 5-6 hari.

Dalam bentuk yang paling biasa, urutan perkembangan NON kelihatan seperti berikut: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encephalopathy - »Sindrom disfungsi hepatik akut.

Ciri utama disfungsi organ dalam sepsis perut, tidak seperti lokalisasi fokus utama, adalah keparahan sindrom multi-organ dan penglibatan lebih banyak sistem dalam strukturnya. Faktor risiko kejutan septik:

• umur tua,
• patologi bersamaan dengan sistem kardiovaskular,
• penyakit hati kronik,
• indeks ARASNE-I adalah 17 mata,
• bakteria yang disebabkan oleh mikroorganisma gram-negatif.

Kejutan septik refraktori dan PON progresif adalah punca utama kematian pesakit dengan sepsis dalam tempoh akut penyakit ini. Peningkatan bilangan organ yang terlibat dalam proses MES meningkatkan risiko hasil maut penyakit ini, sementara perkembangan disfungsi organ didominasi oleh proses menular. Pembangunan disfungsi organ, pelengkap kepada yang sedia ada, meningkatkan risiko kematian sebanyak 15-20%. Tahap purata kematian dalam sepsis dengan kekurangan dalam kedua-dua sistem adalah 30-40%.

Bacteraemia dan sepsis

Bacteremia - kehadiran agen berjangkit bakteria dalam peredaran sistemik adalah salah satu daripada manifestasi mungkin sepsis tetapi tidak diperlukan. Di hadapan kriteria sepsis, yang disebutkan di atas, ketiadaan bakteria tidak boleh mempengaruhi diagnosis. Walaupun dengan pemantauan yang paling teliti teknik pensampelan darah dan penggunaan teknologi moden untuk mengesan mikroorganisma pada pesakit yang paling teruk, kekerapan pengesanan bakteria biasanya tidak melebihi 45%. Pengesanan mikroorganisma dalam aliran darah dengan ketiadaan klinikal dan pengesahan makmal sindrom keradangan sistemik harus dianggap sebagai bakteria sementara.

Kepentingan klinikal pendaftaran bakteria adalah:

• pengesahan diagnosis dan penentuan etiologi proses berjangkit,
• bukti mekanisme pembangunan sepsis (contohnya, jangkitan berkaitan kateter),
• penilaian keparahan proses patologi (untuk beberapa keadaan, contohnya, dalam pengesanan K pneumoniae, P aeruginosa),
• pengesahan pilihan skema rawatan antibakteria,
• penilaian keberkesanan rawatan.

[44], [45]

Kriteria makmal kliiko keradangan sistemik

Tanda-tanda klinikal dan makmal SSRM tidak spesifik, manifestasinya dicirikan oleh parameter diagnostik yang agak mudah:

• hiper atau hipotermia badan,
• tachypnea,
• takikardia,
• perubahan dalam jumlah leukosit dalam darah.

Diagnosis sindrom SSRS didasarkan pada pendaftaran sekurang-kurangnya dua daripada empat parameter klinikal dan makmal yang disenaraikan dalam jadual.

Kriteria untuk diagnosis sepsis dan kejutan septik

Proses patologi	Ciri-ciri klinikal dan makmal
SSSR - tindak balas sistemik badan kepada kesan pelbagai kerengsaan kuat (jangkitan pembedahan trauma, dan lain-lain)	Dicirikan oleh dua atau lebih daripada yang berikut badan suhu> 38 C atau <36 'dengan kadar jantung> 90 / min kadar pernafasan> 20 / min atau hyperventilation (Paco 2 <32 mm Hg), leukosit darah> 12x10 9 / ml atau <4x10 9 / ml atau bentuk tidak matang> 10%
Sepsis - SSRS untuk serangan mikroorganisma	Kehadiran penyakit jangkitan dan 2 atau lebih tanda-tanda sindrom reaksi keradangan sistemik
Sepsis yang teruk	Sepsis, digabungkan dengan disfungsi organ hipotensi dengan gangguan perfusi tisu Perwujudan kedua khususnya - peningkatan kepekatan laktat, kecacatan oliguria akut kesedaran
Kejutan septik	Sepsis yang teruk dengan tanda tisu dan hipoperfusi organ, hipotensi arteri, yang tidak dapat dihapuskan dengan bantuan terapi infusi
Sindrom pelbagai disfungsi / kekurangan organ (NSP)	Disfungsi untuk 2 atau lebih sistem
Kejutan septik refraktori	Hipotensi arteri berterusan, walaupun terdapat penyerapan sokongan inotropik dan vasopressor yang mencukupi

Walaupun ketidaksempurnaan kriteria SSRS (kekhususan rendah), sensitiviti mereka mencapai 100%. Oleh itu, utama rasa praktikal SIRS diagnosis sindrom ini adalah untuk kumpulan yang berasingan daripada pesakit, menyebabkan kebimbangan di kalangan pakar klinikal yang memerlukan pemikiran semula taktik rawatan dan pemeriksaan diagnostik yang betul, perlu untuk terapi yang tepat pada masanya dan mencukupi.

Dari kedudukan biologi umum, sepsis adalah salah satu bentuk klinikal SSRM, di mana mikroorganisma bertindak sebagai faktor yang memulakan kerosakan. Oleh itu, septisemia - satu proses patologi, berdasarkan reaksi organisma dalam bentuk umum (sistemik) keradangan jangkitan alam yang berbeza (bakteria, virus, kulat).

Hasil daripada tafsiran klinikal pandangan ini patogenesis sepsis adalah klasifikasi dan kriteria diagnostik yang dicadangkan oleh persidangan konsensus dari American College of Physicians dada dan Persatuan pakar Perubatan Kritikal (ASSR / BSSM).

Kepelbagaian spesifik kriteria SSRS menyebabkan perkembangan pendekatan terhadap diagnosis pembedaan sindrom genetik berjangkit dan tidak berjangkit. Sehingga kini, ujian diagnostik terbaik untuk tujuan ini adalah untuk menentukan kandungan procalcitonin dalam darah dengan pengukuran langsung atau ujian pesat kuantitatif. Kepekatan procalcitonin dalam darah meningkat dengan sifat bakteria atau kulat sepsis

Diagnosis sepsis

Pada masa ini, adalah mungkin untuk mendiagnosis imunodefisiensi sekunder dan ijazahnya, serta penilaian dinamik keadaan sistem imun. Walau bagaimanapun, tiada kriteria akhir.

[46], [47], [48]

Keperluan untuk penunjuk yang digunakan untuk diagnosis

• boleh didapati dalam amalan,
• secara objektif mencerminkan keadaan pelbagai imuniti,
• secara dinamik bertindak balas terhadap perubahan dalam keadaan klinikal pesakit semasa rawatan.

Ujian makmal yang disyorkan untuk mengesan immunodeficiency pada pesakit dalam keadaan kritikal:

• penentuan bilangan mutlak limfosit, monosit HLA-DR dan limfosit apoptotik,
• kandungan imunoglobulin M, C, A dalam darah,
• aktiviti phagocytic neutrophils.

Kriteria untuk diagnosis immunodeficiency ^

• bilangan mutlak limfosit dalam darah periferal kurang daripada 1.4x10 ⁹ / l,
• bilangan monocyt HLA-DR-positif kurang daripada 20%, limfosit apoptotik - lebih daripada 10%
• penurunan dalam kandungan darah lebih daripada 1.5 kali norma (0.7- 2.1g / l), dan - di bawah normal (9-15 g / l), indeks phagocytic neutrofil dalam peringkat awal fagositosis (FI 5 min - di bawah 10%).

Mengira bilangan limfosit yang mutlak dengan ujian darah am tersedia di setiap klinik dan sangat bermaklumat. Pengurangan lymphocytes di bawah 1.0 × ^{10 9} / l menunjukkan kekurangan immunodeficiency. Definisi monokim HLA-DR-positif dan limfosit apoptotik (CD 95) juga bermaklumat, tetapi kaedahnya kurang digunakan, kerana ia dilakukan oleh sitometri aliran. Takrif kandungan immunoglobulin (menggunakan sistem ujian) dan aktiviti phagocytic neutrophils (ujian lateks, mikroskop) adalah agak mudah. Oleh itu, imunodefisiensi sekunder dalam komposisi PON boleh didiagnosis berdasarkan tiga kriteria daripada lima yang tersedia. Pengurangan ketara dalam limfosit (kurang daripada 1.0x10 ⁹ / l) dan imunoglobulin (IgM adalah 1.5 kali lebih rendah daripada normal dan IgG berada di bawah normal) mungkin menunjukkan imunodefisiensi sekunder.

Penentuan kepekatan sitokin dalam serum tidak meluas dalam amalan klinikal, kerana tidak ada pengantara yang diketahui dapat dianggap sebagai universal. Banyak kajian menunjukkan bahawa pembebasan mediator pro-inflamasi dibezakan. Kandungan TNF-a, IL-1, 6, 8 dalam darah dalam penderma yang sihat purata dari 0 hingga 100 pg / ml. Kepekatan maut dianggap 3000-4000 pg / ml. Kandungan TNF-a dikaitkan dengan kejadian awal (kejutan), IL-8 - dengan manifestasi klinikal kemudian (ICE, hypoxia teruk, kematian). Kepekatan tinggi IL-6 adalah ciri-ciri untuk perkembangan pesat kejutan septik dan berkorelasi dengan kematian. Pesakit dengan kejutan septik tidak dianggap kumpulan homogen untuk kandungan sitokin. Terdapat laporan kewujudan hubungan antara kepekatan tinggi TNF, IL-1, interferon-a dan lethality. Tidak mungkin ada korelasi di antara tahap tinggi sitokin dan kejutan. Dengan jangkitan gram-negatif dan kulat, faktor koloni granulocyte-merangsang dalam peningkatan darah. Kepekatannya yang tinggi didapati pada pesakit dengan neutropenia, dan ia berkorelasi dengan peningkatan suhu.

Kandungan protein akut fasa (procalcitonin dan C-reaktif protein) dikaitkan dengan tahap tindak balas keradangan dan digunakan untuk pemantauan semasa rawatan. Kepekatan protein C-reaktif (50 mg / l) dengan kepekaan 98.5% dan spesifisiti 45% menunjukkan pembangunan sepsis. Kandungan Procalcitonin 1.5 ng / ml atau lebih membolehkan sepsis pengenalan, dengan sensitiviti 100% dan spesifisiti 72% untuk pesakit kanser dalam esofagus dan 1-3 hari selepas kenaikan titik esophagectomy dalam kepekatan C-reactive protein (10-20 kali, preoperatively - <10 mg / l) dan procalcitonin (median sebanyak 2.7 ng / mL sebelum pembedahan - <0.5 ng / ml). Tiada seorang pun daripada pesakit tidak didiagnosis dengan sepsis, dan peningkatan dalam protein C-reaktif dan procalcitonin mempertimbangkan tindak balas badan untuk trauma pembedahan. Walaupun potensi diagnostik yang besar, procalcitonin tidak digunakan sebagai penanda sepsis pada pesakit dengan SIRS. Ujian ini digunakan bagi mengecualikan "sepsis" diagnosis dan memantau keberkesanan rawatan.

Penanda diagnostik baru keradangan boleh menjadi pencetus pencetus, dinyatakan pada sel mieloid (TREM-1). Larut TIGA-1 di BAL cecair pesakit pneumonia bakteria atau kulat pengudaraan melebihi 5 pg / ml (kepekaan - 98%, kekhususan - 90%) dan kepekatan procalcitonin dan C-reaktif protein pada pesakit dengan radang paru-paru atau tanpa tidak berbeza .

Imunoterapi untuk sepsis

Keadaan kritikal, jangkitan teruk dan PON adalah berkaitan dengannya. Data mengenai mekanisme patofisiologi membolehkan kita membincangkan tentang keaslian termasuk dalam ubat terapi kompleks yang memodulasi dan membetulkan tindak balas keradangan sistemik.

Gangguan post-traumatik imuniti termasuk hiperaktivasi proses keradangan dan kemurungan yang mendalam fungsi imuniti sel-mediasi. Immunomodulation mengembalikan respon imun yang tertekan, sementara tidak menguatkan keradangan hyper. Strategi imunomodulasi terdiri daripada mencegah pembangunan MI dengan bantuan sekatan atau kelemahan manifestasi SSRI. Imunomodulasi perlu dilakukan secepat mungkin selepas trauma. Matlamatnya adalah untuk melindungi limfosit, makrofaj, granulosit, sel endothelial daripada hiperaktivasi dan keletihan yang berfungsi. Gangguan imunologi dalam trauma dan sepsis tidak boleh disebabkan oleh perubahan kepekatan satu sitokin tunggal. Tindakan sitokin boleh sinergi atau bertentangan, dan kesannya berulang kali saling melintang.

Dengan bantuan imunoterapi menyelesaikan dua masalah:

1. Pembuangan patogen dan produk toksik mereka. Ini mengurangkan peranan agen berjangkit dalam mengekalkan tindak balas keradangan sistemik.
2. Pengurangan manifestasi reaksi keradangan sistemik yang disebabkan oleh trauma dan jangkitan teruk, untuk pencegahan gangguan hemodinamik dan fungsi organ, pembangunan PON.

Kriteria utama terapi imunomodulator (menurut BaM E, 1996)

• pencegahan rangsangan macrophages yang berlebihan dengan meneutralkan exo- dan endotoxin yang beredar dengan dos tinggi imunoglobulin polyvalent dan reseptor larut untuk melengkapkan,
• penindasan jangka pendek global (<72 jam) aktiviti keradangan macrophages dan neutrophils - faktor penstabilan koloni granulocyte, pentoxifylline, IL-13,
• pemulihan imuniti sel-mediasi untuk mengelakkan lumpuh fungsional posttraumatic - indomethacin, interferon-y.

Kawasan permohonan immunocorrection:

• humoral, selular, imuniti tidak spesifik,
• rangkaian sitokin,
• sistem pembekuan.

Apabila humoral kekebalan keutamaan mempertimbangkan peningkatan tahap imunoglobulin M dan C (dalam proses opsonization dan membunuh patogen, dan meneutralkan pengaktifan fagositosis pelengkap), dan rangsangan B-limfosit.

Untuk imuniti selular, adalah perlu untuk memulihkan hubungan biasa antara pembantu T dan penekan T (dicirikan oleh kekuasaan suppressor) dan mengaktifkan sel NK.

Kekebalan nonspesifik adalah halangan pertama terhadap jangkitan. Aktiviti phagocytic pemulihan Tugasnya makrofaj dan neutrofil, makrofaj mengurangkan kelebihan pengeluaran cytokines proinflammatory (TNF dan IL-1), peneutralan membranorazrushayuschih komponen pelengkap diaktifkan (S5-9).

Ciri-ciri khusus untuk sitokin

• peranan kecil dalam homeostasis biasa,
• dihasilkan sebagai tindak balas kepada rangsangan eksogen,
• disintesis oleh banyak jenis sel (limfosit, neutrofil, makrofaj, endotheliocytes, dan sebagainya)
• merosakkan fungsi imunoregulatory dan metabolik badan,
• Penindasan pelepasan cytokine yang berlebihan adalah perlu, tetapi tidak lebih.

Hyperproduction cytokines radang seperti TNF dan IL-1 membawa kepada peningkatan dalam ketelapan vaskular, hyperactivation pembentukan limfosit hypercatabolism IL-8 menggalakkan penghijrahan granulocyte dari ruang vaskular ke dalam ruang antara ini. Meningkatkan kepekatan cytokines anti-radang (IL-4, 10, yang TNF reseptor larut, antagonis IL-1 reseptor), yang membawa kepada pembangunan anergy berkenaan dengan jangkitan, atau lumpuh yang dipanggil imun. Mengembalikan keseimbangan optimum antara cytokines pro dan anti-radang, dan juga untuk menghalang kegigihan kepekatan tinggi TNF dan IL-6 rangkaian cytokine dalam bidang pembetulan adalah sangat sukar.

Dalam sistem pembekuan, pembentukan thrombus mesti ditindas dan fibrinolisis diaktifkan. Secara selari, proses apoptosis dalam sel endothelial dikurangkan.

Mengenai mekanisme tindakan, rawatan boleh menjadi immunosuperbatif (penggantian imunodeficiency) atau immunocorrecting (modulasi unit imuniti - rangsangan atau penindasan).

Keadaan kritikal pesakit membawa kepada perkembangan bentuk imunodefisiensi akut (pergeseran yang ketara dalam sistem imun dengan cepat menggantikan satu sama lain). Kes-kes yang dikaji dalam kesusasteraan Rusia dirujuk kepada immunodeficiencies kronik (peralihan dalam sistem imun tidak begitu penting dan tidak menjejaskan keadaan umum pesakit, yang tidak boleh dipanggil kritis). Walaubagaimanapun, tidak semua ubat imun yang digunakan adalah dianggap berkesan, dan kajian dilakukan dengan betul.

Kriteria untuk ubat-ubatan yang digunakan untuk immunocorrection

• keberkesanan yang terbukti,
• keselamatan,
• tindakan yang sengaja (kehadiran sasaran)
• kelajuan tindakan,
• kesan yang bergantung kepada dos,
• parameter kawalan yang jelas.

Pelantikan ubat kepada pesakit dalam keadaan serius yang menerima ubat-ubatan yang berkuasa harus mempunyai keterangan dan bukti keberkesanannya. Keperluan utama adalah ketiadaan kesan sampingan. Ubat imun yang tidak dapat dielakkan tidak dapat bertindak dengan serta-merta pada semua pautan imuniti. Keberkesanannya dicapai melalui tindakan yang disasarkan pada sasaran khusus dalam patogenesis. Kelajuan tindakan dan kesan bergantung kepada dos adalah keperluan sejagat untuk ubat-ubatan yang digunakan dalam rawatan intensif. Kesan rawatan diperlukan dalam beberapa hari, dan tidak selepas 2-3 minggu selepas berakhirnya. Penunjuk keberkesanan terapi, selain penilaian klinikal umum keterukan (APACHE skala, SOFA, dll), mengikut perubahan dalam pautan pathogenetic, yang ditujukan kepada tindakan utama immunomodulation. Perubahan ini didiagnosis dengan bantuan kaedah penyelidikan makmal yang ada.

Kemungkinan petunjuk pembetulan aspek patofisiologi utama keradangan sistemik dalam keadaan kritikal dan sepsis ditunjukkan dalam jadual.

Kemungkinan petunjuk pembetulan aspek patofisiologi utama keradangan sistemik dalam keadaan kritikal dan sepsis

Sasaran	Agen	Mekanisme tindakan
Endotoksin	Antibodi monoklonal untuk endotoksin	Penerangan
Kompleks LPS-LPS yang mengikat protein	Antibodi kepada L PS	Mengurangkan pengaktifan makrofaj yang disebabkan oleh LPS
TNF	Antibodi monoklonal kepada TNF reseptor larut untuk TNF	Mengikat dan tidak aktif TNF
IL-1	Seorang antagonis reseptor untuk IL-1	Bersaing dengan reseptor ke IL-1
Cytokines	Glucocorticoids, pentoxifylline	Sekatan sintesis sitokin
Faktor pengaktifan platelet	Thrombocyte factor aktivasi antagonis, fosfolipase A2 inhibitor, faktor pengaktifan platelet asetilhidrolase	Persaingan dengan reseptor untuk PAP menurunkan kandungan PAA dan leukotrien
Thromboxane	Ketoconazole	Inhibisi sintesis thromboxane
NO	Inhibitor sintesis NO	Penghambatan NO sintesis
Radikal Percuma	Asetilcysteine, natrium selenit vitamin C dan E catalase, superoxide dismutase	Inaktivasi dan pengurangan pembebasan radikal bebas
Metabolit asid arakidonik	Indomethacin, reseptor leukotriena antagonis ibuprofen	Penghambatan jalur siklo dan lipoxygenase, blokade reseptor prostaglandin
Sistem pembekuan	Antithrombin III, diaktifkan protein C	Antikoagulasi, pengurangan pengaktifan platelet, pengurangan dalam sitokin pro-radang, kesan pada neutrofil
Rangkaian cytokine immuno-	Interferon-y, faktor penstabilan koloni granulocyte, immunoglobulin	Memulihkan pemulihan kekurangan antibodi aktiviti neutrofil, penurunan kepekatan cytokines pro-radang

Pada masa ini, ujian klinikal sedang dijalankan ke atas penggunaan imunoterapi dalam jangkitan teruk dan keadaan kritikal. Dianggap keberkesanan terbukti persediaan diperkaya immunoglobulin (Pentaglobin dadah) dan Protein Diaktifkan C [drotrecogin-alfa diaktifkan (Zigris)]. Tindakan mereka adalah disebabkan oleh penggantian immunodeficiency dalam imuniti humoral (Pentaglobin) dan sistem pembekuan [drotrecogin-alfa diaktifkan (Zigris)] - langsung kesan immunotherapeutic. Ubat-ubatan ini juga mempunyai kesan imunomodulator pada rangkaian sitokin, kekebalan tidak spesifik dan selular. Kajian klinikal telah menunjukkan keberkesanan immunoglobulin diperkaya (5 ml / kg, 28 ml / h, tiga hari berturut-turut) dengan neutropenia, anergy imunologi, sepsis neonatal, dalam pencegahan penyakit polyneuropathy kritikal. Diaktifkan protein C [24 μg / (kghh), sebagai penyerapan berterusan, selama 96 jam] berkesan dalam sepsis yang teruk.

Interferon-y memulihkan ungkapan makrofag HLA-DR dan pengeluaran TNF. Penggunaan antibodi pelengkap yang diaktifkan (C5a) mengurangkan kejadian bakteria, menghalang apoptosis dan meningkatkan kelangsungan hidup. Penggunaan antibodi untuk faktor yang menghalang penghijrahan makrofag melindungi tikus dari peritonitis. Nitrik oksida adalah vasodilator endogen yang disintesis oleh synthetase CGO dari L-arginine. Hiperproduksinya menyebabkan hipotensi dan kemurungan miokard dalam kejutan septik, dan penggunaan perencat (KT-methyl-L-arginine) mengembalikan tekanan darah. Dalam proses pengaktifan dan penyahmampatan neutrofil, sejumlah besar radikal bebas terbentuk, menyebabkan kerosakan tisu dalam keradangan sistemik. Mereka mengkaji kemungkinan antioksidan endogen (catalase dan superoxide dismutase) untuk meneutralkan radikal bebas dalam sepsis.

Jadual meringkaskan hasil percubaan rawak multisenter, dua buta, dan plasebo terkawal untuk mengkaji keberkesanan terapi immunocorrective untuk sepsis dan PON.

Hasil percubaan rawak multisenter, dua buta, plasebo yang dikendalikan untuk mengkaji keberkesanan terapi imunukir untuk sepsis dan PON

Dadah	Hasil penyelidikan	Pengarang, tarikh
granulocyte koloni faktor merangsang (filgrastim)	Tidak mengurangkan lethality 28 hari	Rott R., 2003
Antibodi untuk endotoxin (E 5)	Jangan mengurangkan kematian pada pesakit tanpa kejutan	Bone R.S., 1995
Antibodi kepada endotoksin biasa enterobakteri	Jangan mengurangkan ketaksuban	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylline	Pengurangan kematian - 100 bayi baru lahir	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoids	Gunakan "dos kecil" Penstabilan hemodinamik	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonis reseptor Il-1	Tidak mengurangkan lethality	Opal SM 1997
Antibodi kepada TNF	Jangan mengurangkan lethality 28 hari	Abraham E. 1997, 1998
PAF reseptor PAF	Tidak mengurangkan lethality	Dhamaut JF 1998
COX Inhibitors	Jangan mengurangkan ketaksuban	Zen IF, 1997
Antithrombin III	Tidak mengurangkan lethality	Warren BL 2001
Ketoconazole	Tidak mengurangkan lethality	Rangkaian ARDS, 2000
Immunoglobulin (G + M)	Ketara mengurangkan kematian	Alejandria MM 2002
Protein yang diaktifkan C	Mengurangkan kematian	Bernard GR, 2004
Interferon-y Antibodi ke C5a Antibodi untuk FUM Inhibitors N0 Antioksidan	Berkesan dalam model haiwan eksperimen	Hotchkiss RS 2003

Apabila mengkaji patogenesis keadaan kritikal dan memahami peranan sistem imun dalam proses ini, kriteria untuk diagnosis imunodefisiensi dalam komposisi PON akan dilaksanakan dan ubat-ubatan yang berkesan akan dibangunkan untuk membetulkannya.