Sklerosis berganda: penyebab dan patogenesis

Punca Sclerosis Pelbagai

Penyebab sklerosis berbilang tidak diketahui. Tiada bukti konklusif bahawa virus atau mana-mana ejen berjangkit lain adalah satu-satunya penyebab penyakit ini. Walau bagaimanapun, virus dianggap sebagai faktor etiologi yang paling mungkin, yang disahkan oleh data epidemiologi dan beberapa sifat terkenal mereka. Virus tertentu boleh menjejaskan keadaan sistem imun, berterusan dalam bentuk laten dalam sistem saraf pusat dan menyebabkan demilelasi dalam sistem saraf pusat. Selain itu, menurut beberapa data, pada pesakit dengan sklerosis berganda terdapat reaktiviti imunisasi yang diubah kepada beberapa virus yang sering berlaku, termasuk reaksi intensif terhadap virus campak. Kegigihan model virus dalam CNS mungkin subakut sclerosing panencephalitis - komplikasi yang jarang berlaku jangkitan campak, yang menyatakan dirinya dalam beberapa tahun selepas resolusi nampaknya berjaya penyakit. Sesetengah virus dan beberapa bakteria boleh dikaitkan dengan perkembangan encephalomyelitis akut (OMEM). Ini biasanya merupakan penyakit demamelinasi monophasic, patologi yang serupa dengan sklerosis berganda, tetapi tidak sama dengannya. Ia telah diandaikan bahawa virus ini mengganggu kesihatan taring, yang terletak berhampiran dengan virus campak, dan adalah "utama menjejaskan multiple sclerosis» Kurtzke, yang penduduk asal di Kepulauan Faroe telah ditangkap dari anjing dibawa ke pulau-pulau oleh tentera British. Virus encephalomyelitis tikus Tayler yang berkaitan dengan picornaviruses adalah model eksperimen sistem demamelasi saraf pusat dalam tikus, tuan rumah semulajadi mereka.

[1], [2], [3], [4]

Mekanisme kemungkinan demilelin yang disebabkan oleh virus

• Pendedahan virus langsung
• Penembusan virus ke dalam oligodentrocytes atau sel Schwann menyebabkan demilelasi akibat lisis sel atau perubahan dalam metabolisme sel
• Pemusnahan membran myelin oleh virus atau produknya
• Respon imun yang disebabkan oleh virus
• Pengeluaran antibodi dan / atau tindak balas sel-mediasi sebagai tindak balas kepada antigen virus pada membran sel
• Kepekaan organisma tuan rumah untuk antigen myelin
• Penguraian myelin di bawah pengaruh jangkitan dengan masuknya serpihannya ke dalam jumlah aliran darah
• Memasukkan antigen myelin ke dalam sampul surat virus
• Pengubahsuaian antigen membran myelin
• Antimonel tindak balas antigen virus myelin dan protein
• Demyelination sebagai proses sampingan
• Disfungsi mekanisme pengawalan sistem imun di bawah pengaruh virus

Penyakit ini, serupa dengan bentuk sklerosis berganda, disebabkan oleh retrovirus, jenis virus lymphotropic T-cell manusia I. Penyakit ini dikenali di berbagai kawasan geografi seperti paraparesis spastik tropika atau mitelopati yang berkaitan dengan HIV. Kedua-dua paraparesis spastik tropika dan myelopathy yang berkaitan dengan HIV adalah myelopathy progresif perlahan yang dicirikan oleh vasculopathy dan demyelination. Bukti bahawa multiple sclerosis adalah disebabkan oleh retrovirus yang, kekal tidak meyakinkan, walaupun pada hakikatnya bahawa urutan DNA jenis T-cell lymphotropic virus manusia saya telah dikesan di beberapa pesakit dengan multiple sclerosis. Digambarkan sebagai demyelination besar-besaran yang berkaitan dengan jangkitan subakut dengan jenis herpes simplex virus 6 Menurut beberapa laporan, pembangunan multiple sclerosis boleh dikaitkan dengan bakteria tertentu, khususnya - chlamydia, tetapi mereka juga perlu disahkan.

Peranan faktor genetik dalam perkembangan sklerosis berganda

Peranan faktor perkauman dan etnik dalam pembentukan kecenderungan kepada pelbagai sklerosis adalah sukar untuk dipisahkan daripada pengaruh faktor luaran. Sebagai contoh, keturunan pendatang dari Scandinavia dan Eropah Barat, mempunyai ciri-ciri risiko yang tinggi multiple sclerosis, dijajah Canada, kawasan utara dan barat Amerika Syarikat, yang juga mempunyai kelaziman yang agak tinggi multiple sclerosis. Walaupun Jepun terletak pada jarak yang sama dari khatulistiwa, prevalensi sklerosis berganda di negara ini adalah rendah. Lebih-lebih lagi, beberapa kajian menunjukkan bahawa risiko penyakit ini tidak sama untuk kumpulan etnik yang berbeza di zon yang sama. Oleh itu, penyakit ini jarang berlaku pada orang kulit hitam Afrika dan tidak diketahui di beberapa penduduk etnik tulen asli, termasuk Eskimo, Inuit, India, orang asli Australia, Maori di New Zealand atau suku Sami.

Penanda genetik predisposisi kepada pelbagai sklerosis didedahkan dalam kajian kembar dan kes keluarga penyakit. Di negara-negara Barat, saudara-saudara terdekat pesakit (orang-orang tahap pertama kekerabatan) risiko sakit adalah 20-50 kali lebih tinggi daripada purata untuk populasi. Tahap kesesuaian dalam kembar identik, menurut beberapa kajian, adalah kira-kira 30%, manakala dalam kes kembar persaudaraan dan adik-beradik lain, kurang daripada 5%. Selain itu, ia menunjukkan bahawa tahap kesesuaian dalam kembar identik mungkin lebih tinggi apabila mengambil kira kes di mana terapi resonans magnetik (MRI) mendedahkan lesi asimtomatik di dalam otak. Dalam kajian ini, ciri-ciri klinikal atau keterukan penyakit tidak bergantung kepada sifat keluarganya. Gen spesifik yang dikaitkan dengan pelbagai sklerosis tidak dikenalpasti, dan jenis penghantaran penyakit sepadan dengan warisan polygenic.

Pemeriksaan genom

Untuk mengenal pasti gen pelbagai sklerosis, kajian multicentre dijalankan yang melakukan pemeriksaan seluruh genom. Dalam kajian ini, lebih daripada 90% genom manusia telah diuji, tetapi penanda genetik penyakit tidak dikesan. Pada masa yang sama ia mendedahkan persatuan genetik dengan rantau HLA pada lengan pendek kromosom ke-6 (6r21), yang bertepatan dengan data pada kecenderungan meningkat kepada individu sklerosis berbilang yang membawa alel tertentu HLA Walaupun penyelidik Amerika dan British telah menunjukkan persatuan sederhana kuat dengan rantau HLA Para saintis Kanada tidak menemui apa-apa sambungan, tetapi, seperti saintis Finland, mereka mendedahkan sambungan yang kuat dengan gen yang dilokalkan pada lengan pendek kromosom ke-5. Adalah diketahui bahawa beberapa alel HLA dikaitkan dengan risiko lebih tinggi sklerosis berganda, terutama haplotype HLA-DR2 (subtype Drw15). Risiko mengembangkan sklerosis berganda di Eropah putih dan Amerika Utara yang membawa alel DR2 adalah empat kali lebih tinggi daripada purata bagi penduduk. Walau bagaimanapun, nilai ramalan sifat ini adalah terhad, kerana 30-50% daripada pesakit dengan multiple sclerosis DR2-negatif, dan di sisi lain, DR2 dikesan dalam 20% daripada individu dalam populasi umum.

Faktor risiko lain untuk perkembangan sklerosis berganda

Risiko mengembangkan sklerosis berganda pada usia muda pada wanita adalah 2 kali lebih tinggi daripada lelaki. Tetapi selepas 40 tahun, nisbah seks di kalangan pesakit dengan multiple sclerosis disamakan. Tempoh risiko paling tinggi untuk membangunkan penyakit ini adalah pada dekad ke-2 hidup, walaupun kes sklerosis berganda di kalangan kanak-kanak dan orang tua telah dilaporkan. Menurut beberapa kajian, sklerosis berganda pada masa kanak-kanak, sama ada secara klinikal atau dalam kursus ini, tidak berbeza dengan ketara daripada itu pada orang dewasa. Selepas 60 tahun, pelbagai sklerosis berkembang jarang, dan dalam beberapa siri klinikal, kes ini menyumbang kurang daripada 1% daripada jumlah kes.

Status sosioekonomi yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko penyakit yang lebih tinggi, dan jangkitan virus yang dipindahkan dikaitkan dengan keterpurukan penyakit. Sudah disarankan bahawa trauma fizikal mungkin menjadi punca sklerosis berbilang, tetapi pendapat ini kontroversial, kerana pautan tersebut tidak disahkan dengan meyakinkan oleh kajian retrospektif atau prospektif. Kajian tentang penyakit semasa hamil menunjukkan bahawa dalam tempoh ini aktiviti penyakit berkurangan, tetapi dalam 6 bulan pertama selepas penyerahan, risiko peningkatan penyakit meningkat.

Myelin-oligodendocyt kompleks

Myelin adalah shell berlapis metabolik aktif yang kompleks di sekitar axons diameter besar. Ia dibentuk oleh pembentukan bilayer membran oligodendrocytes (dalam sistem saraf pusat) dan sel Schwann (dalam sistem saraf periferi - PNS ). Lapisan dalaman membran dipenuhi dengan sitoplasma sel pembentuk myelin yang sepadan. Walaupun sarung myelin sensitif terhadap kerosakan langsung, ia juga boleh mengalami kerosakan pada sel yang membentuknya. Sarung Myelin dalam sistem saraf pusat dan PNS mempunyai sensitiviti yang berbeza terhadap keradangan keradangan. Dalam kes ini myelin PNS kurang cenderung untuk rosak semasa demilelin sistem saraf pusat dan sebaliknya. Perbezaan antara CNS myelin dan PNS dikesan baik dalam komposisi protein struktur, struktur antigen, hubungan fungsian dengan sel yang sama. Di dalam myelin CNS, protein struktur utama adalah protein protelipid (50%), yang menyentuh di ruang ekstraselular. Protein yang paling lazim akan datang adalah protein asas myelin (30%), yang dilokalisasi di permukaan dalaman membran dua lapisan. Protein lain, walaupun terdapat dalam jumlah yang kecil, juga boleh memainkan peranan antigen dalam imunopathogenesis pelbagai sklerosis. Ini termasuk glikoprotein berkaitan myelin (1%) dan myelin-oligodendrocyte glycoprotein (kurang daripada 1%).

Sejak kompleks myelin oligogendrocyte sistem saraf pusat merangkumi lebih banyak paksi daripada kompleks myelin-lemocyte PNS, ia lebih sensitif terhadap kerosakan. Oleh itu, dalam sistem saraf pusat, satu oligodendrocyte boleh menjadi myelinated kepada 35 axons, sedangkan dalam PNS satu sel Schwann diperlukan setiap akson.

Myelin - bahan dengan rintangan yang tinggi dan kekonduksian yang rendah, yang, bersama-sama dengan pengagihan tidak sama rata saluran natrium, menyediakan generasi potensi tindakan dalam bidang khusus tertentu axon - nod Ranvier. Interpeptions ini dibentuk di sempadan dua tapak yang diliputi dengan myelin. The penyahkutuban membran axon berlaku hanya dalam nod Ranvier, sebagai hasil daripada impuls saraf bergerak di sepanjang gentian saraf dalam lompatan diskret - memintas pemintasan - cara ini cepat dan cekap tenaga melaksanakan dipanggil yg meduduki-lonjak.

Sejak myelin-oligodendrotsitarny kompleks adalah sensitif kepada pelbagai faktor merosakkan - metabolik, berjangkit, iskemia-hipoksia, radang - demyelination adalah mungkin dengan pelbagai penyakit. Ciri umum penyakit demameliner ialah pemusnahan sarung myelin dengan pemeliharaan relatif axons dan elemen sokongan lain. Beberapa kesan lain, termasuk keracunan karbon monoksida atau bahan-bahan toksik yang lain, disfungsi hati, kekurangan B12 vitamin, jangkitan virus atau reaksi postvirusnye, hendaklah dikecualikan dalam proses diagnosis multiple sclerosis. Demyelination radang utama dalam multiple sclerosis atau pasar borong dicirikan oleh penyusupan perivascular sel-sel radang dan pengedaran multifocal luka dalam luka-luka perkara putih subcortical dan mungkin simetri atau bergabung.

Pathomorphology multiple sclerosis

Maklumat penting tentang multiple sclerosis telah diperolehi dalam kajian histologi perbandingan tumpuan daripada demyelination (plak) pelbagai batasan dalam pesakit yang sama, dan juga apabila membandingkan pesakit dengan ciri-ciri klinikal dan aliran tidak sekata. Sebahagian daripada pesakit meninggal dunia akibat daripada arus kilat baru-baru ini timbul multiple sclerosis, lain - dari penyakit seiring atau komplikasi penyakit peringkat lewat.

Perubahan makroskopik di otak dan saraf tunjang dengan sklerosis berganda biasanya tidak dinyatakan. Hanya atrofi ringan dari korteks serebrum dengan pengembangan ventrikel dicatatkan, serta atrofi batang dan saraf tunjang. Pada permukaan jambatan jambatan, medulla oblongata, corpus callosum, saraf optik dan kord tunjang, lekapan abu-abu berwarna merah muda padat boleh diturunkan menunjukkan kehadiran plak di bawahnya. Plak ditemui dalam perkara putih, kadang-kadang dalam perkara kelabu otak. Plak paling kerap terletak di kawasan tertentu bahan putih - contohnya, berhampiran urat kecil atau venula postcapillary. Selalunya mereka dikesan berhampiran ventrikel lateral - di kawasan-kawasan di mana urat sub-ependymal mengikuti dinding dalaman, serta di batang otak dan saraf tunjang - di mana urat pialik mematuhi perkara putih. Plak individu di zon periventricular cenderung bergabung apabila ia meningkat, terutama di kawasan tanduk posterior ventrikel lateral. Plak ovum diskrit dalam perkara putih dari hemisfera, berorientasikan serenjang ke ventrikel, dipanggil jari Davson. Secara histologi, mereka adalah kawasan keradangan yang terhad dengan atau tanpa demilelasi, yang mengelilingi urat parenchymal dan sesuai dengan pergerakan radial mereka ke dalam pedalaman benda putih.

Data klinikal dan pathomorphological menunjukkan lesi yang kerap dalam penyakit demyelinating saraf optik dan saraf tulang belakang serviks. Adalah dipercayai bahawa pembentukan plak yang kerap dalam struktur ini dijelaskan oleh peregangan mekanikal, yang mana mereka mengalami pergerakan mata atau leher lentur, tetapi kesahihan hipotesis ini tidak terbukti. Seringkali terlibat dan beberapa bahagian lain otak - bahagian bawah ventrikel keempat, zon periakveduktalnaya, corpus callosum, batang otak, saluran cerebellum. Laman sambungan hubungan kelabu dan putih hemisfera cerebral (zon peralihan kortikomedular) juga mungkin terlibat, namun subkortikal U berbentuk biasanya tetap utuh.

Demamelination multifocal dengan pelbagai sklerosis adalah peraturan. Dalam siri bedah siasat 70 pesakit dengan multiple sclerosis dalam hanya 7% daripada pesakit dengan kerosakan otak (tidak termasuk optik saraf patologi) tidak berkaitan dengan penglibatan saraf tunjang, dan hanya 13% daripada pesakit yang mempunyai kecederaan saraf tunjang tanpa penglibatan otak.

Perubahan histologi dalam pelbagai sklerosis

Persoalan perubahan terawal sebelum demamelination masih kontroversi. Dalam otak pesakit dengan sklerosis berbilang pada demyelinated, dan perkara putih biasanya myelinated mendedahkan menyusup perivascular terdiri daripada limfosit, sel-sel plasma dan makrofaj. Sel-sel ini boleh berkumpul di ruang Virchov-Robin perivene antara saluran darah dan parenchyma otak, yang disambungkan ke sistem peredaran cecair serebrospinal. Data-data ini boleh dianggap bukti tentang peranan patogenetik penting sistem imun dalam pelbagai sklerosis. Mengikut tanda-tanda tidak langsung, tindak balas keradangan berlaku bukan sahaja akibat perubahan myelin. Ini terbukti dengan kehadirannya pada pesakit yang mempunyai multiple sclerosis cluster perivaskular serupa limfosit dalam retina yang tidak mempunyai gentian myelinated. Dengan sklerosis berbilang, menyusup ke sekitar kapal dan gangguan fokus halangan hemulatoretinal diperhatikan.

Pelbagai tafsiran mengenai mekanisme penguraian myelin dalam folk multiple sclerosis adalah dicadangkan. Ada yang percaya bahawa monocytes hanya menyerupai serpihan sarung myelin, yang telah musnah oleh faktor lain. Orang lain percaya bahawa monosit terlibat secara langsung dalam pemusnahan myelin. Membran makrofag mengandungi rongga dilapisi clathrin yang bersebelahan dengan sarung myelin. Diasumsikan bahawa di rantau ini bahawa interaksi Fc yang bergantung pada antibodi dan reseptor berlaku, yang menyebabkan opsonisasi myelin oleh monosit. Ia juga menunjukkan bahawa makrofag terus menembusi sarung myelin, menyebabkan pembentukan vesikel di dalam myelin.

Produk degradasi Myelin dalam sitoplasma makrofaj adalah penanda demamelination akut. Komposisi dan ultrastruktur fragmen yang terletak di makrofaj ini sesuai dengan myelin normal. Apabila pecahnya pecah, ultrastruktur dimusnahkan, bentuk titisan neutral lemak, dan makrofag memperoleh penampilan berbuih. Makrofag tersebut menghilang dari foci lebih perlahan dan dikesan di sana 6-12 bulan selepas demamelination akut.

Luka-luka demielinizschatsii "Fresh" dicirikan oleh sebilangan besar sel-sel, sebaik-baiknya B-sel, sel-sel plasma, CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ T-limfosit dan makrofaj awal jet yang terdapat dalam plak dan pada pinggirnya. Secara morfologi, perubahan akson akut dalam bentuk bola dapat dikesan. Penyusup yang lengkap atau abortif sering diperhatikan di sekeliling pinggiran fokus. Kadangkala di kawasan ini atau berdekatan ada tanda-tanda demilelasi yang berulang. Kadang-kadang plak seluruhnya remyelinated. Plak semacam itu dipanggil "teduh", kerana kedua-duanya dengan pemeriksaan makroskopik dan dengan neuroimaging mereka bergabung dengan perkara putih biasa di sekitarnya.

Asal-usul populasi sel yang memberi penyemaian masih tidak diketahui. Sumber Remyelinate daripada oligodendrocytes mungkin sel-sel matang melarikan diri kemusnahan dalam luka, sel-sel berhijrah dari kawasan sekitarnya, atau oligodendrocytes muda dihasilkan daripada sel-sel pelopor. Adalah dicadangkan bahawa tahap kemusnahan oligodendrocytes matang menentukan potensi penyembuhan dalam wabak tertentu, yang sangat berubah-ubah. Ia dilaporkan mengenai keupayaan sel Schwann untuk berhijrah ke kord rahim dan menyediakan untuk penyembuhan akson.

Sebagai perbandingan dengan akson normal, aksons remyelinated mempunyai sarung myelin nipis dengan segmen myelin yang dipendekkan dan dipintas Ranvier dipintas. Data eksperimen menunjukkan bahawa axon demyelinated boleh memulihkan fungsi elektrofisiologi, tetapi sama ada ini disebabkan oleh regresi gejala dalam pelbagai sklerosis masih tidak diketahui. Selepas remyelination uji kaji demyelinated axons melalui sel-sel glial dicantumkan diperhatikan pemulihan hampir lengkap pengaliran normal, yang menunjukkan bahawa MS boleh menjadi pemindahan sel berkesan.

Foci lama dengan zon pusat yang tidak aktif biasanya mengandungi sejumlah kecil makrofaj dan sel-sel radang yang lain, walaupun demilelasi aktif dapat terjadi di tepi dan infiltrasi inflamasi dapat dicatat. Aksilon demamelinasi secara kronikal dibina ke dalam matriks proses astroglia berserat - dengan itu istilah "sclerosis". Dinding saluran darah dapat dikentalkan oleh hyalinisasi. Potensi untuk remamelination kelihatan lebih rendah dalam fokus lama daripada dalam fokus baru, kerana ia mengandung vitalitas oligodendrocyte kurang dipelihara.

Pengimejan resonans magnetik (MRI) - satu kaedah yang sangat sensitif untuk mendapatkan imej plak. Walaupun isyarat MP biasa pasti dapat membezakan edema dari demyelination, gliosis dan kehilangan axons, luka-luka ini sering dipanggil tumpuan daripada demyelination. Sagittal, korona dan bersama paksi MRI otak dan saraf tunjang imej membolehkan kita untuk mengkaji topografi kawasan yang terjejas dalam pesakit tertentu. Pada imej-imej sagittal lesi otak dilihat terbaik di callosum corpus dan merebak ke atas melalui sinaran optik untuk korteks. Imej korona membolehkan kita untuk mengkaji lokasi tumpuan berhubung dengan dinding ventrikel. Imej paksi amat berguna untuk menentukan penyetempatan dan penilaian kuantitatif luka-luka. Wabak multiple sclerosis pada imej-imej T2 berwajaran digambarkan sebagai hyperintense (putih) kawasan, kontras yang baik pada latar belakang gelap perkara putih biasa, tetapi kurang membezakan dengan cecair serebrospina (CSF) ventrikel. Imej di dalam poket mod ketumpatan proton mempunyai intensiti yang lebih tinggi daripada CSF dan zahirnya utuh putih pepejal mempunyai warna yang lebih gelap. Imej di dalam FLAIR mod (f1uid-dilemahkan pemulihan penyongsangan - pemulihan isyarat yang semakin lemah daripada cecair terbalik) Perbezaan antara perapian dan perkara putih sekitar dipertingkatkan.

MPT, MPC dan evolusi perubahan patologi dalam pelbagai sklerosis

Menjalankan pengimejan resonans magnet dalam dinamik boleh memberikan maklumat tentang pembangunan perubahan patologi dalam otak masa ke masa. Integriti halangan darah otak boleh dinilai dengan menggunakan bahan kontras - dietientriaminpenta gadolinium-asetat (Gd-DPTA) - paramagnet meningkatkan T1 masa kelonggaran proton air sekitar sel, di mana tumpuan pada imej T1 berwajaran kelihatan lebih meriah. Kebolehtelapan halangan darah otak kerana kehadiran vesikel dalam sel-sel endothelial yang mengandungi GD. Dalam kajian terhadap haiwan makmal dan pada manusia telah menunjukkan bahawa tahap kontras Gd-DPTA menggambarkan keterukan keradangan perivascular. Dalam satu siri MRI dengan pengenalan Gd-DPTA ditunjukkan berbeza peringkat awal tumpuan pembangunan, yang dikekalkan dari 2 minggu hingga 3 bulan. Menurut sebagai poket tidak lagi berlawanan, mereka hilang sepenuhnya atau dikesan sebagai hyperintense zon pada imej-imej T2 berwajaran.

Penyetempatan foci pada MRI selalunya tidak sesuai dengan gejala klinikal, walaupun aktiviti foci mempunyai beberapa hubungan dengan pelbagai sklerosis. Contohnya, usul baru sering menghasilkan penguatan isyarat dengan perkembangan sekunder berbanding sklerosis berganda yang progresif. Perubahan-perubahan ini dapat dilihat pada kedua-dua imej berwajaran T2 dan pada gambar bertimbang T1 dengan kontras dan menunjukkan kehadiran edema vasogenik dan peningkatan kandungan air ekstraselular. Pengesanan fokus aktif boleh diperbaiki oleh pentadbiran dos GD-DPTA yang lebih tinggi.

Magnetik resonans spektroskopi (MRS) telah quantitated metabolisme otak in vivo, untuk menentukan integriti axons oleh proton resonans N-acetylaspartate (NAA), yang terkandung dalam neuron. Dalam foci yang lebih besar (menurut MRI konvensional) dan dalam penyakit yang lebih teruk, tahap NAA di foci lebih rendah.

Immunopathogenesis pelbagai sklerosis

Antara pakar, pendapat ini mengandaikan bahawa asas multiple sclerosis adalah tindak balas imun selular yang diarahkan terhadap satu atau lebih antigen myelin CNS. Perubahan histopatologi pada peringkat awal perkembangan fisi demamelasi meyakinkan menunjukkan peranan penting limfosit T. T-pembantu (CD4-limfosit) dikesan dalam wabak pada peringkat awal dan dipercayai memulakan larian keradangan. Penindas / sitotoksik sel T (CD8 limfosit) yang terdapat di perimeter perdiangan dan di dalam ruang perivascular dan boleh mempunyai kesan ke atas proses proinflammatory kontrregulyatorny. Tambahan pula, ia dikesan peningkatan tempatan kereaktifan imun molekul dengan ungkapan kompleks histocompatibility utama (MHC) sebagai keimunan dan bukan imun terhadap sel-sel termasuk astrocytes dan sel-sel endothelial saluran darah I dan kelas II. Oleh itu, sel-sel ini berpotensi dapat mengambil bahagian dalam tindak balas imun dengan menyampaikan autoantigens myelin ke CD8- dan CD4-sel. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa oligodendrocytes nampaknya tidak mengekspresikan molekul kelas I atau II MHC, yang menunjukkan bahawa mereka tidak memainkan peranan penting dalam imunopathogenesis. Macrophages yang terletak di wabak ini direkrut ke sistem saraf pusat dari pinggir dan / atau terbentuk dari sel-sel mikroglial tempatan.

Walaupun autoantigen tertentu dalam multiple sclerosis tidak dikenal pasti, bekalan ini akan menawarkan hipotesis bahawa penyakit itu berpangkalan di T-sel tindak balas proliferatif kepada satu atau lebih antigen myelin. Kekhususan reseptor sel T bagi antigen myelin pada peringkat awal mungkin tidak sesuai dengan himpunan reseptor sel T di atas pentas dikerahkan penyakit ini, mungkin kerana fenomena "pengembangan epitopic", di mana T dalam sel-sel situ memperoleh pertalian untuk pelbagai yang lebih luas autoantigens. Sel-sel T periferal daripada pesakit dengan multiple sclerosis, mampu bertindak balas dengan pelbagai antigen CNS myelin, termasuk myelin protein asas (MBP), proteoliiidnym protein (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). Walau bagaimanapun, sel-sel T reaktif kepada MBP dan PLB, dikesan pada individu yang sihat.

Sekiranya banyak sklerosis disebabkan oleh myelin yang sensitif dengan sel T yang aktif, ini menunjukkan pelanggaran terhadap mekanisme toleransi imun. Toleransi imun Central terbentuk dalam timus pada peringkat awal pembangunan dan dikaitkan dengan pilihan kedua-dua positif dan negatif sel-sel T yang mengiktiraf antigen GTG, yang menyebabkan membuang mereka yang mempunyai pertalian untuk autoantigens. Toleransi imun periferal disokong oleh penindasan aktif sel berpotensi autoreaktif. Ia tetap tidak diketahui bagaimana toleransi kepada antigen sistem saraf pusat berkembang, kerana yang terakhir adalah "zon istimewa" berhubung dengan sistem imun. Data yang T-cells dihubungi dengan MHC luar CNS, diperolehi terima kasih kepada pembukaan Golly-MBP gen (dinyatakan dalam talian oligodendrotsitarnyh). Gen ini dinyatakan dalam timus janin, dan limpa, leukosit boleh mengambil bahagian dalam mekanisme pemilihan positif atau negatif sel T MBP-reaktif dalam timus.

Kajian khas telah dijalankan untuk menentukan sama ada bilangan klon patogenik sel T dihadkan pada pesakit yang mempunyai multiple sclerosis. Dalam kebanyakan kajian ini disiasat kekhususan alfa-beta rantaian T reseptor sel mengikut berkumpul semula gen dan perkembangan antigen-teraruh. Sumber sel T dalam kajian ini adalah tisu otak, cecair serebrospinal dan darah periferal. Dalam beberapa kes, multiple sclerosis dan EAE dalam tikus yang telah diturunkan himpunan yang terhad ubah rantaian rantau reseptor alpha-beta diaktifkan T-sel, yang boleh mencerminkan kereaktifan tertentu ke arah serpihan tertentu MBP. Perbandingan sel T-reaktif MBM dalam pelbagai pesakit dan jenis haiwan makmal mendedahkan variasi yang luas dalam ungkapan gen reseptor dan kekhususan MBM. Hakikat bahawa orang dengan HLA DR2 + mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan multiple sclerosis, menunjukkan kepentingan interaksi dengan reseptor sel T tertentu. Steinman et a1. (1995) menunjukkan bahawa jalan-jalan dengan HLA DR2 + B sel dan jawapan sel T diarahkan terutamanya terhadap serpihan tertentu MBP peptida rantai (84-103 asid amino).

Kerja-kerja serupa mempunyai aplikasi praktikal, mereka memungkinkan untuk membangunkan peptida yang boleh menghalang atau merangsang reaksi pelindung, yang mempengaruhi interaksi sel-reseptor-antigen-MHC T-sel yang mencetuskan proses patologi. Pendekatan ini, menggunakan sebilangan peptida yang berbeza, telah diuji dalam EAE dan dalam ujian klinikal pada pesakit dengan multiple sclerosis. Subtipe sel T lain juga boleh memainkan peranan patogenetik dalam PC. Oleh itu, sel T yang mengandungi reseptor rantai-delta gamma (bukan rantai alpha-beta, ciri sel CD4 dan CD8) didapati di pusat sklerosis berganda.

Ia boleh dianggap bahawa tindak balas autoimun di multiple sclerosis termasuk pelbagai mekanisme pathophysiological, termasuk mengikat antigen virus atau bakteria kepada reseptor T-sel, yang berpotensi mampu berinteraksi dengan auto-antigen myelin (peniruan molekul) atau pengaktifan sel T polyclonal, disebabkan oleh mengikat toksin mikrob (superantigens) dengan beta biasa rantaian reseptor.

Pada peringkat awal pembangunan demyelination boleh diaktifkan limfosit diapedesis melalui simpang ketat sel-sel endothelial dalam penembusan otak di dalam ruang perivascular. Seperti yang telah dinyatakan, sel-sel endothelial boleh memainkan peranan dalam tindak balas imun dengan mengemukakan antigen di kompleks dengan reseptor MHC I dan kelas II kepada sel-sel T. Sel-sel sum-sum Endotealialnye dapat memudahkan penembusan daripada T-cells melalui halangan darah otak, menyatakan peningkatan molekul jumlah melekat, salah nyata termasuk ICAM-1 (intraselular melekat molekul - intrasel melekat molekul) dan VCAM (sel vaskular molekul lekatan - vaskular lekatan sel molekul) yang melekat pada ligan masing-masing, iaitu LFA-1 (limfosit fungsi antigen - antigen limfosit fungsi) dan VLA-4 (sangat lewat pengaktifan antigen - pengaktifan antigen sangat lewat). Limfosit diaktifkan juga menyatakan kelas tertentu enzim dikenali sebagai metalloproteinases matriks, yang menjadi pemangkin penguraian jenis IV kolagen dalam matriks extracellular dan memudahkan pemindahan.

Sejumlah reseptor dan sitokin mengambil bahagian dalam permulaan, penyelenggaraan dan peraturan tindak balas imun tempatan. Kompleks tri-molekul reseptor sel T, antigen dan MHC memberikan kekhususan kepada tindak balas imun. Walau bagaimanapun, isyarat-isyarat pengantara yang diperlukan untuk mengaktifkan sel T. Satu isyarat sedemikian timbul dari interaksi reseptor B7.1 pada sel-sel antigen-penyampaian dengan ligan yang sepadan (CTIA-4) pada limfosit. Dalam ketiadaan interaksi penerima reseptor ini, sel T tidak bertindak balas terhadap antigen yang dipersembahkan kepadanya. Menyekat interaksi ini dengan CTIA-4Ig, adalah mungkin untuk menghalang perkembangan EAE dan penolakan rasuah. Oleh itu, ini mungkin salah satu pendekatan prospektif untuk rawatan PC.

Isyarat lain diselesaikan oleh cytokines dalam mikro tempatan dalam CNS boleh menentukan penglibatan subjenis tertentu sel-sel effector dalam tindak balas dan interaksi antara mereka. Kerana sel-sel T-helper (CD4 ⁺ -cells) membezakan ke Th1 phenotype di hadapan gamma-interferon (infu) dan interleukin 12 (IL-12) dan, seterusnya, boleh menghasilkan IL-2 dan gamma-interferon. Fungsi utama sel-sel Th1 terdiri dalam pelaksanaan ditangguhkan jenis hipersensitiviti, yang menyebabkan pengaktifan makrofaj. Adalah dipercayai bahawa sel-sel Th1 memainkan peranan penting dalam proses patologi multiple sclerosis. T-penolong (CD4 ⁺ -cells) yang mempunyai fenotip Th2 terlibat dalam penjanaan antibodi oleh B-sel dan subjenis sel T menghasilkan IL-4, -5, dan -6 - 10. Dikenal pasti sebagai phenotype THz yang menghasilkan mengubah faktor pertumbuhan beta (faktor pertumbuhan transformasional - TGFP).

Adalah diketahui bahwa INFO merangsang makrofag untuk melepaskan faktor nekrosis tumor-TNFP, atau limfotoksin, yang menyebabkan apoptosis dalam budaya oligodendrosit. Lebih-lebih lagi, interferon gamma mengaktifkan dan meningkatkan fungsi microbicidal yang makrofaj dan mendorong ungkapan MHC kelas II molekul dalam sel-sel yang berbeza dalam CNS, termasuk sel-sel endothelial, astrocytes, microglia. Di samping itu, makrofag diaktifkan mengekspresikan molekul MHC kelas II dan reseptor Fc dan menghasilkan IL-1 dan TNFa, yang juga boleh mengambil bahagian dalam patogenesis sklerosis berganda.

Gamma-interferon (jenis II interferon) dalam pelbagai sklerosis

Kesan imunostimulasi INF dianggap sebagai pusat dalam patogenesis sklerosis berganda. Dengan kelebihan sklerosis berganda, peningkatan dalam aktiviti sel-rahsia INFO-rahsia didedahkan kedua-duanya dalam keadaan yang tidak dimulakan dan dalam budaya yang dirangsang OBM sel mononuklear periferi. Terdapat laporan kenaikan ekspresi INF, sebelum permulaan gejala putus-putusnya, serta tahap peningkatan INF dalam fokus aktif multiple sclerosis. INFO pula menggalakkan ungkapan molekul perekat pada sel endothelial dan meningkatkan tindak balas proliferatif sel CD4 + kepada rangsangan mitogenik melalui saluran ion transmembran. Fenomena ini boleh mempunyai beberapa korelasi dengan perjalanan penyakit, yang dinilai oleh dinamika gejala dan data MRI.

Data eksperimen menunjukkan bahawa sklerosis progresif kronik mencetuskan pengeluaran IL-12, yang seterusnya dapat meningkatkan pengeluaran INFO dengan merangsang sel CD4 ⁺. Dalam kajian klinikal pada pesakit dengan mengatasi sklerosis berganda, pentadbiran INFO pada bulan pertama menyebabkan gangguan, yang terpaksa menghentikan ujian lanjut. Pesakit mempunyai peningkatan INF yang bergantung kepada bilangan monosit diaktifkan (HLA-DR2 +) dalam darah periferi.

Immunocorrection dengan multiple sclerosis

Salah satu cara untuk immunocorrection untuk multiple sclerosis ialah penggunaan penekan T (CD8 ⁺ sel). Di samping itu, terdapat beberapa sitokin boleh mengurangkan demamelination radang. Yang paling penting ialah INFR dan INF (interferon jenis I). The demyelination tumpuan aktif menggunakan pewarnaan khas dan INFA infra dikesan dalam makrofaj, limfosit, astrocytes, sel-sel endothelial, dan merupakan infra cytokine dominan dalam sel-sel endothelial terjejas putih. Infra blok beberapa kesan proinflammatory Lama, termasuk ungkapan kelas II antigen MHC dalam astrocytes manusia berbudaya, seperti dalam model eksperimen lain untuk mendorong HLA-DR ungkapan pada sel. Selain itu, INFD menghalang perkembangan EAE dalam haiwan makmal selepas pentadbiran sistematik atau intrathecal antigen yang relevan dan meningkatkan fungsi penindas sel dalam vitro.

Elektrofisiologi demilelin dalam pelbagai sklerosis

Sejumlah perubahan patofisiologi menjadikannya sukar untuk menjalankan potensi tindakan pada axon demyelinated tetapi secara struktur struktur. Dikurangkan sarung myelin dengan rintangan yang tinggi dan kekonduksian yang rendah, akson tidak dapat membawa pelepasan elektrik yang mencukupi untuk menyebabkan depolarisasi membran di rantau intercept Ranvier. Pelanggaran penyerapan salad yang cepat dari satu simpul ke yang lain membawa kepada penurunan kelajuan dan blok pengaliran. Secara klinikal, ini lebih terperinci dalam kajian saraf optik dan chiasma. Kajian terhadap potensi yang ditimbulkan visual (VEP) melibatkan pengukuran isyarat occipital (P100) dengan bantuan elektroda EEG yang terletak di permukaan sebagai tindak balas kepada perubahan rangsangan visual. Peningkatan latensi P100 disebabkan oleh demilelin dan keradangan jalur visual dengan neuritis optik akut. Latentia P100 selalunya kekal patologis walaupun memulihkan visi. Ia boleh dipanjangkan dan tanpa kehilangan penglihatan dalam anamnesis, mencerminkan demilelin subklinikal saraf optik. Potensi membangkitkan lain juga sama-sama menilai prestasi audit dan somatosensori afferent myelinated tracts. Demyelination juga menyebabkan perubahan neurofisiologi yang lain secara klinikal. Penyebaran temporal potensi tindakan sebagai akibat dari pelbagai tahap demilelasi membawa kepada perbezaan dalam kelajuan pengaliran antara akson bersebelahan. Disebabkan oleh ini, dengan lesi myelin periferal dan pusat, kepekaan getaran hilang lebih awal daripada modaliti yang lain.

Ketidakstabilan membran axon demyelinated boleh menyebabkan potensi aksi generasi tempatan yang autonomi dan, kemungkinan, pemindahan epaptik patologi dari satu axon ke yang lain. Fenomena ini dapat mendasari perkembangan gejala "positif", termasuk paresthesia, sakit dan dyskinesias paroxysmal. Perubahan ini sering memberi tindak balas yang baik kepada rawatan dengan penyekat saluran natrium, seperti carbamazepine atau phenytoin. Perubahan yang bergantung kepada suhu dalam fungsi axon demyelinated dapat menjelaskan semakin banyak gejala sklerosis berganda dengan peningkatan suhu badan.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Pertubuhan molekul akson myelinated

Membran akson di rantau intersepsi disesuaikan dengan baik untuk menjana potensi tindakan, sedangkan membran antara pemintas relatif refraktori kepada depolarisasi. Ciri utama membran di kawasan pemintasan ialah ketumpatan saluran natrium adalah 100 kali lebih tinggi daripada bahagian lain akson. Di rantau intersepsi, terdapat juga saluran kalium perlahan yang memodulasi depolarisasi yang panjang yang berlaku semasa pelepasan frekuensi tinggi. Untuk membran aksonal di rantau ini bersebelahan dengan pemintasan, ketumpatan yang agak tinggi saluran potassium yang cepat adalah ciri-ciri, pengaktifan yang membawa kepada hiperpolarisasi cepat membran akson. Mekanisme ini menghalang pengujaan semula terhadap kawasan pemintasan. Kerana ketumpatan rendah saluran natrium di tempat axon myelin dilindungi, keputusan demyelination dalam fakta bahawa pada ketika ini momentum hilang tanpa menyebabkan denyutan penyahkutuban dalam axons, demyelination baru-baru ini terdedah.

Perubahan yang diamati dalam akson demamelinasi kronik boleh menyumbang kepada pemulihan sebahagian pengaliran, yang membawa kepada pengurangan gejala selepas diperparah. Pengambilan berterusan (tetapi tidak saladat) boleh dipulihkan dengan meningkatkan ketumpatan saluran natrium di kawasan demyelinated axon. Walaupun sumber saluran tambahan ini tidak diketahui, ia boleh dihasilkan dalam tubuh neuron atau astrocytes bersebelahan dengan segmen cemielinized.

Ia telah menunjukkan bahawa 4-aminopyridine (4-AP) , menyekat saluran kalium cepat, mampu memperbaiki kualiti pelaksanaan gentian demyelinated. Pada masa yang sama, 4-AP mempunyai kesan minimum ke atas axons utuh sebagai myelin yang meliputi saluran kalium cepat, menjadikan mereka tidak dapat dicapai oleh dadah. Kesan klinikal 4-AP disahkan dalam ujian pada pesakit dengan multiple sclerosis dan sindrom myasthenic Lambert - Eaton. Pesakit dengan pelbagai dadah sclerosis baik langkah-langkah objektif fungsi visual, termasuk kependaman VEP, bezakan kepekaan, serta fungsi-fungsi saraf yang lain. Sambutan yang menggalakkan kepada dadah adalah lebih kerap pada pesakit dengan gejala bergantung kepada suhu, dengan tempoh penyakit yang lebih tinggi dan kecacatan neurologi lebih kasar. Keupayaan 4-AP untuk menurunkan ambang dimanifestasikan dalam berlakunya kesan sampingan tertentu, termasuk paresthesia, pening, kebimbangan dan kekeliruan, dan dalam kepekatan yang tinggi dalam serum - umum sawan tonik-klonik. Pada masa ini, ujian klinikal ubat ini dengan pelbagai sklerosis terus berlaku.