Penyakit Parkinson: penyebab dan patogenesis

Penyebab Penyakit Parkinson

Perkembangan parkinsonisme juga boleh dikaitkan dengan pendedahan kepada toksin tertentu, seperti mangan, karbon monoksida, dan MTPF.

Mangan . Sindrom Parkinsonian dalam haiwan eksperimen dan pelombong boleh berlaku di bawah pengaruh kepekatan mangan yang tinggi. Dasar pathomorphologi dari parkinsonisme mangan adalah kehilangan neuron sfera pucat dan bahan hitam, mungkin akibat aksi toksik langsung logam.

Karbon monoksida (karbon monoksida). Parkinsonisme boleh disebabkan oleh pendedahan kepada kepekatan karbon monoksida yang tinggi. Variasi parkinsonisme toksik biasanya tidak bertindak balas terhadap persediaan levodopa, yang memungkinkan untuk membezakannya daripada penyakit Parkinson. Di tengah-tengah sindrom terletak kematian neuron striatum dan sfera pucat.

MPTP. Beberapa penagih dadah yang menyuntik intravena dengan meperidine dengan campuran MPTF yang telah mengembangkan sindrom Parkinsonian. Kemudian ia diterbitkan semula dalam haiwan makmal dengan pengenalan satu MPTP. Adalah dipercayai bahawa MPTP diubah oleh MAO jenis B ke dalam metabolit aktif, MPF +, yang terkumpul dalam pengakhiran dopaminergik dengan bantuan sistem pengangkutan afiniti tinggi dopamine. Dalam neuron dopaminergik, MPF + disimpan, dikaitkan dengan neuromelanin. Perlahan melepaskan, ia menghalang kompleks mitokondria I rantai pengangkutan elektron, menyumbang kepada pembentukan radikal bebas yang berlebihan, toksik kepada neuron. Walaupun MPF + dapat menghalang saya kompleks di sel-sel lain, mereka dibebaskan lebih cepat daripada neuron dopaminergik.

PET dalam beberapa individu tanpa gejala yang menyuntik MPTF, mendedahkan penurunan jumlah dopaminergik. Sesetengah individu kemudiannya mengalami gejala Parkinson. Ini sekali lagi mengesahkan andaian bahawa kehilangan neuron berkaitan dengan usia dapat menyumbang kepada perkembangan penyakit ini.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenesis Penyakit Parkinson

Asas patologi penyakit Parkinson adalah pengurangan dalam bilangan neuron dopamin pengeluar di substantia nigra dan, sedikit sebanyak, tegmental berkenaan dgn perut. Sebelum neuron ini mati, mereka terbentuk Rangkuman cytoplasmic eosinophilic dipanggil badan Lewy. Kehilangan lebih daripada 80% daripada neuron dopaminergic berpigmen daripada substantia nigra membawa kepada pengurangan yang ketara dalam bilangan terminal dopaminergic presynaptic dan sewajarnya zon reuptake dopamin dan mengurangkan aktiviti hydroxylase tyrosine, dan pengurangan dopamine dalam shell. Pada tahap yang rendah dilucutkan dopaminergic innervation nukleus berekor, yang accumbens nukleus, korteks frontal, yang diperolehi terutamanya daripada innervation tegmental berkenaan dgn perut. Tahap metabolit dopamine seperti gomovanilnaya asid digidroksifenilatsetat atau dikurangkan kepada tahap yang lebih rendah daripada tahap dopamin, yang menunjukkan keuntungan kenaikan litar dalam aktiviti dopamine dan dopaminergic selebihnya pengakhiran. Kajian bedah siasat menunjukkan bahawa jumlah D1- dopamine dan D2-reseptor pada pesakit yang tidak dirawat dengan penyakit Parkinson meningkat. Walau bagaimanapun, pesakit tertakluk kepada rawatan, perubahan tersebut tidak dikesan oleh mana-mana berpanjangan dadah rangsangan reseptor ini, sama ada disebabkan oleh perubahan menengah neuron striatal postsynaptic.

Disebabkan oleh pelepasan dopamin rendah dikurangkan B2 reseptor pengantara perencatan striatum, yang membawa kepada giperakgivnosti jalan tidak langsung. Rangsangan striatum, yang membawa kepada penurunan kadar aktiviti jalan yang langsung serentak dilemahkan D1-reseptor-pengantara. Menurut model ini, pada pesakit dengan penyakit Parkinson mempunyai masalah dengan melaksanakan tugas-tugas yang berkaitan dengan pelaksanaan pergerakan berturut-turut, - laluan langsung disebabkan fungsi pengurangan dan brek yang berlebihan pergerakan yang berkaitan, yang membawa kepada oligokinezii dan bradykinesia, - disebabkan oleh aktiviti peningkatan jalan yang tidak langsung.

Dengan penyakit Parkinson, bilangan neuron noradrenergik di tempat yang biru berkurang, dan kemudian pengakhiran noradrenergik di bahagian anterior otak. Haiwan dengan parkinsonisme eksperimen menunjukkan peningkatan peredaran asetilkolin di otak, tetapi perubahan ini tidak disahkan dalam kajian pesakit Parkinsonisme. Pada pesakit dengan antagonis penyakit Parkinson daripada reseptor cholinergik muscarinik (cholinolytics) mengurangkan keparahan gejala, terutamanya gegaran.

Dalam haiwan makmal yang tidak diusahakan dengan parkinsonisme eksperimen, terdapat penurunan bilangan reseptor GABA dalam segmen luar ruang pucat dan peningkatan dalam segmen dalaman sfera pucat dan bahan hitam. Data ini sesuai dengan andaian hiperaktiviti jalur tidak langsung dan hipokaktiviti laluan langsung dalam penyakit Parkinson. Agonis reseptor GABA boleh memberi kesan yang baik terhadap penyakit Parkinson, melemahkan tekanan yang disebabkan oleh peningkatan simptom. Satu kajian mengenai otak pada pesakit dengan penyakit Parkinson mencatatkan penurunan dalam kepekatan serotonin, tetapi tidak ada bukti konklusif penurunan bilangan neuron dalam nukleus jahitan tersebut. Dalam pesakit dengan penyakit Parkinson, mengalami kemurungan, penanda serotonergik dalam cecair serebrospinal adalah lebih rendah dalam penanda serotonergik daripada pada pesakit tanpa kemurungan. Oleh itu, antidepresan yang menjejaskan sistem serotonergik sering digunakan untuk merawat gangguan afektif dalam penyakit Parkinson.

Kepekatan tinggi enkephalin dan dinorphine didapati di striatum. Yang pertama adalah tertumpu pada neuron unjuran GABA-ergik jalur tidak langsung, yang kedua - neuron GABA-ergik laluan langsung. Walaupun penumpuan opioid dan cannabinoid yang tinggi dikesan di dalam lingkungan pallid dan bahan hitam, kajian keberkesanan opioid dan cannabinoid dalam parkinsonisme tidak dapat dilaksanakan.

Walaupun glutamat, bahan P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin juga boleh terlibat dalam patogenesis penyakit Parkinson, kini tidak ada cara yang secara selektif mempengaruhi sistem ini. Dari sudut pandangan teoretikal, perencatan penghantaran glugematergik dalam laluan kortikostrial atau subtopalamopallid boleh berkesan dalam penyakit Parkinson. Walau bagaimanapun, pada masa ini, kajian klinikal sedang dijalankan untuk menguji hipotesis ini.

Kepekaan terpilih. Kematian neuron dopaminergik dalam penyakit Parkinson boleh dikaitkan dengan beberapa faktor. Pertama, dengan penurunan yang berkaitan dengan usia dalam bilangan sel dopaminergik. Kedua-dua kajian pathomorphological postmortem dan data tomografi pancaran positron menunjukkan bahawa penurunan semula neuron dopaminergik dan pengakhiran mereka berlaku pada orang yang berumur. Fenomena ini, digabungkan dengan kesan faktor genetik dan luaran, dapat menjelaskan peningkatan kejadian penyakit Parkinson dengan usia. Ada kemungkinan bahawa sesetengah orang mempunyai bilangan neuron dopaminergik yang lebih rendah sejak lahir. Oleh itu, dapat diandaikan bahawa walaupun akibat penuaan normal, jumlah neuron akan jatuh di bawah nilai ambang, yang menyebabkan perkembangan gejala. Lain-lain mempunyai faktor genetik yang mempercepat kematian neuron berkaitan dengan usia. Ia menegaskan bahawa pesakit yang dalam tahun-mengalami kesan beberapa toksin atau agen berjangkit yang mengurangkan bilangan neuron dopaminergic dengan usia boleh meningkatkan gejala, mungkin akibat umur "mengenakan" kematian proses neuron.

Hanya sebahagian kecil pesakit dengan penyakit Parkinson mempunyai ciri-ciri keluarga, dengan kecacatan genetik boleh diwarisi dalam corak dominan autosomal, atau dihantar genom mitokondria daripada ibu. Dalam beberapa keluarga yang mempunyai jenis waranti kepunyaan autosomal, sebuah mutasi dalam gen alpha-sinuclein telah dikesan. Selepas itu, didapati bahawa alpha-sinuclein merupakan komponen utama badan Levy. Dalam hal ini, ia menunjukkan bahawa pengumpulan yang tidak normal dan pengagregatan alpha-synuclein boleh menjadi faktor utama yang membawa kepada sel mati melalui rangsangan mekanisme bunuh diri sel diprogramkan (apoptosis). Oleh itu pengumpulan alpha-synuclein boleh dikaitkan dengan perubahan genetik ditentukan dalam struktur, patologi posttranslational perubahan sama bentuk atau gangguan sistemnya berfungsi untuk mencegah pengumpulan protein dalam sel dan memastikan degradasi metabolik mereka. Sebahagian besar daripada pesakit dengan penyakit Parkinson mendedahkan disfungsi mitokondria, yang boleh menyumbang kepada pembentukan peningkatan radikal bebas, yang merupakan hasil sampingan daripada metabolisme tenaga yang tidak cekap. Di substantia nigra biasanya mempunyai kepekatan yang tinggi bahan-bahan antioksidan ( "pembersih" radikal bebas) seperti glutathione dan catalase, tetapi kandungan mereka dalam otak dikurangkan dalam penyakit Parkinson. Ada kemungkinan ketidakseimbangan dalam pembentukan dan peneutralan radikal bebas memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit ini.

Faktor eksogen. Pandemik influenza yang berlaku selepas Perang Dunia Pertama diiringi oleh kes-kes jarang ensefalitis Enconomi. Pesakit ini mengembangkan sindrom Parkinsonian akut, yang sering disertai dengan manifestasi tambahan, seperti krisis oculogic. Pada pesakit lain, manifestasi yang serupa berkembang bulan atau tahun selepas fasa akut penyakit ini. Pada kajian histologi otak pada pesakit dengan postentsefaliticheskogo Parkinson dikesan kusut neurofibrillary di substantia nigra, dan badan-badan Lewy tidak khusus kepada penyakit Parkinson. Adalah dipercayai bahawa agen penyebab penyakit itu adalah sejenis virus yang boleh menembusi neuron zat hitam dan menyebabkan kemusnahan mereka, menyebabkan sindrom Parkinson segera atau tertunda. Virus ini adalah punca banyak kes parkinsonisme sejak tahun 1930-an. Kemudian, kes parkinsonisme yang disebabkan oleh ensefalitis etiologi lain telah diterangkan.