Ubat dan hati

Interaksi antara ubat-ubatan dan hati boleh dibahagikan kepada tiga aspek:

1. kesan penyakit hati pada metabolisme dadah,
2. kesan toksik ubat di hati dan
3. metabolisme ubat di hati. Bilangan interaksi yang mungkin besar.

[1], [2], [3], [4]

Kesan penyakit hati pada metabolisme dadah

Penyakit hati boleh menjejaskan perkumuhan kompleks, biotransformation dan farmakokinetik dadah. Kesan-kesan ini melibatkan pelbagai faktor pathogenetic: penyerapan usus, mengikat kepada protein plasma, hati pekali penghapusan dan aliran darah shunting portosystemic intrahepatic, rembesan hempedu, peredaran gepatoenteralnaya dan pembersihan buah pinggang. Keputusan akhir daripada tindakan dadah adalah tidak menentu dan tidak dikaitkan dengan sifat kerosakan hati dan keterukan atau keputusan ujian makmal hati. Oleh itu, tidak ada peraturan umum yang mengawal perubahan dalam dos ubat pada pesakit dengan penyakit hati.

Kesan klinikal boleh berubah tanpa menghiraukan bio ubat ini, terutamanya dalam penyakit hati kronik; Sebagai contoh, sensitiviti otak untuk opiates dan sedatif sering meningkat pada pesakit dengan penyakit hati kronik; jadi, dos yang cukup rendah ubat-ubatan ini boleh mempercepatkan perkembangan encephalopathy pada pesakit dengan sirosis. Mekanisme kesan ini boleh disebabkan oleh perubahan reseptor kepada ubat-ubatan di otak.

Kerosakan hati disebabkan oleh dadah

Di tengah-tengah kerosakan hati yang disebabkan oleh dadah, terdapat mekanisme yang berbeza, kompleks dan sering tidak jelas. Sesetengah ubat mempunyai kesan toksik langsung, apabila digunakan, kesan toksik berlaku dengan kerap, kesannya bermula dalam beberapa jam selepas pengingesan dan bergantung kepada dos. Ubat-ubatan lain jarang menyebabkan kerosakan, dan hanya pada individu yang mudah terjejas; Sebagai peraturan, kerosakan hati berlaku dalam masa beberapa minggu selepas mengambil ubat, tetapi kadang-kadang boleh ditangguhkan selama beberapa bulan. Luka-luka ini tidak bergantung pada dos. Reaksi sedemikian jarang alah; lebih tepat lagi, mereka sesuai dengan fenomena idiosyncrasy. Perbezaan antara toksisiti dan idiosyncrasy langsung tidak semestinya jelas; contohnya, ubat-ubatan, kesan toksik yang mula-mula dikaitkan dengan sensitiviti yang meningkat, dapat merosakkan membran sel akibat kesan toksik langsung dari metabolit perantaraan.

Walaupun pada masa ini tidak mempunyai sistem klasifikasi luka hepatik yang disebabkan oleh ubat-ubatan, dapat membezakan reaksi akut (nekrosis hepatocellular), cholestasis (dengan atau tanpa keradangan) dan tindak balas bercampur-campur. Sesetengah ubat boleh menyebabkan kerosakan kronik, yang dalam kes jarang menyebabkan pertumbuhan tumor.

Reaksi kerap ubat hepatotoxicosis

Dadah	Reaksi
Paracetamol	Ketoksikan hepatoselular langsung akut; ketoksikan kronik
Allopurinol	Pelbagai tindak balas akut
Cendawan putih cendawan (Amanita)	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Asid Aminosalicylic	Pelbagai tindak balas akut
Amiodarone	Ketoksikan kronik
Antibiotik	Pelbagai tindak balas akut
Ejen antineoplastik	Tindak balas akut yang bercampur
Derivatif arsenik	Ketoksikan kronik
Aspirin	Pelbagai tindak balas akut
Steroid alkylated C-17	Kolestasis akut, jenis steroid
Chlorampropamide	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Diclofenac	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Erythromycin estolate	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Halothane (agen anestetik)	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Ubat antitumor hepatik untuk pentadbiran intraarterial	Ketoksikan kronik
Inhibitor HMGCOoA reductase	Pelbagai tindak balas akut
Hidrokarbonat	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Indometasin	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Besi	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Isoniazid	Ketoksikan hepatoselular idiosyncratic akut; ketoksikan kronik
Methotrexate	Ketoksikan kronik
Metildopa	Ketoksikan hepatoselular idiosyncratic akut; ketoksikan kronik
Methylestosterone	Kolestasis akut, jenis steroid
Inhibitor oksidase monoamine	Ketoksikan hepatoselular idiosyncratic akut; ketoksikan kronik
Asid nikotinik	Ketoksikan kronik
Nitrofurantoin	Ketoksikan kronik
Phenothiazines (contohnya chlorpromazine)	Kolestasis akut, jenis phenothiazine; ketoksikan kronik
Fenilbutazon	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Phenytoin	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Fosforus	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Propylthiouracil	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Quinidine	Tindak balas akut yang bercampur
sulfonamides	Tindak balas akut yang bercampur
Tetracycline, dosis tinggi dalam / dalam	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Antidepresan Tricyclic	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Valproat	Pelbagai tindak balas akut
Vitamin A	Ketoksikan kronik
Kontraseptif oral	Kolestasis akut, jenis steroid

Nekrosis hepatoselular

Mengikut mekanisme pembangunan, nekrosis hepatoselular boleh dikaitkan dengan tindakan toksik langsung dan kezaliman, walaupun perbezaan ini agak tiruan. Ciri utama adalah peningkatan tahap aminotransferases, selalunya kepada nilai yang sangat tinggi. Pesakit dengan nekrosis hepatoselular ringan atau sederhana boleh membangun manifestasi klinikal hepatitis (contohnya, jaundis, malaise). Nekrosis yang teruk boleh berlaku sebagai fulminant hepatitis (contohnya kegagalan hati, encephalopathy portosystem).

Ketoksikan langsung. Kebanyakan ubat yang mempunyai kesan hepatotoxic langsung menyebabkan nekrosis bergantung pada hati; organ lain (sebagai contoh, buah pinggang) sering terjejas.

Kerosakan hepatotoxic langsung dalam pentadbiran ubat-ubatan yang ditetapkan boleh dicegah atau diminimumkan jika cadangan mengenai dos maksimum ubat diperhatikan dengan ketat dan keadaan pesakit dipantau. Keracunan dengan hepatotoxin secara langsung (contohnya, paracetamol, persiapan besi, grebe pallid) sering menyebabkan gastroenteritis selama beberapa jam. Walau bagaimanapun, kerosakan hati boleh berlaku hanya selepas 1-4 hari. Penggunaan cocaine kadang-kadang menyebabkan nekrosis hepatoselular akut - mungkin disebabkan oleh perkembangan iskemia hepatoselular.

Idiosyncrasy. Dadah boleh menyebabkan nekrosis hepatoselular akut, yang bahkan sukar dibezakan daripada hepatitis virus secara histologi. Mekanisme pembangunannya tidak begitu jelas dan mungkin berbeza untuk ubat yang berbeza. Isoniazid dan halothane yang paling banyak diterokai.

Mekanisme pembangunan hepatitis yang disebabkan oleh halothane jarang berlaku, tetapi mungkin termasuk pembentukan perantara aktif, hipoksia selular, peroxidation lipid dan kerosakan autoimun. Faktor risiko termasuk obesiti (mungkin disebabkan oleh pemetaan metabolit halothane dalam tisu adipose) dan anestesi berulang dalam jangka masa yang singkat. Hepatitis biasanya berkembang dalam beberapa hari (sehingga 2 minggu) selepas penggunaan dadah, yang ditunjukkan oleh demam; Kursus hepatitis sering teruk. Kadangkala terdapat eosinofilia atau ruam pada kulit. Kematian mencapai 20-40% dalam kes penyakit kuning yang teruk, tetapi pesakit yang masih hidup biasanya pulih sepenuhnya. Methoxyflurane dan enflurane - sama dengan anestetik halothane - boleh menyebabkan sindrom yang sama.

Cholestasis

Banyak ubat menyebabkan terutamanya tindak balas kolestasis. Pathogenesis tidak difahami sepenuhnya, tetapi sekurang-kurangnya secara klinikal dan histologi, dua bentuk cholestasis dibezakan: phenothiazine dan jenis steroid. Pemeriksaan diagnostik, sebagai peraturan, termasuk kajian instrumental bukan invasif untuk mengecualikan halangan bilier. Penyelidikan lanjut (contohnya, cholangiopancreatography resonans magnetik, ERCPH, biopsi hati) hanya perlu dengan pemeliharaan kolestasis, walaupun penarikan dadah.

Jenis phenothiazine cholestasis adalah tindak balas keradangan periportal. Mekanisme imunologi disahkan oleh perubahan seperti eosinofilia berkala atau manifestasi hipersensitif lain, tetapi juga kemungkinan kerosakan toksik pada saluran hepatik. Jenis kolestasis ini berlaku pada kira-kira 1% pesakit yang mengambil chlorpromazine, dan lebih jarang menggunakan phenothiazines lain. Cholestasis, sebagai peraturan, adalah akut dan disertai oleh demam dan paras aminotransferases yang tinggi dan fosfatase alkali. Diagnosis keseimbangan kolestasis dan halangan tambahan boleh menjadi sukar, walaupun berdasarkan biopsi hati. Penghapusan ubat ini biasanya membawa kepada resolusi lengkap prosesnya, walaupun dalam kes-kes yang jarang berlaku perkembangan cholestasis kronik dengan fibrosis adalah mungkin. Manifestasi manifestasi klinikal kolestasis adalah antidepresan tricyclic, chlorpropamide, phenylbutazone, esterat eritromisin dan banyak lagi; tetapi kemungkinan kerosakan hati kronik tidak sepenuhnya ditubuhkan.

Jenis steroid kolestasis lebih banyak hasil daripada peningkatan kesan fisiologi hormon seks pada pembentukan hempedu daripada sensitiviti imunologi atau tindakan sitotoksik pada membran sel. Kerosakan pada saluran pernafasan, disfungsi mikrofilem, perubahan dalam cecair membran, dan faktor genetik mungkin penting. Keradangan hepatoselular mungkin kecil atau tidak wujud. Insiden ini berbeza dari negara ke negara, purata 1-2% di kalangan wanita yang mengambil pil kontraseptif. Ciri-ciri asimtomatik awal perkembangan cholestasis. Tahap peningkatan fosfatase alkali, tetapi tahap aminotransferases biasanya tidak terlalu tinggi, dan biopsi hati hanya menunjukkan genangan hempedu di zon pusat dengan portal kecil atau lesi hepatoseluler. Dalam kebanyakan kes, selepas pemberhentian ubat, perkembangan kolestasis terbalik lengkap berlaku, tetapi tempoh yang lebih lama mungkin berlaku.

Cholestasis semasa kehamilan berkait rapat dengan cholestasis yang disebabkan oleh ubat steroid. Wanita dengan cholestasis kehamilan kemudiannya boleh membina kolestasis apabila menggunakan pil kontraseptif dan sebaliknya.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pelbagai tindak balas akut

Sesetengah ubat menyebabkan bentuk disfungsi hati yang bercampur, tindak balas granulomatous (contohnya, quinidine, allopurinol, sulfonamides) atau pelbagai kerosakan hati yang sukar dikelaskan. Inhibitor HMGCoA reductase (statin) menyebabkan peningkatan subklinikal dalam kadar aminotransferase dalam 1-2% pesakit, walaupun kerosakan hati secara klinikal teruk jarang berlaku. Ramai agen antineoplastik juga menyebabkan kerosakan hati; mekanisme kerosakan hati adalah berbeza.

[12], [13], [14], [15], [16],

Penyakit hati kronik

Ubat-ubatan tertentu boleh menyebabkan kerosakan hati kronik. Isoniazid, methyldopa dan nitrofurantoin boleh menyebabkan hepatitis kronik. Sekiranya tiada fibrosis, perkembangan terbalik biasanya berlaku. Penyakit ini boleh bermula dengan akut atau tidak dapat dilihat. Mungkin terdapat perkembangan dengan perkembangan sirosis hati. Dalam kes yang jarang berlaku, corak histologi yang serupa dengan hepatitis kronik dengan sklerosis berlaku pada pesakit yang mengambil paracetamol jangka panjang pada dos yang rendah, contohnya 3 g sehari, walaupun dos yang lebih tinggi biasanya digunakan. Orang yang menyalahgunakan alkohol lebih cenderung kepada kerosakan hati kronik, kemungkinan yang perlu diingat apabila sengaja mendedahkan tahap yang luar biasa tinggi transaminases, terutama ACT (menaikkan jarang melebihi 300 ME dengan hanya hepatitis alkohol). Amiodarone kadang-kadang menyebabkan kerosakan hati kronik dengan tubuh Mallory dan tanda histologi menyerupai penyakit hati alkohol; patogenesis adalah berdasarkan fosfolipidosis membran sel.

Sindrom yang sama dengan sclerosing cholangitis boleh berkembang dengan kemoterapi hepatik intraarterial, terutama dengan floxuridine. Pesakit yang menerima MTX jangka panjang (biasanya dalam psoriasis atau artritis reumatoid) unnoticeably boleh membangunkan fibrosis hati progresif, terutama dengan penyalahgunaan alkohol atau pengambilan harian dadah; Ujian hati berfungsi selalunya tidak disedari, dan biopsi hati diperlukan. Walaupun fibrosis disebabkan oleh methotrexate, klinikal yang jarang berlaku, kebanyakan penguasa mengesyorkan biopsi hati jika jumlah dos mencapai 1,5-2 g, dan kadang-kadang selepas rawatan penyakit utama. Hati fibrosis tanpa sirosis yang boleh membawa kepada tekanan darah tinggi portal mungkin disebabkan oleh penggunaan persediaan yang mengandungi arsenik, dos berlebihan vitamin A (cth, lebih daripada 15 000 IU / hari selama beberapa bulan) atau asid nikotinik. Di banyak negara tropika dan subtropika, penyakit hati kronik dan karsinoma hepatoselular dianggap disebabkan oleh makan makanan yang mengandungi aflatoxin.

Sebagai tambahan kepada kejadian cholestasis, kontraseptif oral juga kadang kala boleh menyebabkan pembentukan adenomas jinak hati; dalam kes yang sangat jarang berlaku, karsinoma hepatoselular berlaku. Adenomas biasanya berlaku secara subklinikal, tetapi boleh menjadi rumit dengan pecah intraperitoneal dan pendarahan yang memerlukan pembedahan laparotomi. Kebanyakan adenoma adalah asimtomatik dan didiagnosis secara tidak sengaja semasa peperiksaan instrumental. Kerana kontraseptif oral menyebabkan hypercoagulation, mereka meningkatkan risiko trombosis urat hepatic (Badd-Chiari syndrome). Penggunaan ubat-ubatan ini juga meningkatkan risiko batu karang, kerana litiogenikitas hempedu meningkat.

[17], [18], [19], [20]

Diagnosis dan rawatan kesan ubat pada hati

Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh ubat-ubatan boleh dianggap jika pesakit mempunyai manifestasi klinikal yang luar biasa penyakit hati (contohnya, tanda-tanda kolestasis dan hepatitis bercampur atau tipikal); dengan hepatitis atau cholestasis, jika punca utama dikecualikan; apabila dirawat dengan ubat yang mempunyai hepatotoksisitas yang diketahui, walaupun tanpa gejala atau tanda; atau jika perubahan histologi yang menunjukkan etiologi dadah dijumpai dalam biopsi hati. Perkembangan jaundis hemolitik yang disebabkan oleh ubat mungkin menunjukkan hepatotoksisitas, tetapi dalam keadaan seperti hiperbilirubinemia diperhatikan kerana bilirubin tidak langsung dengan keputusan biasa ujian hati fungsi lain.

Tiada ujian diagnostik yang boleh mengesahkan bahawa kerosakan hati disebabkan oleh ubat. Diagnosis memerlukan pengecualian sebab-sebab lain yang mungkin (contohnya, pemeriksaan penting untuk mengecualikan halangan biliary untuk gejala cholestasis; diagnosis serologi untuk mengesan hepatitis) dan hubungan temporal antara pentadbiran dadah dan pembangunan hepatoksisiti. Semula kemunculan manifestasi klinikal ketoksikan hati selepas semula dadah adalah pengakuan yang paling penting, tetapi kerana risiko kerosakan hati yang teruk dalam kes-kes hepatoksisiti dadah yang disyaki biasanya tidak diberikan semula. Kadangkala biopsi diperlukan untuk mengecualikan syarat lain yang boleh dirawat. Jika diagnosis selepas peperiksaan masih tidak jelas, anda boleh membatalkan ubat, yang akan membantu untuk menentukan diagnosis dan akan mempunyai kesan terapeutik.

Bagi sesetengah ubat yang mempunyai hepatotoxicity langsung (contohnya, paracetamol), kepekatan ubat dalam darah boleh ditentukan untuk menilai kemungkinan kerosakan hati. Walau bagaimanapun, jika ujian tidak dilakukan dengan serta-merta, kepekatan ubat boleh berkurangan. Banyak persediaan di kaunter asal tumbuhan menyebabkan kerosakan toksik pada hati; pada pesakit dengan penyakit hati yang tidak jelas etiologi, anamnesis harus dikumpulkan mengenai penggunaan ubat-ubatan tersebut.

Rawatan kerosakan dadah ke hati adalah terutamanya dalam penarikan dadah dan langkah terapi penyelenggaraan.

[21], [22], [23], [24]